etude des effets indésirables après administration … ii. bilan des effets indésirables 2.1....

COMMISSION NATIONALE DE PHARMACOVIGILANCEVETERINAIRE

RAPPORT D’EXPERTISE DE PHARMACOVIGILANCE relatif à l’AVIS CNPV – 13 du 06/12/2005

Etude des effets indésirables après administration des suspensions intramammaires hors lactation

chez les bovins

Commission du 6 décembre 2005

3

ETUDE DES EFFETS INDESIRABLES APRES ADMINISTRATION DES SUSPENSIONS INTRAMAMMAIRES HORS LACTATION

Date de décision de l'étude : réunion de la CNPV du 9/12/2003

Introduction

Lors de la réunion du 9 décembre 2003 et sur la base du bilan des centres de pharmacovigilance,

les membres de la Commission nationale de pharmacovigilance ont considéré qu'une étude sur « les effets

indésirables après administration des suspensions intramammaires hors lactation » était nécessaire.

L'étude porte sur 4 ans (1999 à 2003).

Le secrétariat de l'ANMV a demandé aux titulaires d'AMM les rapports périodiques de sécurité pour

réaliser une pré-étude sur ce sujet afin de compléter les informations disponibles dans la base centralisée

de l'ANMV.

Ce rapport s'appuie sur l'évaluation réalisée par Bertrand Faroult.

I. Présentation des suspensions intramammaires hors lactation

13 titulaires d’AMM et 26 médicaments vétérinaires sont concernés par la saisine (Tableau 1). Un

seul médicament Cefovet a une AMM pour les bovins et ovins. Postérieurement à la période concernée par

cette étude, le médicament NAFPENZAL T a obtenu une AMM pour les ovins.

L’ensemble de ces médicaments se présente sous la forme d’injecteurs à administrer par voie

intramammaire dans chaque quartier après la dernière traite (un injecteur par quartier).

4

Tableau 1 : Liste des médicaments vétérinaires intramammaires hors lactation

Composition MEDICAMENT Excipient Firme Date AMM

TARIGERMEL Monostéarate d'aluminium Noé 25/11/91

KLOXERATE DC Non précisé Fort Dodge Santé Animale 02/11/83

CLOXASTOP** Stéarate d'aluminium Schering Plough Vétérinaire 23/05/89

ORBENIN HORS LACTATION Excipient huileux retard Pfizer 23/04:86 ORBENOR HORS LACTATION Non précisé Pfizer 06/05/88

CLOXINE HL Excipient huileux retard Virbac 06/05/88 DICLOMAM TARISSEMENT monostéarate

d’aluminium Vétoquinol 24/0792

CLOXAMAM Non precise Coophavet 12/01/90 TARILAC* Laboratoires

Biové 08/01/90

CLOXATARYL* Non précisé Céva Santé Animale 01/01/90

Cloxacilline benzathine

TARICLONE HL** Monostearate d'aluminium Virbac France 15/01/90

Cloxacilline benzathine Colistine sulfate COLICLOX HL Stéarate d'aluminium Schering Plough

Vétérinaire 20/03/95

BETALONE** Non precise Coophavet 30/06/92 Cloxacilline benzathine Néomycine sulfate CLOXAGEL HL 500 Excipient retard Novartis Santé

Animale 12/02/92

Cloxacilline benzathine Ampicilline trihydrate AMPICLOX HORS LACTATION* Pfizer 27/10/80

Oxacilline benzathine Oxacilline sodique monohydrate

STAPENOR RETARD Excipient à élimination rapide Bayer Pharma 26/12/86

Benzylpénicilline potassique Benzylpénicilline procaïne Néomycine sulfate

VONAPEN HL Monostéarate d'aluminium Intervet 15/12/87

Benzylpénicilline procaine Dihydrostreptomycine sulfate Nafcilline sodique

NAFPENZAL T Distearate d’aluminium Intervet 02/02/90

Benzylpénicilline procaïne Novobiocine sodique

ALBADRY PLUS AVEC FLEXI-CAP

Monostéarate d’aluminium

Pfizer 09/03/89

Céfalexine benzathine RILEXINE H.L. Non precise Virbac 27/09/89 Cefapirine benzathine FACEL H.L. Intervet 31/12/91

Céfazoline CEFOVET HL Distéarate d'aluminium (embout sécable) Mérial 21/04/97

Céphalonium dihydrate CEPRAVIN Diséarate d'aluminium Schering Plough 26/12/86

Rifaximine FATROX Excipient huileux Vétoquinol 12/12/95

Spiramycine Néomycine sulfate

SPECIORLAC Non précisé Mérial 02/02/90

Bismuth lourd sous nitrate ORBESEAL Non précisé Pfizer 16/04/03

** = abandon en 2004

* = non commercialisé

5

Ces médicaments, hormis ORBESEAL, sont composés d’un antibiotique appartenant,

principalement, de la classe des bêta-lactamines (pénicillines ou céphalosporines) soit utilisé seul ou en

association avec un autre antibiotique, à celle des macrolides ou des ansamycines. Leur spectre d’activité

est ciblé sur les germes Gram + habituellement responsables des mammites, élargi aux germes Gram -

pour certains d’entre eux (céphalosporines) ou par l’association avec de la colistine ou un aminoside) :

o Béta-lactamines

o Famille des pénicillines (seules ou en association) - 11 médicaments vétérinaires contiennent uniquement de la cloxacilline benzathine

- 4 médicaments contiennent de la cloxacilline benzathine en association avec un autre

antibiotique (colistine sulfate, néomycine sulfate ou ampicilline trihydrate)

- 1 médicament est à base d'oxacilline (sodique monohydrate et benzathine)

- 3 médicaments renferment de la benzylpénicilline procaïne (et potassique) associée à des

aminosides (néomycine sulfate ou dihydrostreptomycine sulfate) ou à la novobiocine

(apparentée aux macrolides par son activité bactérienne) o Famille des céphalosporines

4 médicaments contenant un principe actif du groupe des céphalosporines (céfalexine benzathine,

céfapirine benzathine, céfazoline et céphalonium dihydrate

o Macrolides - 1 médicament contenant de la spiramycine associé à un aminoside (néomycine sulfate)

o Ansamycines

- 1 médicament à base de rifaximine.

La composition du médicament ORBESEAL est différente car constituée uniquement de sous

nitrate de bismuth. L’administration dans chaque quartier du produit entraîne la formation d’une barrière

physique empêchant la pénétration des bactéries. Le sous-nitrate de bismuth n’est pas absorbé par la

glande mammaire et persiste comme un bouchon dans le trayon jusqu’à ce qu’il soit ôté mécaniquement.

Ce produit, qui a obtenu son AMM par le procédure de reconnaissance mutuelle, a été commercialisé en fin

de la période d'étude. Une étude spécifique concernant cette spécialité sera faite ultérieurement.

Par ailleurs, les médicaments non commercialisés en France pendant la période d’étude

considérée, ainsi que le médicament ORBESEAL ne contenant pas d'antibiotique, ont été exclus de l’étude.

La saisine ne portera donc que sur l’étude des effets indésirables suite à l'exposition à 21 médicaments

vétérinaires.

L'annexe I regroupe des informations relatives à la composition, à la posologie et au mode

d’administration et aux indications. L'annexe II concerne les effets indésirables, les contre-indications, les

précautions d’emploi, le temps d'attente ainsi que les précautions particulières à prendre par la personne

qui administre le produit aux animaux.

6

II. Bilan des effets indésirables

2.1. Période d’étude

De 1999 à 2003, 106 déclarations d'effets indésirables ont été recensées en FRANCE.

2.2. Population animale affectée Nombre d'animaux

Ces déclarations concernent 706 animaux qui ont été traités. Suite au traitement, 321 bovins ont

présenté des effets indésirables. Environ 50% des animaux affectés (158/321) sont morts (Tableau 2)

Tableau 2 : Répartition des animaux affectés après administration de suspensions intramammaires

Famille Traités* Affectés Morts

Pénicillines et associations 330 171 74

Céphalosporines 311 114 70

Antibiotiques autres** 65 36 14

Total 706 321 158

* = bovins traités = animaux ayant reçu le même traitement le même jour que les animaux ayant présenté un effet indésirable suite au traitement ** = antibiotiques autres = terme incluant la rifaximine et la spiramycine Chez les bovins, dans plus de 46 % des cas, la race des bovins n'est pas connue (inconnue ou

vache laitière sans plus de précision). Le Tableau 3 montre que 4 races ont été concernées par ces effets

indésirables mais aucune conclusion ne peut être tirée quant à une sensibilité raciale particulière.

Tableau 3 : Races bovines affectées (106 déclarations)

Race Nombre de déclarations %

Inconnue 49 46,23 Vache laitière 19 17,92 Frisonne Française Pie Noire 4 3,77 Holstein 24 22,64 Monbéliarde 6 5,66 Normande 4 3,77

Les animaux qui ont réagi sont tous des animaux adultes (aucune information précise quant à l'âge

réel).

7

Dans tous les cas, ce sont les propriétaires qui ont administré la suspension intramammaire. Aucun

surdosage ou utilisation dans des conditions hors RCP n’a été enregistré.

Répartition des déclarations selon la famille d'antibiotique

La Figure 1 illustre la répartition des déclarations.

Figure 1 : Répartition des déclarations après administration de suspensions intramammaires (observation sur 4 ans)

0

20

40

60

80

100

120

Béta-lactamines Antibiotiques autres

CéphalosporinesPénicillines et associations

Délai de survenue

Les effets indésirables (Figure 2) surviennent majoritairement dans les 72 heures qui suivent

l'administration.

Figure 2 : Délai d'apparition des effets indésirables après administration de suspensions intramammaires

21%

9%

18%29%

14%

6% 3%

inconnuminutes-heures<24 ou 24 heuresentre 24-48 heuresentre 48-72 heures96 heures -1 semaine> 1 semaine - 1 mois

8

2.3. Spécificité des effets indésirables

Les déclarations d'effets indésirables se subdivisent en 4 groupes suivant la nature de l'effet

indésirable observé :

- des réactions allergiques immédiates : 9 déclarations

- des mammites après administration : 83 déclarations

- la présence de résidus d'antibiotique dans le lait : 6 déclarations

- divers : 8 déclarations

2.3.1. Réactions allergiques immédiates

Population animale

Douze des 96 bovins traités ont présenté des réactions d’hypersensibilité de type I à la suite de

l’administration de suspensions intramammaires. On compte 5 morts et 7 guérisons (1 avec séquelles) dont

3 avaient été précédées par des avortements.

Répartition des déclarations selon la famille d'antibiotique 2 familles d'antibiotiques sont concernées : antibiotiques autres (1 déclaration) et céphalosporines

(8 déclarations).

Délai d'apparition Les réactions surviennent rapidement après administration (< 1 heure pour 8 déclarations et à

quelques heures pour 1 déclaration).

Imputation Pour 8 des 9 déclarations, une relation de causalité a été établie comme le montre la Figure 3.

Figure 3 : Relation de causalité entre les réactions allergiques immédiates et l'administration de suspensions

chez les bovins

67%

22%

11%

A (probable)

B (possible)

O (non classif iable)

N (improbable)

9

Signes cliniques Les signes observés sont divers et dans certains cas sévères avec œdème de la tête, de la vulve et

des mamelles ainsi que des difficultés respiratoires pouvant aller jusqu’à la mort de l’animal.

Les signes cliniques utilisés sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Signes cliniques mentionnés pour décrire tous les déclarations classées "réaction allergique immédiate"

Signes cliniques Nombre de fois où le signe est cité

Cas mortels 5 Agitation 6 Tremblement + tremblement tête 2+2 Œdème mamelle 3 Œdème (paupières, lèvres..) 3 Sudation 2 Animal couché 2 Œdème pulmonaire 2 Détresse respiratoire 2 Conjonctivite 1 Epiphora 1 Rougeur vulve et de la mamelle 1 Chute 1 Coma 1 Tachycardie 1 Tachypnée 1 Râles bronchiques 1 Ptyalisme 1 Coliques 1 Avortement (7 mois) 1 Hyperthermie 1

Plusieurs signes cliniques sont utilisés pour la description d’un cas

2.3.2. Mammites après administration (83 déclarations) Population animale

286 des 579 bovins traités ont développé des mammites suite à l'administration de suspensions

intramammaires. Environ 50% des animaux affectés (144 vs 286) meurent dans les jours qui suivent le

traitement.

Répartition des déclarations selon la famille d'antibiotique 46 effets indésirables surviennent à la suite de l'administration de pénicillines, 32 après

administration de céphalosporines et 5 après administration de suspensions intramammaires contenant un

principe actif de la famille "antibiotiques autres".

10

Imputation Dans 88% des cas, une relation de causalité a été établie entre l'effet observé et la suspension

administrée. (Figure 4)

Figure 4 : Relation de causalité entre l'apparition des mammites et l'administration de suspensions

intramammaires

37%

51%

12%

A (probable)B (possible)O (non classifiable)

Lors de l’utilisation des suspensions intramammaires hors lactation, des mammites suraiguës par

introduction de germes Gram - de l’environnement apparaissent dès 24 heures après l'administration des

suspensions. Un défaut de stérilité du médicament n’a jamais été mis en évidence dans ces cas.

La figure 5 montre la répartition des imputations selon la famille d'antibiotique administrée.

0 5 10 15 20 25 30 35

Pénicillines etassociations

Céphalosporines

Antibiotiquesautres

Figure 5 : Relation de causalité entre l'apparition de mammites et la famille d'antibiotique administrée

A (probable) B (possible) O (non classifiable)

Nombre de cas

11

Certains titulaires d'AMM ont réalisé uniquement l'imputation sur le médicament sans prendre en

compte les conditions d’administration dans leur ensemble. Cependant dans un souci d'homogénéité et en

accord avec l'approche retenue par les centres de pharmacovigilance, ces cas ont été imputés B (possible).

Nombre de déclarations enregistrées suivant les mois de l’année Pour 78 des 83 déclarations, des informations sur le mois de survenue des mammites étaient

disponibles : principalement en été et à l’automne comme le montre la Figure 6.

Figure 6 : Nombre cas notifiés en fonction du mois

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12

Mois

Nb. de cas

Délai d’apparition 69% des mammites surviennent dans les 48 heures qui suivent l'administration de la suspension

comme le montre la Figure 7.

12

Figure 7 : Mammites et délai d'apparition des signes cliniques

17%

22%

16%

8%

37%

inconnu0-1 jour1-2 jours2-3 jours> 3 jours

Étude bactériologique

Afin de rechercher les germes responsables, des examens complémentaires sont réalisés

généralement sur des prélèvements de lait des mamelles atteintes. Les analyses bactériologiques réalisées

sur des prélèvements de lait et d’organes ont permis d'identifier les pathogènes responsables des

mammites pour 40 des 83 mammites observées.

Le résultat de ces prélèvements est résumé sur la Figure 8. Une ou plusieurs bactéries ont pu être

identifiées par prélèvement. Dans 88% des cas, ce sont des bactéries Gram – de l’environnement

(Pseudomonas aeruginosa, Klesbiella et E Coli principalement).

Figure 8 : Examen bactériologique des échantillons de lait

39%

26%

23%

2% Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella

E Coli

Enterobacter cloacae

Citrobacter freudii

Staphylococcus coagulase

Proteus

Candida krusei/inconspicus

Chryseomonas luteola

13

Dans 1 cas, une recherche bactériologique sur l’eau de lavage des trayons a été effectuée et a mis

en évidence une Klebsiella.

Dans 10 cas, la recherche bactériologique a été réalisée sur les seringues non utilisées du même

lot et s’est révélée négative. Sur tube déjà entamé, une seule recherche a été effectuée et s’est révélée

positive avec la présence de Serratia.

Les bactéries Gram - colonisent la mamelle immédiatement ou dans les quelques jours qui suivent

le traitement.

Signes cliniques Les signes cliniques sont sévères et surviennent généralement sur plusieurs bovins d’une même

exploitation. Le tableau clinique rencontré est essentiellement celui de la mammite suraiguë avec mort

rapide de l’animal (Tableau 5). Des signes nerveux et comportementaux tels qu’abattement et ataxie,

animal couché et paralysie sont aussi décrits.

Tableau 5 : Signes cliniques utilisés pour décrire les effets secondaires lors d'apparition des mammites chez les bovins après administration de suspensions intramammaires

Signes cliniques Nombre de fois où le signe est citéCas mortels 62 Mammites 83 Hyperthermie 9 Avortement 6 Prostration 5 Animal couché 3 Diarrhée 2 Hypothermie 2 Anorexie 2 Septicémie 2 Congestion généralisée 2 Ataxie 1 Hémorragie de la mamelle 1 Mamelle enflée 1 Paralysie 1 Coliques 1

2.3.3. Présence de résidus dans le lait Six déclarations (2 imputées A, 2 imputées B, 1 imputée O et l’autre N) concernent la présence de

résidus d’antibiotiques dans le lait de 6 vaches ayant été traitées par des suspensions intramammaires au

tarissement (4 suite à l'utilisation de bêta-lactamines, 2 après l'utilisation de céphalosporines) (Tableau 6).

La présence de ces résidus semble avoir été déterminée à l’aide de tests bactériologiques non

spécifiques (DELVOTEST).

14

En ce qui concerne les céphalosporines, pour un cas, le test positif peut s’expliquer par un vêlage

très précoce (1 jour après traitement) et pour un deuxième cas par le fait que les tests individuels détectent

l’antibiotique à un taux plus faible que la LMR publiée.

En ce qui concerne les pénicillines et associations, les informations sont relativement fragmentaires.

Pour 5 des 6 cas, il n'y a pas eu identification du principe actif par une méthode physico-chimique. Ainsi, en

l'absence de méthode de confirmation, il est impossible de conclure si les résidus décelés par le

DELVOTEST étaient des résidus d'antibiotiques de la famille des pénicillines ou céphalosporines ou des

inhibiteurs non spécifiques.

15

Tableau 6 : Détection de résidus

Imputation Famille Temps ente traitement et

vêlage Résidus Commentair

es

Pénicillines et associations

6 semaines Détection de résidus jusqu'à 28 jours après vêlage

Delvotest ?

Cas imputé A Céphalosporine

vêlage 1 jour après traitement

Persistance de résidus 2 mois après traitement, principe actif identifié dans le lait ; le fabricant conseille d'attendre des résultats négatifs pour re-commercialiser le lait.

6 semaines Détection de résidus 9 jours après vêlage Delvotest ?

Cas imputé B Pénicillines et associations 7 semaines

Temps d'attente de 10 jours respecté après vêlage – Cependant des résidus ont été détectés dans le lait.

Pas d'information sur la méthode d'analyse

Cas imputé O Céphalosporine

Vêlage prématuré 15 jours avant la date prévue

Détection par le delvotest.

Détection de teneurs inférieures à la LMR.

Cas N Pénicillines et associations) ? Détection de résidus 21 jours après vêlage Delvotest

2.3.4. Les autres déclarations

8 autres déclarations, dont le profil clinique est moins "typé", sont à prendre en considération. 5 de

ces cas sont des cas graves, ayant entraîné la mort de l'animal. Un lien de causalité n'a pu être établi que

pour 3 de ces 8 cas (soit 38%) [1 cas imputé A (probable) et deux cas imputés B (possible)] comme le

montre la Figure 9.

16

0 1 2 3

Pénicillines etassociations

Céphalosporines

Antibiotiquesautres

Figure 9 : Relation de causalité entre l'apparition des effets indésirables et la famille d'antibiotique administrée

N (improbable)O (non classifiable)B (possible)A (probable)

Nombre de cas

Comme ces cas sont très peu détaillés, le profil clinique reste peu spécifique.

Tableau 7 : Signes cliniques utilisés pour décrire les effets indésirables après administration de suspensions intra mammaires

(effets autres que les cas "choc anaphylactiques et autres que mammites)

Signes cliniques Nombre de citations Mortalité 5 Avortement 3 Perte de poids 2 Anorexie 2 Hyperthermie 2 Diarrhée 1 Secrétions anormales dans la mamelle 1 Hypothermie 1

2.5. Incidence en France

Le calcul de l’incidence en France est réalisé pour chaque produit sur la période 1999-2003.

Le Tableau 8 indique pour chaque produit la somme du nombre de seringues vendues de 1999 à 2003. Le

nombre d’animaux traités pour cette période est alors estimé en divisant cette somme par 4 (1 seringue par

quartier et administration dans les 4 quartiers). Le calcul de l’incidence correspond au nombre d'animaux

affectés sur le nombre d’animaux traités pendant la période considérée (Tableau 8).

17

Tableau 8 : Calcul de l’incidence des effets indésirables par famille de produit

Produits

Total seringues vendues (somme

1999-2003)

Nb animaux traités

Nb d'animaux ayant réagi (1999-2003)

Incidence /100 000 animaux

Pénicillines et associations 32 622 766 8 155 692 171 1,10

Céphalosporines 27 793 484 6 948 371 114 1,64

Antibiotiques autres 5 305 692 1 338 923 36 2,69

Total 65 721 942 16 442 986 321 1,95

L’incidence par produit du nombre d’animaux affectés a été estimée à 2/100 000 (2 animaux

susceptibles de réagir pour 100 000 animaux traités).

18

3. DISCUSSION Cette étude a porté sur 106 déclarations qui concernent principalement la survenue de mammites

après administration de suspensions intramammaires comme le montre le Tableau 9.

Tableau 9 : Récapitulatif des effets indésirables recensés après administration

de suspensions intramammaires

Famille d'antibiotique Réaction allergique

immédiate Mammites Résidus Divers Total/ligne

Pénicillines et associations 0 46 4 4 54

Céphalosporines 8 32 2 1 43

Antibiotiques autres 1 5 3 9

Total / colonne 9 83 6 8 106

Des réactions allergiques immédiates sont décrites. Toutefois, il est à signaler que les sensibilités

aux pénicillines sont connues. Généralement, sur les RCP disponibles, figure la mention "Ne pas

administrer aux animaux allergiques à la pénicilline". Cette mention devrait être ajoutée sur les RCP de ces

médicaments vétérinaires si elle n'existe pas..

Environ 78 % des déclarations concernent l'apparition de mammites suraiguës suite à

l'administration des suspensions intramammaires.

Bien que certaines suspensions intramammaires soient actives contre les Gram + et Gram -, il

semble difficile de conclure que ces mammites étaient dues à un manque d’efficacité des médicaments

administrées. En effet, il a été montré par des examens bactériologiques que les principes actifs étaient

inactifs contre les bactéries identifiées dans le lait.

Lors d'une enquête (1) réalisée en 1995 relative aux accidents consécutifs aux traitements hors

lactation chez les vaches laitières (39 formulaires retournés sur 2800 formulaires distribués), il a été montré

que les mammites observées apparaissent dans les 24 à 48 heures après administration. Ce même constat

est fait d'après l'analyse des données de la saisine. Toutefois, si l'analyse bactériologique a permis

l'identification des mêmes pathogènes, leur proportion est différente : 54% et 28% de E. coli et de

Pseudomonas vs 23 % et 39 % dans cette saisine. Une contamination de la mamelle par des germes de

l'environnement est un élément à prendre en considération pour expliquer l'apparition de ces mammites.

Dans la lutte contre les mammites, le choix de la suspension intramammaire ainsi que le respect

des bonnes pratiques d'administration (notamment l'hygiène et le rythme des injections) sont importants.

SERIEZ (2) n' a pas pu conclure que la technique d'injection améliore l'efficacité du produit, toutes les

précautions d'hygiène ayant été suivies dans cet essai, en particulier la désinfection de l'extrémité des

trayon.

Le traitement préventif pour contrôler l’apparition des mammites chez les vaches laitières lors du

tarissement n'est pas remis en cause et est identifié comme une nécessité (3, 4). Cependant, il apparaît

19

qu'il est nécessaire de prendre en compte l'environnement des élevages. Diverses techniques

d'administration de la suspension ont été testées mais aucune recommandation n' a pu être faite (4).

Il semble impératif que les trayons soient correctement désinfectés avant et après l'administration

des suspensions. Il est très important de rappeler, aux utilisateurs de ces suspensions, les précautions

d'asepsie à suivre pour éviter ces contaminations bactériennes (6).

En ce qui concerne le problème des résidus, les données sont trop fragmentaires pour conclure sur

la validité du temps d'attente.

Il est important de signaler que les pratiques zootechniques concernant la période de tarissement

ont évolué. Auparavant, il était admis qu'une période de 60 jours avant vêlage était nécessaire tandis que

maintenant il est conseillé de tarir les animaux 4 à 5 semaines avant le vêlage. Cette diminution de la

période de tarissement résulte du fait que les animaux produisent plus de lait et qu'une production de lait

supérieure à 20 kg augmente le risque d'apparition de mammites suraiguës. Une harmonisation du libellé

du temps d'attente devrait être envisagée en prenant comme base de calcul la date de l'administration.

20

CONCLUSION ET RECOMMANDATION

Pour les médicaments dont le RCP ne le prévoit pas actuellement, il apparaît souhaitable d’insister

sur les conditions d’hygiène devant entourer toute administration de suspension intramammaire au moment

du tarissement.

Il convient donc

- d'ajouter dans le RCP les mentions suivantes :

o "Si les animaux ont une production de lait journalière supérieure à 20 kg ou si les animaux ont

tendance à perdre du lait, les pertes de lait pouvant survenir après le tarissement augmentent

le risque de mammites.

o Après la dernière traite, désinfecter l’orifice des trayons et administrer par le canal du trayon, en

respectant les précautions habituelles d’asepsie, le contenu entier d’un applicateur dans

chacun des quartiers. Il est recommandé de procéder ensuite à un dernier trempage des

trayons avec une solution désinfectante appropriée.

o Il est recommandé d'éloigner les animaux du poste de traite et de les placer dans un

environnement hygiénique pour diminuer le risque de mammites.

- de compléter la rubrique relative aux effets indésirables pour signaler que des chocs

anaphylactiques peuvent survenir chez certains animaux : "Des réactions allergiques

immédiates ont été décrites chez certains animaux (agitation, tremblement, œdème de la

mamelle, des paupières et des lèvres) pouvant entraîner la mort des animaux.

- d'harmoniser les libellés relatifs aux temps d'attente des suspensions intra-mammaires, en

retenant leur administration comme date de référence pour établir le temps d'attente compte

tenu des pratiques zootechniques variables quant à la période de tarissement.

21

Bibliographie

1. RAGUET Y., KECK G., VASSALO N. – Accidents consécutifs aux traitements hors lactation chez la

vache laitère., 1995, G.TV. , N°1, pp21-28

2. SERIEYS F., LERONDELLE C., POUTREL B. – Influence de la technique intramammaire sur

l'efficacité du traitement des mammites au tarissement et en lactation. Le point Vétérinaire, 1988,

N°117, pp 86-93

3. JÄNOSI SZ, HUSGENICZA – The use of the dry cow therapy in the control of bovine mastitis –

2001, Vet Med-Czech, N° 46, pp 55-60

4. POUTREL B. – Antibiothérapie au tarissement chez la vache laitère : Le traitement systématique :

un concept dépassé. Le point Vétérinaire, 2004, N°245, pp 51-53

5. DYER F. – Correct use of intramammary treatments at drying off – The veterinary record, 2004,

April 24, p 538

22

Annexe I : notices des médicaments concernant la composition et les indications des suspensions intramammaires hors lactation

Médicament N° Composition Posologie et mode d’administration Indications AMPICLOX HORS LACTATION (Pfizer)

07997 Ampicilline (s.f*. trihydrate) 250 mg Cloxacilline (s.f. benzathine) 500 mg Excipient QSP 1 SERINGUE DE 3 G

Voie intramammaire. 1 seringue par quartier

Chez les bovins, Traitement des mammites à germes sensibles à l'association ampicilline-cloxacilline

VONAPEN HL 10280 Benzylpenicilline (s.f. potassique) 500 000 UI Benzylpenicilline (procaïne) 1 000 000 UI Néomycine (s.f. sulfate) 500 mg QSP 1injecteur de 9 g

Voie intramammaire. Vaches, immédiatement après la traite : Nettoyer et désinfecter chaque trayon et son orifice à l’aide de serviettes nettoyantes Administrer le contenu d’un applicateur dans chaque trayon Pratiquer un trempage des trayons Ne plus traire la vache.

Affections à germes sensibles à la pénicilline et à la néomycine chez la vache laitière Traitement et prévention au tarissement des mammites à

- Streptococcus aureus - Streptococcus agalactiae, - Streptococcus dysgalactiae - Streptococcus uberis

RILEXINE H.L. (Virbac)

02974 Céfalexine (s.f.de benzathine) 375 mg Excipient QSP pour un injecteur de 8 g

Voie intramammaire Affections à germes sensibles à la céfalexine chez les bovines : • traitement des mammites subcliniques

à : - Staphylococcus aureus - Streptococcus dysgalactiae - Streptococcus agalactiae - Streptococcus uberis

• prevention de nouvelles infections

23

Médicament N° Composition Posologie et mode d’administration Indications FACEL H.L. (Intervet)

10491 Cefapirine ( s.f. benzathine) : 300 mg Excipient QSP de 10 ml

Voie intramammaire. Vaches : 1 applicateur par quartier au moment du tarissement. Traire à fond la mamelle. Bien désinfecter le trayon et son orifice. Administrer la totalité du produit. Ne plus traire l’animal.

Affections mammaires à genres à la céfapirine chez les bovins pendant la période sèche pour • traitement des mammites subcliniques

- Staphylococcus aureus - Streptococcus dysgalactiae - Streptococcus agalactiae - Streptococcus uberis

• prévention de nouvelles infections

CEFOVET HL (Merial)

11331 Céfazoline 250m g Excipient QSP un applicateur de 3 g

250 mg de céfazoline par quartier, soit le contenu d'un applicateur dans chaque quartier infecté, par voie intramammaire.

Affections à germes sensibles à la céfazoline : Chez les vaches au tarissement : • Traitement des mammites subcliniques o à streptocoques majeurs

- Streptococcus uberis - Streptococcus dysgalactiae, - Streptococcus agalactiae)

o et à - Staphylococccus aureus.

• Prévention de nouvelles infestations.

CEPRAVIN (Schering Plough)

01555 Céphalonium ( s.f. dihydrate) 250 mg Excipient QSP1 injecteur de 3 g

Voie intramammaire. 1 applicateur par quartier en infusion au moment du tarissement. Après une dernière traite complète désinfecter l’extrémité du trayon et faire pénétrer dans le canal du trayon le contenu d’un applicateur par quartier. Procéder ensuite à un dernier trempage des trayons.

Affections à germes sensibles au céphalonium chez la vache laitière Prévention et traitement des mammites au tarissement

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Médicament N° Composition Posologie et mode d’administration Indications TARIGERMEL (Noe)

05687 Cloxacilline (s. f. de benzathine) 500 mg Excipient QSP seringue de 10 ml

Voie intramammaire. Vaches : 1 tube injecteur par quartier, tarissement, après la traite.

Affections à germes sensibles à la cloxacilline. Chez les bovins, pendant la période sèche : • traitement curatif des mammites

subcliniques à - Staphylococcus aureus, - Streptococcus agalactiae, - Streptococcus dysgalactiae - Streptococcus uberis

• prévention des nouvelles infections. KLOXERATE DC (Fort Dodge)

09213 Cloxacilline (s f de benzathine) 500 mg Excipient QSP pour une seringue de 4.5 g

Voie intramammaire. Vaches au moment du tarissement : administrer le contenu d’un applicateur dans chaque quartier par la voie galactophore.

Prévention et traitement hors lactation des mammites à germes sensibles à la cloxacilline chez les bovins

ORBENIN HORS LACTATION

03622 Cloxacilline (s f de benzathine) 500 mg Excipient QSP1 applicateur de 3 g

1 applicateur par trayon Après la dernière traite, désinfecter l’orifice des trayons et administrer par le canal du trayon, en respectant les précautions habituelles d’asepsie, le contenu entier d’un applicateur dans chacun des quartiers. Il est recommandé de procéder ensuite à un dernier trempage des trayons avec une solution désinfectante appropriée. Ne plus traire l'animal

Affections à germes sensibles à la cloxacilline Chez la vache laitère: prevention et traitement des mammites au tarissement à


ORBENOR HORS LACTATION

10408 Cloxacilline (s f de benzathine) 600,0 mg Excipient QSP1 applicateur de 3.6 g

1 applicateur par trayon. Après la dernière traite, désinfecter l’orifice des trayons et administrer par le canal du trayon, en respectant les précautions habituelles d’asepsie, le contenu entier d’un applicateur dans chacun des quartiers. Il est recommandé de procéder ensuite à un dernier trempage des trayons avec une solution désinfectante appropriée.

Affections à germes sensibles à la cloxacilline Chez la vache laitère: prevention et traitement des mammites au tarissement à


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Médicament N° Composition Posologie et mode d’administration Indications CLOXINE HL (Virbac)

00926 Cloxacilline (s. f. benzathine) 500 mg g Excipient QSP un injecteur de 8 g

Voie galactophore. Vaches : infuser lors de la dernière traite par le canal du trayon le contenu complet d’un applicateur dans chaque quartier avec les précautions habituelles d’asepsie.

Affections à germes sensibles à la cloxacilline. Chez les bovins, pendant la période sèche : • Prévention et traitement des

mammites subcliniques à - Staphylococcus aureus, - Streptococcus agalactiae, - Streptococcus dysgalactiae - Streptococcus uberis

DICLOMAM TARISSEMENT (Vetoquinol)

03750 Cloxacilline (s. f. de benzathine) 500 mg Excipient QSP 1 applicateur de 3g

Lorsque le moment est venu de tarir la sécrétion lactée, effectuer une dernière traite complète de la mamelle puis désinfecter les trayons et injecter le contenu d’un applicateur dans chacun d’eux. Une fois celui-ci vidé, retirer l’applicateur et fermer par simple pression des doigts l’ouverture du trayon. Ensuite, masser doucement le trayon et le quartier concernés afin d’assurer une meilleure diffusion du médicament. Dès ce moment suspendre toute traite

Affections à germes sensibles à la cloxacilline pendant la périose sèche Chez la vache laitère: • traitement des mammites subcliniques


• prevention de nouvelles affections

CLOXAMAM (Coophavet)

05362 Cloxacilline (s. f. de benzathine) 500,0 mg Excipient QSP1 applicateur de 9.1 g

Voie intramammaire. Vaches : 1 applicateur par quartier. Bien désinfecter les trayons au moyen d’une serviette désinfectante avant chaque application.



• traitement préventif des nouvelles infections.

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Médicament N° Composition Posologie et mode d’administration Indications COLICLOX HL (Schering Plough)

11098 Cloxacilline (s.f de benzathine) 500 mg Colistine (s.f sulfate) 500 000 UI Excipient QSP1 injecteur de 8 g - Stéarate d’aluminium 0,24 g - Huile de vaseline QSP8,00 g

Voie intramammaire. 1 injecteur par quartier en infusion au moment du tarissement. Après une dernière traite complète désinfecter l’extrémité du trayon et faire pénétrer dans le canal du trayon le contenu d’un injecteur par quartier. Bien masser la mamelle.

Affections à germes sensibles à la cloxacilline et à la colistine. Chez les bovins, pendant la période sèche : • traitement curatif des mammites



CLOXATARYL (Ceva)

01343 Cloxacilline (s.f. benzathine) 500 mg Excipient QSP une seringue de 8,5 g

Voie intramammaire. 500 mg de cloxacilline (sous forme de benzathine), soit le contenu d’une seringue par quartier. Au tarissement, après traite complète, laver la mamelle et sécher avec un linge propre. Introduire la canule jusqu’à sa base dans le canal galactophore et injecter dans le quartier de la totalité du contenu de la seringue.




BETALONE (Coophavet)

00730 Cloxacilline ( s.f. benzathine) 390 mg Néomycine ( s.f. sulfate) 325 mg QSP1 applicateur de 9.1 g

Voie intramammaire. Vaches : après la dernière traite, administrer 1 applicateur par quartier.

Chez les vaches : affections mammaires à germes sensibles à la cloxacilline et néomycine pendant la période sèche : • traitement des mammites subcliniques

à - Staphylococcus aureus, - Streptococcus agalactiae, - Streptococcus dysgalactiae - Streptococcus uberis.

• prévention de nouvelles infections.

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Médicament N° Composition Posologie et mode d’administration Indications CLOXAGEL HL 500 (Novartis)

06199 Cloxacilline ( s.f. benzathine) 500 mg Néomycine ( s.f. sulfate) 340 000 UI Excipient QSP1 applicateur de 8 g

Voie intramammaire. Vaches : lors de la dernière traite qui précède la période de tarissement, traire complètement les quatre quartiers de la mamelle. Nettoyer et désinfecter les trayons, puis traiter les quatre quartiers. Injecter le contenu complet d’un applicateur par quartier.

Affections à germes sensibles à la cloxacilline et à la néomycine. Chez les bovins, pendant la période sèche : • traitement curatif des mammites



TARICLONE HL 06993 Cloxacilline (sous forme de benzathine)

0.5 g QSP une seringue de 8 g

Voie intramammaire. Vaches : après la dernière traite, injecter une seringue complète par quartier et traiter simultanément les 4 quartiers dans les conditions d’asepsie habituelles.



• prévention des nouvelles infections. NAFPENZAL T 00918 Nafcilline (sf sodique) 100mg

Benzylpenicilline (sf procaine) 300 mg Dihydrostreptomycine (s.f.sulfate ) 100 mg Excipient QSP 1 injecteur de 3 g

Voie intramammaire. 1 applicateur par trayon au tarissement Vaches, immédiatement après la traite : Nettoyer chaque trayon. Injecter le contenu d’un applicateur dans chaque trayon Pratiquer un trempage des trayons Ne plus traire la vache. Brebis :,

Affections mammaires à germes sensibles. A la pénicilline et à la dighydrostreptomycine chez les bovins et ovins Pendant la période sèche

- Traitement des mammites subcliniques

- Prévention des nouvelles infections

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Médicament N° Composition Posologie et mode d’administration Indications STAPENOR RETARD 09716 Oxacilline

( s.f. benzathine) 800 mg Oxacilline ( s.f. sel sodique monohydrate) 200 mg Excipient QSP un injecteur de 7.5 g

Voie intramammaire. Vache laitière : désinfecter le trayon après la traite et infuser le contenu d’un applicateur dans le quartier malade. A renouveler une seule fois 24 heures plus tard.

Affections à germes sensibles àl'oxacilline des mammites au tarissement

ALBADRY PLUS AVEC FLEXI-CAP (PFizer)

09431 Pénicilline (s. f. de procaïne) 200 mg Novobiocine (s. f. sodique) 400 mg QSP 1 seringue de 10 ml :

Voie intramammaire. Chez les bovins : affections mammaires à germes sensibles à la pénicilline et à la novobiocine pendant la période sèche, • traitement des mammites subcliniques

à : - Staphylococcus aureus, - Streptococcus agalactiae, - Streptococcus dysgalactiae - Streptococcus uberis.

• - prévention de nouvelles infections.

FATROX (Vetoquinol)i

10966 Rifaximine 100 mg QSP1 applicateur de 5 ml

1 injecteur par quartier, administrée par voie intramammaire après la dernière traite.

Affections à germes sensibles à la rifaximine Chez les bovines Prevention curative au tarissement des mammites subcliniques à


Traitement préventif des nouvelles infections pendant la période sèche

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Médicament N° Composition Posologie et mode d’administration Indications SPECIORLAC 01078 Spiramycine 1.200.000 U.I

Néomycine (sf. Sulfate) 100.000 U.I Excipient QSP un injecteur de 5g

Voie intramammaire. Vaches : pratiquer une traite complète. Nettoyer et désinfecter l’extrémité de chaque trayon. Injecter dans chaque quartier la totalité d’un tube de Spéciorlac. Faciliter la diffusion rapide du produit par quelques massages de la mamelle. Laisser la pommade en place jusqu’à la lactation suivante.

Affections mammaires à germes sensibles à la spiramycine et à la néomycine pendant la période sèche • traitement des mammites subcliniques


• prévention de nouvelles infections

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Annexe II

Médicament N° Effets indésirables Contre-indications Précautions d’emploi Temps d'attente

Précautions particulières à prendre par la personne qui administre le produit aux animaux

ALBADRY PLUS AVEC FLEXI-CAP

09431 - - A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d’attente du médicament. En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 14 jours. (28 traites)

Animaux de boucherie : 30 jours Lait: nul

AMPICLOX HORS LACTATION

07997 - Ne pas administrer aux animaux allergiques à la pénicilline.

A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps En cas de parturition prématurée, le temps d’attente est de 15 jours à partir de la date d’administration.

Temps d'attente nul

BETALONE

- - - A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 28 traites. Ne pas faire avaler.


CEFOVET HL 11331 Non connus.

Ne pas administrer à un animal ayant des antécédents d'hypersensibilité à la céfazoline ou aux autres β-lactamines.

Respecter les conditions habituelles d'asepsie.

Viande et abats : 21 jours Lait : 0 jour. En cas de vêlage prématuré (moins d'un mois après le traitement) : 14 jours.

Les céphalosporines et les pénicillines peuvent provoquer une hypersensibilité (allergie) suite à leur injection, inhalation, ingestion, ou au contact avec la peau.

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L’hypersensibilité aux céphalosporines et aux pénicillines peut être croisée. Les réactions allergiques à ces substances peuvent être graves. En cas d'hypersensibilité, éviter tout contact avec le produit. En cas d'apparition d'érythème cutané, prendre l'avis d'un médecin. En cas d'apparition d'oedème du visage, des lèvres, des yeux ou en cas d'apparition d'une difficulté respiratoire, consulter immédiatement un médecin. Se laver les mains après utilisation du produit.

CEPRAVIN 01555 Non connus. Vaches en lactation. Hypersensibilité aux bélactamines.

S’assurer de l’absence de mammite clinique avant tarissement. Ne pas administrer sur des vaches en lactation A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la


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durée du temps d’attente du médicament. En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 14 jours. (28 traites)

COLICLOX HL 11098 Non connus. Allergie aux pénicillines. A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d'attente du médicament.

Le temps d'attente est de : - viande et abats : 0 jour, à partir du vêlage. - lait : • 0 jour, à partir de la fin de la

phase colostrale réglementaire (soit 7 jours après le vêlage).

• 14 jours (ou 28 traites), à partir de la fin de la phase colostrale réglementaire (soit 7 jours après le vêlage), en cas de parturition prématurée.

CLOXAGEL HL 500

06199 - Hypersensibilité aux B-lactamines.

A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d'attente du médicament. Ne plus traire après l’administration de Cloxagel HL 500.

Animaux de boucherie: 30 jours Lait : 0 jour

CLOXAMAM

05362 - Ne pas administrer chez les vaches en lactation.

A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d'attente du médicament. En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 14

Animaux de boucherie : nul Lait: nul

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jours

CLOXATARYL 01343 Aucun connu. Allergie aux pénicillines. A ne délivrer que sur ordonnance En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 28 traites.

Viande et abats : 0 jour Lait :0 jour

CLOXINE HL 00926 - Ne pas administrer en période de lactation.

A ne délivrer que sur ordonnance En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 14 jours

Viande et abats : 0 jour Lait :0 jour

DICLOMAM TARISSEMENT (Vetoquinol)

03750 -- Allergie aux pénicillines et aux céphalosporines.

A ne délivrer que sur ordonnance En cas de parturition prématurée, le délai d’attente pour le lait est de 28 traites.

Viande et abats: 0 jour Lait: 0 traite

FACEL H.L. 10491 Néant. Animaux allergiques aux B-lactamines et aux céphaslosporines.

A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant le temps d’attente du médicament. Accessible aux groupements agréés pour la production bovine.

Viande et abats : 45 jours Lait : 0 traite

28 traites en cas de vêlage prématuré

FATROX (Vetoquinol)

10966 Non connus.

Ne pas utiliser chez les vaches en lactation.

S'assurer de l'absence de mammite clinique avant de procéder au tarissement. USAGE VETERINAIRE. A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d’attente.

Viande et abats: 0 jour Lait: 0 traite En cas de parturition prématurée, le délai d’attente pour le lait est de 18 traites.

KLOXERATE DC 09213 Ne pas utiliser chez les animaux sensibilisés aux pénicillines.

A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d’attente du médicament.

Viande et abats: 0 jour Lait: 0 traite

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En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait des animaux traités sera de 15 jours. Procéder à une dernière traite complète Désinfecter les trayons Procéder à l’injection de la suspension dans le canal du trayon en respectant l’asepsie.

NAFPENZAL T 00918 Ne pas administrer en période de lactation.

A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d’attente du médicament. Maintenir la vache tarie sur une litière propre.

Viande et abats : • Vaches : 30 jours • Brebis : 28 jours Lait : • Vaches : zéro jour après la

période colostrale et 14 jours en cas de vêlage prématuré

• Brebis : 6 jours après agnelage

quand la période du tarissement est supérieure ou égale à 3 mois et 14 jours pour une période de tarissement inférieure à 3 mois

La benzylpénicilline, la nafcilline ou la dihydrostreptomycine peuvent provoquer une hypersensibilité (allergie) après injection, inhalation, ingestion, ou au contact cutané. L’hypersensibilité aux céphalosporines et aux pénicillines peut être croisée. Les réactions allergiques à ces substances peuvent être graves. En cas d'hypersensibilité, éviter tout contact avec le produit. En cas d’apparition d’œdème du visage, des lèvres, des yeux ou en cas d’apparition

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d’une difficulté respiratoire, consulter immédiatement un médecin. Se laver les mains après utilisation du produit

ORBENIN HORS LACTATION

03622 Ne pas administrer aux animaux étant connus pour présenter une allergie à la pénicilline. Ne pas administrer chez les vaches en lactation.

A ne délivrer que sur ordonnance Précautions d'emploi : en cas de parturition prématurée le temps d'attente dans le lait est de 14 jours.

Animaux de boucherie : nul Lait : nul

ORBENOR HORS LACTATION

10408 Ne pas administrer aux animaux étant connus pour présenter une allergie à la pénicilline. Ne pas administrer chez les vaches en lactation.

Ne pas administrer au cours des 5 semaines qui précédent la date prévue du vêlage. A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d’attente du médicament. En cas de parturition prématurée, le vêlage, le temps d’attente dans le lait est de 14 jours.

Animaux de boucherie : 28 jours Lait nul

RILEXINE H.L. 02974 A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d’attente du médicament. En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 14 jours

Temps d'attente : néant

SPECIORLAC 01078 Ne pas administrer aux vaches laitières en état

A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la

Temps d'attente est de : - animaux de boucherie : nul

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de lactation. durée du temps d’attente du

médicament. En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 14 jours.

- lait : nul

STAPENOR RETARD

09716 Allergie à la pénicilline. A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d’attente du médicament. En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 14 jours.

Animaux de boucherie : 28 jours Lait nul

TARICLONE HL 06993 Ne pas administrer aux animaux hypersensibilisés aux dérivés des pénicillines.

A ne délivrer que sur ordonnance. En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 14 jours.


TARIGERMEL 05687 Animaux allergiques aux pénicillines.

A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d’attente du médicament. En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 28 traites.


VONAPEN HL

10280 A ne délivrer que sur ordonnance devant être conservée pendant la durée du temps d’attente du médicament. En cas de parturition prématurée, le temps d’attente dans le lait est de 14 jours.

etude des effets indésirables après administration … ii. bilan des effets indésirables 2.1....

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