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BENEFICIOS CLÍNICOS Y ECONÓMICOS DE LA
RIFAXIMINA COMPARADA CON LA NEOMICINA EN
EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE INTESTINO
IRRITABLE
Realizado por el Grupo de Investigación de Guia Mark, S.A de C.V
México D.F., de de 2009Guia Mark, S.A de C.V.www.guiamark.com
GRUPO DE INVESTIGADORES
NOMBRE INSTITUCIÓN DE AFILIACIÓN
Q.F León Antonio Zapata Sánchez Guia MarkIF. Ruth Enid Rivas Bocanegra Guia Mark
Dr. Oscar Cerezo Camacho Instituto Nacional de
Cancerología
MVZ. Helena Ramírez Pérez Peña Guia Mark
La presente investigación fue financiada por: Schering Plough México S.A.
RESUMEN EJECUTIVO
MOTIVACIÓN DEL ESTUDIO
OBJETIVOS
MÉTODOS
RESULTADOS
DISCUSIÓN
CONCLUSIONES
CONTENIDO
1. OBJETIVOS.............................................................................................................................61.1 DESCRIPCIÓN DE LOS TEMAS ABORDADOS.........................................................61.2 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN..............................................................................61.3 OBJETIVOS DEL ESTUDIO..........................................................................................7
2. ANTECEDENTES...................................................................................................................72.1 SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE...................................................................72.2 DESCRIPCIÓN DE ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS............................................8
3. REVISIÓN DE EVIDENCIA ECONÓMICA.........................................................................94. METODOLOGÍA...................................................................................................................10
4.1 TIPO DE EVALUACIÓN ECONÓMICA....................................................................104.2 POBLACIÓN OBJETIVO.............................................................................................114.3 COMPARADORES.......................................................................................................114.4 PERSPECTIVA..............................................................................................................114.5 EFECTIVIDAD..............................................................................................................124.6 HORIZONTE TEMPORAL...........................................................................................124.7 MODELAJE...................................................................................................................124.8 USO DE RECURSOS Y COSTOS................................................................................134.9 TASA DE DESCUENTO...............................................................................................134.10 VARIABILIDAD E INCERTIDUMBRE......................................................................14
5. RESULTADOS......................................................................................................................145.1 ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD...................................................................................15
6. DISCUSIÓN...........................................................................................................................177. CONCLUSIONES..................................................................................................................178. REFERENCIAS.....................................................................................................................18
1. OBJETIVOS
1.1 DESCRIPCIÓN DE LOS TEMAS ABORDADOS
El síndrome de intestino irritable (SII) constituye la patología más frecuente dentro de los
trastornos gastrointestinales de orden funcional, además es una condición de diagnostico
muy común en escenarios de primer y tercer nivel de atención (medicina familiar y
gastroenterología, respectivamente). Las terapias farmacológicas habituales dentro del
sector salud para el SII logran resolver de manera parcial la sintomatología, por ejemplo, se
elimina el sobrecrecimiento bacteriano intestinal en solo 25% de pacientes, ocasionando
efectos adversos y falla al tratamiento. La presente investigación ofrece una evaluación
económica completa, haciendo uso del análisis de decisión para involucrar resultados
clínicamente importantes y costos relacionados a tales desenlaces para el tratamiento del SII
[severo], comparando la terapia habitual con la rifaximina.
La rifaximina es un antimicrobiano selectivo-intestinal de amplio espectro, con actividad
contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, logrando una erradicación del
sobrecrecimiento bacteriano intestinal del 70%. Incluso conlleva un perfil de tolerabilidad
similar al placebo, así como una actividad conocida contra el Clostridium difficile. La terapia
farmacológica habitual dentro del sector salud, conlleva principalmente el uso del
aminoglucósido neomicina, terapia para aminorar la sintomatología; su introducción para el
SII no obedeció a estrategias basadas en evidencias, sin embargo, forma parte del arsenal
que se tiene hasta el momento para tratar esta condición.
El diagnóstico, las consultas ambulatorias, la medicación múltiple y las visitas al servicio de
urgencias son causa de costos atribuibles a esta enfermedad. Por ende, el análisis de
tratamientos que conlleven la evaluación de costos y consecuencias, puede contribuir a
dispensar fármacos con resultados clínicamente importantes y costos aceptables a su
prescripción, es decir, costo-efectivos.
1.2 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN
¿Es la rifaximina una alternativa costo-efectiva para la reducción clínicamente importante de
los episodios del SII [severo] en comparación a la neomicina?
1.3 OBJETIVOS DEL ESTUDIO
Objetivo General:
Estimar las razones de costo – efectividad promedio e incremental para el
tratamiento del Síndrome de Intestino Irritable desde la perspectiva institucional
Objetivos específicos:
Identificar el patrón de uso de recursos de los pacientes con SII.
Estimar los costos médicos directos del manejo de pacientes con SII desde el punto
de vista institucional.
Calcular las razones de costo-efectividad promedio e incremental de rifaximina y de
los medicamentos actuales, para el tratamiento del SII
Comprobar la robustez de las conclusiones obtenidas con un análisis de sensibilidad
de las variables más relevantes de la investigación.
2. ANTECEDENTES
2.1 SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE
El síndrome de intestino irritable (SII) es una condición que se inscribe dentro de los
trastornos gastrointestinales de orden funcional (TGF), posterior a la exclusión de anomalías
estructurales. Debido a que no existen marcadores específicos de los TGF, se suelen
nombrar en base al sitio donde el trastorno afecta más comúnmente; encontrando
diversidad desde la disfagia funcional (esófago), hasta la proctalgia fugaz (recto y ano),
obviamente pasando por el colon con el SII. Además se tiende a la subdivisión de los TGF,
clasificándose el SII como “diarrea predominante”, “constipación predominante” y de
“patrón mixto”, lo que demuestra la incertidumbre en cuanto a su etiopatogenia y
fisiopatología.
La etiología del SII es poco conocida, sin embargo, una contribución importante viene dada
por alteraciones en la flora intestinal. Debido a la incertidumbre citada, las terapias
farmacológicas habituales no conllevan objetivos definidos (en cuanto a la etiopatogenia),
requiriéndose la medicación múltiple para aminorar la sintomatología del SII. Sin embargo,
por la sintomatología predominante (enfermedad diarreica, con predominio de constipación
y de patrón mixto)1, se norma la conducta y tratamiento a seguir.
En EU se estiman 3.5 millones de visitas médicas anuales a causa del SII, constituyendo más
del 25% de pacientes vistos por gastroenterólogos. Es el séptimo diagnóstico más prevalente
entre todos los médicos practicantes y el más común por sub-especialistas
(gastroenterólogos). 2
En nuestro país, para escenarios de atención médica familiar, corresponde al 35% del total
de diagnósticos, siendo más frecuente el SII con predominio de estreñimiento.3 Sin embargo,
el nivel de atención y la población derechohabiente del estudio pudieran no concordar para
el resto de la población.
Entre otros factores, alteraciones de la flora intestinal han sido identificadas como
potencialmente importantes, donde estudios recientes han demostrado que más del 84% de
pacientes con SII tienen un resultado anormal a la prueba de lactulosa en aliento, lo cual
sugiere fuertemente un sobrecrecimiento bacteriano intestinal (de sus siglas en inlgés SIBO,
“Small-intestinal Bacterial Overgrowth”).4
2.2 DESCRIPCIÓN DE ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS
Con respecto a la etiopatogenia y predominio de semiología del SII, una de las alternativas
más efectivas para el tratamiento son los antimicrobianos, en orden para evitar el SIBO. La
neomicina supone y correlaciona con la eliminación del crecimiento bacteriano, demostrado
por la normalización de la prueba de aliento a lactulosa. Sin embargo, este aminoglucósido
elimina el sobrecrecimiento bacteriano en solo 25% de pacientes con SII.5 Además, los
efectos adversos limitan su uso.
La rifaximina es un antimicrobiano selectivo-intestinal de amplio espectro, con actividad
contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, logrando una erradicación del
sobrecrecimiento bacteriano intestinal del 70%.6 Incluso conlleva un perfil de tolerabilidad
similar al placebo, así como una actividad conocida contra el Clostridium difficile.7
3. REVISIÓN DE EVIDENCIA ECONÓMICA
Rifaximina, indicación terapeútica: SII [se descarta el SII con predominio de constipación]
Pregunta: ¿Es la rifaximina una alternativa costo-efectiva para la reducción clínicamente
importante de episodios de SII, en comparación con el aminoglucósido neomicina?
Metodología de búsqueda:
Términos MeSH* (literatura anglosajona) y DeCS** (México y el Caribe)
1. Irritable Bowel Syndrome [MeSH]
2. Síndrome de Intestino Irritable (DeCS)
3. Irritable Bowel Syndrome/economics [MeSH]
4. Costs and Cost Analysis [MeSH]
5. Costos y Análisis de costo (DeCS)
6. Cost Benefit Analysis [MeSH]
NOTA: el término MeSH “Cost Benefit Analysis”, está indizado en muchas bases de datos
como un concepto que cubre todas las evaluaciones económicas completas (ACE, ACU,
minimización de costos y el propio ACB)
Rifaximin [Substance Name]
1. Rifaximina (DeCS)
Límites y operadores “booleanos”
Estudios en humanos, idiomas (inglés, español, portugués,…), adultos (>=19 años)
“Booleanos”: “AND”, “OR” y “NOT”.
*Medical Subject Heading **Descriptores en Ciencias de la Salud
Bases de datos (máscaras de búsqueda) consultadas
National Library Medicine (PubMed-Medline)
Cochrane
Database of Systematic Reviews
1. Ann Pharmacother. 2008 Mar;42(3):408-12.
En una búsqueda sistemática realizada por Fumi et al, con respecto a la evidencia disponible
para el tratamiento de SII con rifaximina, encontraron 6 estudios clínicos que cumplieron con
criterios de selección. Concluyen que la rifaximina es una alternativa que produce una
mejora de la semiología del SII, y en algunos casos correlaciona con la normalización de la
prueba de aliento a hidrogeno. Sin embargo, los estudios incluidos carecen de un tamaño de
la muestra suficiente, con el uso de técnicas diagnósticas controversiales para SIBO, curso
no predecible de la enfermedad y variabilidad en la calidad metodológica de los estudios
clínicos
2. Adv Med Sci. 2007;52:139-42
En el estudio realizado por Majewski et al, encontraron un mayor número de pacientes con
predominio de SII-diarreico. Además, evaluaron el patrón de acuerdo a la prueba de
substrato de glucosa y de glucosa en aliento, así la mayor parte de pacientes fueron
solamente productores de hidrógeno, metano y de patrón mixto. De esta manera, trataron a
los pacientes (positivas a la prueba de aliento) con rifaximina: régimen de 200 mg c/6 hrs
por 1 mes, repitiendo la prueba de glucosa (y substratos) de aliento al término del
tratamiento. Concluyen que la rifaximina es un tratamiento efectivo para el SII, en referencia
al SIBO y que posteriores ensayos clínicos podrán asegurarlo.
4. METODOLOGÍA
4.1 TIPO DE EVALUACIÓN ECONÓMICA
Se realizará una evaluación económica completa de costo–efectividad. A manera de
justificación, no se empleará una evaluación económica de minimización de costos dado que
los tratamientos comparadores no ofrecen la misma efectividad, así como se desestimó
emplear un análisis de costo – beneficio ya que aumentaría la complejidad al valuar distintos
estados de salud, no aportando nada útil desde una perspectiva institucional como es el caso
de esta investigación. Por otro lado, no se realizó un análisis de costo – utilidad ya que en
México no se cuenta con niveles de utilidad locales validados y asociados a las
enfermedades analizadas que puedan ser imputados.
Dado que se realizará una evaluación económica de costo – efectividad, los resultados
principales se expresarán según la razón costo – efectividad incremental. Con esta razón se
busca determinar si un tratamiento es más costo – efectivo que otro, si al compararse un
tratamiento con su respectivo comparador de forma incremental, se obtiene una razón
negativa (dominancia absoluta) y/o el costo adicional por unidad de éxito adicional no es
razonablemente elevado.( -) Las razones de costo – efectividad incremental (RCEI) que se
emplearan en la investigación se obtendrán de la siguiente forma:
4.2 POBLACIÓN OBJETIVO
Cohorte hipotética pacientes con síndrome de intestino irritable asociado a sobrecrecimiento
bacteriano intestinal.
4.3 COMPARADORES
Los comparadores serán los medicamentos que actualmente se encuentran dentro del
Cuadro Básico Interinstitucional (CBI), los cuales tienen las siguientes presentaciones y
dosis:
Comparadores Precio Actualizado 2009 Unidades Descripción DosificaciónPrecio día de tratamiento
Doxiciclina $27.70 $29.51 10
CAPSULA O TABLETA. Cada cápsula o tableta contiene: Hiclato de doxiciclina equivalente a 100 mg de doxiciclina. Envase con 10 cápsulas o tabletas.
Adultos: Otras infecciones: el primer día 100 mg cada 12 horas y continuar con 100 mg/día, cada 12 ó 24 horas $5.90
Neomicina $23.00 $25.35 10
CAPSULA O TABLETA. Cada tableta o cápsula contiene: Sulfato de Neomicina equivalente a 250 mg de neomicina. Envase con 10 cápsulas o tabletas. 1 g, 10 días $10.14
Amoxicilina-Ac. Clavulánico
$29.39 $31.31 12
TABLETA. Cada tableta contiene: Amoxicilina trihidratada equivalente a 500 mg de amoxicilina. Clavulanato de potasio equivalente a 125 mg de ácido clavulánico. Envase con 12 tabletas.
Oral. Adultos y niños con peso superior a 50 kg: una tableta cada 8 horas, por 7 a 10 días $7.35
Rifaximina $260.00 $260.00 28Caja con 28 grageas de 200 mgs
2 grageas (400 mg) cada 8 horas (1200 mg al día) durante 10 días $55.71
4.4 PERSPECTIVA
La perspectiva de la investigación será la del proveedor de servicios públicos de salud
(IMSS). Esta perspectiva se justifica en el sentido de que la investigación busca conocer el
impacto económico que podría tener la inclusión del tratamiento de rifaximina para
pacientes con síndrome de intestino irritable asociado a sobrecrecimiento bacteriano
intestinal, en el Cuadro Básico Interinstitucional. Por tal razón, dentro de la investigación se
excluyeron los costos indirectos o los gastos de bolsillo del paciente y de su familia.
4.5 EFECTIVIDAD
Cambio clínicamente importante, con respecto a la mejoría de síntomas
4.6 HORIZONTE TEMPORAL
El horizonte temporal para la evaluación será de 3 meses de acuerdo a los resultados de los
ensayos clínicos para el tratamiento del síndrome de intestino irritable.
4.7 MODELAJE
El modelo de árbol de decisiones inicia con la selección de alguno de los tratamientos para el
manejo de pacientes con SII asociado a SBI, y posteriormente, se modela las tasas de éxito y
fracaso para cada uno de los mismos.
Medida de efectividad propuesta: Porcentaje de pacientes que presentan mejoría en los
signos y síntomas ocasionados por SII asociado a SBI.
4.8 USO DE RECURSOS Y COSTOS
Al ser la perspectiva del análisis la institucional, se considerarán los costos unitarios de
atención médica reportados por el IMSS en el diario Oficial de la Federación para 2007,
mismos que serán ajustados por el factor de inflación correspondiente para México en el
2008 publicado por el Banco de México.
Adicionalmente se utilizarán las bases de datos institucionales del 2008 del IMSS (para la
realización del costeo de los otros recursos utilizados (medicamentos, material de curación).
La información de los costos de atención adicionales dentro del estudio, será obtenida de la
literatura nacional e internacional, de preferencia en el entorno institucional del IMSS.
Los costos del tratamiento y la presentación de rifaximina para el ámbito institucional serán
proporcionados por Schering Plough.
A continuación se presenta la tabla con los precios unitarios de los recursos considerados
para este análisis:
Precios unitarios recursos
Conceptos Precio Fuente
Consulta medicina familiar $514.73 DOF 16 de Abril de 2007
Análisis clínicos $80.46 DOF 16 de Abril de 2007
4.9 TASA DE DESCUENTO
Dado que el modelo no superará los 12 meses de duración, se omitirá la aplicación de una
tasa de descuento para los costos y las efectividades dentro del modelo, ya que estas
normalmente se utilizan cuando los modelos económicos poseen un horizonte superior a un
año (recomendación de las guías de farmacoeconomía de la literatura internacional)13, y
donde se requiere traer a valor presente tanto los beneficios clínicos como los costos que
pudieran presentarse a futuro considerando el supuesto de que es mejor diferir los pagos a
futuro y poseer mejor salud en el presente.
4.10 VARIABILIDAD E INCERTIDUMBRE
Se realizarán diferentes análisis de sensibilidad, dentro de los que se incluirá un análisis de
sensibilidad univariado de las variables más relevantes de la investigación o en aquellas que
se tenga cierto grado de incertidumbre.
Precio (variación 5% a partir de una reducción del 50% hasta el precio actual).
Efectividad (variación 5% a partir de una efectividad del 40% hasta la efectividad
considerada en el análisis base).
5. RESULTADOS
La alternativa de tratamiento con un menor costo fue doxiciclina con $1,307 pesos en
promedio, seguida por amoxicilina + ac. clavúlanico, neomicina y rifaximina. Este resultado
se produce como consecuencia del menor costo por día de tratamiento.
En relación a la efectividad observamos que neomicina es la alternativa con la menor
efectividad esperada, y que tanto doxiciclina como amoxicilina + ac. clavúlanico tienen una
efectividad esperada de 35%, mientras que rifaximina es la alternativa más efectiva con
70%.
Considerando lo anterior se estimo la razón de costo efectividad y el costo efectividad
incremental para las alternativas consideradas, tomando como base a doxiciclina por ser el
medicamento con el menor costo esperado.
Alternativa CostoCosto incremental Efectividad
Efectividad incremental C/E RCEI
Doxiciclina $1,306.6 0.35 $3,733.14Amoxicilina Ac. Clavulanico$1,321.1 $14.5 0.35 0.1 $3,774.44 DominadaNeomicina $1,424.6 $118.0 0.25 -0.1 $5,698.37 DominadaRifaximina $1,540.1 $233.5 0.7 0.45 $2,200.12 $518.86
Con base en la tabla anterior puede observarse que el menor costo efectividad promedio lo
tiene rifaximina: $2,200, al ser la alternativa más efectiva. En orden ascendente siguen:
doxiciclina con una RCE de $3,733, amoxiciclina + ac. clávulanico con una RCE de $3,774, y
finalmente neomicina con una RCE de $5,698 al ser el fármaco menos efectivo para el
tratamiento de la patología descrita.
En relación a la razón costo-efectividad incremental observamos que tanto amoxicilina + ac.
Clavúlanico como neomicina son alternativa dominadas al tener efectividad semejante o
menor a doxiciclina pero un costo de tratamiento mayor a ésta. Rifaximina presenta una
RCEI de tan sólo $519 pesos lo cual la convierte en una estrategia altamente costo efectiva,
y la ubica dentro de la línea de la eficiencia.
A continuación se presenta la gráfica de costo-efectividad para una mejor visualización de
los resultados obtenidos por cada alternativa de tratamiento.
Costo efectividad tratamiento SII asociado a SBI
$1,250.0$1,300.0$1,350.0$1,400.0$1,450.0$1,500.0$1,550.0$1,600.0
0.2 0.4 0.6 0.8
Efectividad
Co
sto
s
Neomicina
Doxiciclina
Amoxicilina Ac.Clavulanico
Rifaximina
5.1 ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD
A continuación se presentan los resultados del análisis de sensibilidad univariado en
relación al precio y la efectividad de rifaximina al ser estos 2 parametros los que mayor
influencia tienen en el costo efectividad de la alternativa en estudio.
Primeramente se presentarán los resultados del análisis de sensibilidad en relación al precio
de rifaximina, el cual se hizo variar desde un 50% del precio considerado en el análisis base,
con incrementos de 5% en el mismo para obtener 10 puntos que permitan dilucidar como se
comportará la RCEI al variar este parámetro. A continuación se presenta la gráfica con los
resultados de este análisis.
Como puede observarse la RCEI varía linealmente en relación al precio y al tener rifaximina
un precio ligeramente menor a 155 pesos se convertiría en una alternativa dominante.
Por otra parte se realizó un análisis de sensibilidad en relación a la efectividad de rifaximina
en el cual se consideró que inicialmente rifaximina tiene una efectividad del 40% con
incrementos del 5% hasta alcanzar la efectividad considerada en el análisis base para esta
alternativa que es de 70%.
Como puede observarse en la gráfica anterior el máximo RCEI, $4,670 se alcanza con la
menor efectividad considerada en el análisis que es 40% y aún en este caso rifaximina
seguiría siendo una alternativa altamente costo-efectiva.
6. DISCUSIÓN
7. CONCLUSIONES
Con base en los resultados de este análisis se considera que rifaximina es una alternativa
altamente costo-efectiva para el tratamiento del síndrome de intestino irritable asociado a
sobrecrecimiento bacteriano intestinal y su inclusión en el Cuadro básico y catalogo de
medicamentos debe ser considerada.
8. REFERENCIAS
1 Brandt LJ, Bjorkman D, Fennerty MB, et al.Systematic review on the management of
irritable bowel syndrome in North America. Am J Gastroenterol. 2002;97(suppl):S17-S26.2 Everhart JE, Renault PF. Irritable bowel syndrome in officebased practice in the United
States. Gastroenterology 1991; 100: 998–1005.3 Leyva R, Olvera P, Álvarez M, Alcántar E. Síndrome de intestino irritable en el adulto que
acude a una unidad de medicina familiar. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2006; 44 (5): 473-
4794 Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with
symptom improvement in irritable bowel syndrome: a doubleblind, randomized, placebo-
controlled study. Am J Gastroenterol. 2003;98:
412-9. 5 Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces
symptoms of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2000;95:3503-6. 6 Di Stefano M, Malservisi S, Veneto G, Ferrieri A, Corazza GR. Rifaximin versus
chlortetracycline in the short-term treatment of small intestinal bacterial overgrowth.
Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:551-67 Marchese A, Salerno A, Pesce A, Debbia EA, Schito GC. In vitro activity of rifaximin,
metronidazole and vancomycin against Clostridium difficile and the rate of selection of
spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria,
including ammonia-producing species. Chemotherapy. 2000;46:253-66.