evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant
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Octobre 2005. Master de Pharmacologie Pédiatrique. Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant. Pr Gilles Vassal Département de Pédiatrie et UPRES EA 3535 « Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers » Institut Gustave-Roussy, Villejuif. Cancer chez l'enfant. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant
Pr Gilles VassalDépartement de Pédiatrie et UPRES EA 3535
« Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers »Institut Gustave-Roussy, Villejuif
Master de Pharmacologie Pédiatrique
Octobre 2005
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Cancer chez l'enfant
• Maladies rares :10-15 cas/100000 enfants<14 ans
• 18000 nouveaux cas par an en France• 12000 nouveaux cas par en Europe• 1% des cancers humains•
Guérison : 70%
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Cancer chez l'enfant
age rang % des décès• 0 - 14 ans 5%• <1 an 1%• 1 - 4 ans 3ème cause de décès* 11%• 5 - 14 ans 2nde cause de décès** 18%
* après traumatismes/empoisonnements et anomalies congénitales** après traumatismes/empoisonnements
1ère cause de Décès par Maladie après 1 an
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• Leucémies 30%• Encéphale et moelle* 20%• Lymphomes 13%• SN sympathique 10%• Rein 6%• Tissus mous (sarcomes) 6%
*augmentation récente de l'incidence des TC > LA
• Os (sarcomes) 5%• T germinales Malignes
3%• Rétinoblastome 3%• Foie
1%• Autres
2%
Cancers pédiatriques
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Distribution des Cancers en fonction de l ’âge
0%20%40%60%80%
100%
0-5ans
5-10ans
10-15ans
15-19ans
Carcinomes
T germinales
Sarcomes
T embryonnaires
T cérébrales
Lymphomes
Leucémies
Plus de 60 maladies différentes de 0 à 19 ans
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Cancers humains
• Chez l'Enfant* :Tumeurs embryonnaires, indifférenciéesprolifération rapide,très sensibles à la chimiothérapie.
• Chez l'Adulte* :Tumeurs épithéliales, plutôt différenciéesprolifération lente,moindre sensibilité à la chimiothérapie.
*en général
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1. Rémission2. Survie sans récidive3. Survie4. Qualité de vie
5. Qualité de la guérison(à distance des traitements)
Traitement des Cancers PédiatriquesPrincipes
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Traitement des Cancers PédiatriquesPrincipes
• Leucémies Chimiothérapie
• Tumeurs solides :traitement multidisciplinaireChimiothérapie+/-Chirurgie+/-Radiothérapie
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• Absence de spécificité absolue• Index thérapeutique étroit• Résistance
• Polychimiothérapie :dose maximale tolérée• Toxicité : - aiguë
- chronique - séquellaire, à long terme
Chimiothérapie
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1. Toxicité aiguë• tissus à renouvellement rapide
moelle osseuse (aplasie)tube digestif (mucite, diarrhée)
• organes d'épurationrein, foie, poumon
• autresnausées/vomissementsalopécie/asthénieSNC, peau
Chimiothérapie : toxicité (1)
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2. Toxicité chronique• Coeur (anthracyclines)• Audition (sels de platine)• Rein (ifosfamide)• SNC (MTX + RT)• Fertilité (alkylants)• Secondes tumeurs
toxicité cumulative et séquellaire
Chimiothérapie : toxicité (2)
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• Evaluation = grading par organepar sévérité
Exemple : hématotoxicitégrade 0 1 2 3 4Hb (g/l) >100 80-100 65-79 <65GB (109/l) >4.0 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 <1.0PN (109/l) >2.0 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5Pq (109/l) >75 50-74.9 25-49.9 <25
Chimiothérapie : toxicité
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• Nouveaux agents cytotoxiques(ex : taxoides, inhibiteurs de topo 1,.....)
• Agents thérapeutiques ciblés - inhibiteurs de tyrosine kinase (Glivec, Iressa, Herceptin,…. )–Anti-angiogène (Avastin)– Inhibiteurs du cycle cellulaire
• Thérapie cellulaire, Immunothérapie
Traitement des Cancers PédiatriquesVoies Nouvelles
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Développement des Nouveaux agents anticancéreux chez l’enfant
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Situation en 2005
• Beaucoup de nouveaux agents en développement
• Nombre limité patients éligibles pour les phases précoces
• Plus de 60 maladies différentes• Demande parentale et contexte éthique
sensible
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2005 PhRMA Survey399 medicines*
*some medicines are listed in more than one category
24
24
25
15
85
39
8
50
25
21
3
20
51
62
13
52
26
15
35
13
49
25
6
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
related conditions
other
unspecified
Stomach
Solid tumors
Skin
Sarcoma
Prostate
Pancreas
Ovary
Neuroblastoma
Myeloma
Lymphoma
Lung
Liver
Leukemia
Kidney
Head/Neck
Colon
Cervix
Breast
Brain
Bladder
MoAb 14.18 – NCIIL-12 – NCI/Chiron, WyethTrisenox – Cell therapeutics
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Enjeux
• Améliorer l’accès aux nouvelles molécules
• Choisir les meilleurs candidats à étudier
• Accélérer le développement clinique
• Considérer la dimension éthique unique
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Enjeux et Solutions Accès
Facilitation réglementaire en vigueur aux US depuis 1997, Q4 2006 en Europe (Pediatric Medicine Regulation)
ChoisirEvaluation préclinique - biologie et thérapeutique expérimentale
Accélérer le développementRéseaux de Centres qualifiés et auditésProgrammes intégrés de développement (recherche clinique et translationnelle)Nouvelles méthodologies
EthiqueInformation, Education, et partenariat
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http://www.ITCCconsortium.org
France, UK, Netherland, Italy, GermanyTo be extended
Clinical and Translational research connecting new drugs, biology and the unmet needs of children with cance
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Méthodologiede développement des
agents anticancéreux chez l’enfant
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Développement d'un nouveau médicament en Oncologie
Phase I Phase II Phase III
Objectif DMT Activité Efficacitéprincipal antitumorale
Critère de Toxicité Réponse Surviejugement tumorale
Méthodologie Escalade "one- or randomisationde dose two-stage"
N patients 10-30 14-50 100s - 1000s
PK obligatoire conseillée non
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Phase I en Oncologie Adulte
Pré-requis :• efficacité sur modèles expérimentaux
in vitro et in vivo• toxicologie animale• mutagénicité
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Première administration à l'homme
Objectifs :• définir la dose maximale tolérée (DMT)• définir le meilleur schéma d'administration• définir la pharmacocinétique
Plusieurs phase I avec des schémas différents
Phase I en Oncologie Adulte
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• Patients porteurs d'une pathologie maligne réfractaire à tout traitement
• PAS DE VOLONTAIRES SAINS• Escalade de dose par paliers• Premier palier =
1/10 de la dose létale 10% chez la souris• schéma de Fibonacci
Phase I en Oncologie Adulte
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FIBONACCISérie Schéma Schéma modifié
dose %* dose %*1 n - n -1+1 = 2 2n +100% 2n +100%2+1 = 3 3n +50% 3.33n +67%2+3 = 5 5n +67% 5n +50%3+5 = 8 8n +60% 7n +40%5+8 = 13 13n +63% 9.33n +33%8+13 = 21 21n +61% 12.4n +33%
% d'augmentation par rapport au palier précédent
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Pediatric vs Adult MTDs (mg/m²)Phase I agent Schedule Children Adults MTD ratioIndicine IVqdx5 2000 3000 0.663-deazauridine IVqdx5 2800 1800 1.55m-AMSA IVqdx5 50 40 1.25Mitoxantrone IVq3-4wk 18 12 1.50Trimetrexate IVqWKx3 100 115 0.87Piretrexim POqdx5 200 480 0.40Topotecan 24h-CIV 5.5 4.0 1.37Topotecan IVqdx5 1.4 1.4 1.00Topotecan 72h-CIV 0.8 1.1 0.70Taxol 24hq3wk 350 250 1.40ICRF187 IVqdx3 >2750 1250 > 2.20Source = adapted from Invest. New Drugs, 14, 1, 1996
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Phase I en Oncologie PédiatriquePré-requis
• Etude de phase I adultes :- DMT connue- profil de toxicité- données pharmacocinétiques
• Choix du Médicament (PRIORITE) :1. nouveau mécanisme d'action2. activité antitumorale chez l'adulte 3. activité préclinique in vivo sur tumeurs pédiatriques
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Objectif principal :• définir la dose maximale tolérée d'un agent
anticancéreux (ou d'une association)Objectifs secondaires :• décrire la toxicité• décrire la pharmacocinétique• documenter des réponses tumoralesRecommander une dose/schéma pour la phase II
Phase I en Oncologie PédiatriqueObjectifs
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• Age (<21 ans)• Pathologie maligne en rechute ou réfractaire
à tout traitement conventionnel :- quelle qu'en soit l'histologie- mesurable ou non
• Espérance de vie >6 semaines• Consentement éclairé
Phase I en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (1)
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• Etat général• Absence de toxicité :
- PN>1000/mm3
- Plaquettes>150000/mm3 - Fonction hépatique normale (<grade 2)- Fonction rénale normale (<grade 2)
• Délai depuis dernier traitement au moins 3-4 semaines (6 semaines si nitrosourées).
Phase I en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (2)
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• Escalade de dose par paliers• Premier palier = 80% de la DMT chez l'adulte• Augmentation (+20%)
• Cohorte de 3-6 patients par palier• Poursuite de l'escalade de dose conditionnée par la
toxicité observée à chaque palier
• Evaluation après 1 cycle• Poursuite au même palier si non progression
Phase I en Oncologie PédiatriquePlan de traitement
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+100%
+50%
+67%
+20%
+40%
+33%
+33%
+33% +20%
+20%
+20%
DMT
DMT
1/10 DL10
80% DMTadultes
DoseLétale 10%(DL10)
Escalade de Doseen phase I
souris
adultes
enfants
DMT, dose maximale tolérée
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Toxicité dose-limitante (DLT)
DLT hématologique (tumeurs solides)• PN<500/mm3 pendant plus de 7 jours• Pq<50000/mm3 pendant plus de 7 jours
DLT hématologique (leucémies)• aplasie médullaire > 5 semaines
Phase I en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement (1)
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Toxicité dose-limitante (DLT)
DLT non hématologique• tout grade 3 ou 4
sauf• gr3 nausées/vomissements• gr3 toxicité hépatique réversible• gr3 fièvre isolée
Phase I en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement (2)
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palier n3 patientsDLT = 0/3 DLT = 1/3 DLT = 2/2-3
ajouter 3 patientsDLT=0/3 DLT=1/3(total=1/6) (total=2/6)
palier (n+1) palier (n-1)DLT = toxicité dose-limitante
Phase I en Oncologie PédiatriqueEscalade de dose
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Définition• palier de dose précédant le palier auquel 2 patients
d'une cohorte de 3 à 6 patients ont présenté une toxicité dose-limitanteou
• palier de dose auquel au plus un patient d'une cohorte de 6 a présenté une toxicité dose-limitante (17%)
Dose recommandée pour phase II
Phase I en Oncologie PédiatriqueDose Maximale Tolérée
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Limits of the 3-3 design in children
Adult Phase I data
Recommended dose/scheduleToxicity profile
Supportive treatmentsIncidence of grade 1- 4 toxicity
Dose-effect relationshipPK PD data
80% MTDaPatient without DLT
Patient without DLT
MTDc
• Ignore most of adult data• Blinded dose-escalation with no memory
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• Pharmacocinétique (plasma, urine, LCR) dans une population pédiatrique
• Réponse tumorale
Phase I en Oncologie PédiatriqueObjectifs secondaires
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• Loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée• Directive Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001• information des parents ou tuteur légal• consentement éclairé écrit• Bénéfice/risque• tout enfant éligible n'est pas forcément inclus
Phase I en Oncologie PédiatriqueAspects Ethiques
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• Période 1986 - 1992 (littérature)
38 phase I mono-drogue890 patientsnombre moyen de patients 23 (7 - 46)nombre médian de paliers 4 (2 - 11)
• RC+RP = 6.6%Maladie stable = 7.8%Décès toxique <3%
Phase I en Oncologie PédiatriqueAspects Ethiques
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• Essais de phase I : éthiques et indispensables• Méthodologie rigoureuse et définie
(nouvelles approches en cours d'évaluation)• Réseaux d'investigateurs expérimentés
• 2 difficultés : - le choix du médicament- l'accès du médicament
• Législation Médicament Orphelin en Europe • Réglementation Médicament Pédiatrique
Phase I en Oncologie Pédiatrique
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Objectif principal :• activité antitumorale
Objectifs secondaires :• tolérance• pharmacocinétique/pharmacodynamie
monochimiothérapie ou associations
Phase II en Oncologie PédiatriqueObjectifs
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Patient :• âge• absence de toxicité• état général• espérance de vie• suivi• consentement éclairé
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (1)
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Pathologie :• maladie mesurable• type : résistance primaire
rechute ("on/off therapy")
Etude de phase II par pathologie
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (2)
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• Dose et schéma recommandés par phase I• Identique pour tous les patients• 2 cycles avant évaluation
(en général toutes les 3-4 semaines)• Traitements associés
• Poursuite du traitement si réponse
Phase II en Oncologie PédiatriquePlan de traitement
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Réponse tumorale• Mesurée sur 2 ou 3 dimensions en imagerie
Tumeurs évaluables >1cmLésions multiples
• Rémission complète (RC/CR)Rémission partielle (RP/PR)Pas de changement ou maladie stable (PC/SD)Maladie progressive (MP/PD)
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement
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• Evaluation de la réponse tumorale
Taux de Réponses Objectives= RC+RP (%)
- en intention de traiter (tous les patients inclus)- "per protocol" (patients éligibles)
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement
![Page 48: Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062521/568149f7550346895db72b43/html5/thumbnails/48.jpg)
1. Evaluation de la toxicité• spectre de toxicité• réversibilité• toxicité cumulative2. Pharmacologie• variabilité pharmacocinétique• relations PK/toxicité• relations PK/efficacité
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères de jugement secondaires
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Définition:• % minimum d'efficacité pour conclure à
l'activité antitumorale du médicament• risque = probabilité de rejeter à tort un
médicament efficace
• Calcul du nombre de sujets
Phase II en Oncologie PédiatriqueStatistique
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• Première étape =être capable de rejeter un traitement inefficace avec un minimum de sujets en contrôlant le risque (risque de rejeter à tort un traitement efficace)
• Deuxième étape =estimer l'activité thérapeutique (taux de réponse) avec une précision donnée
Phase II en Oncologie PédiatriqueMéthode de Gehan
![Page 51: Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062521/568149f7550346895db72b43/html5/thumbnails/51.jpg)
% activité5% 10%15% 20% 25% 30% 40% 50%
5% 59 29 19 14 11 9 6 5
10% 45 22 15 11 9 7 5 4
Méthode de Gehan : Etape 1
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activité 5% 10% 15% 20% 25% 30% 40% 50%
=5% nombre de sujets dans étape 1
=10% 59 29 19 14 11 9 6 5 n succès
1 0 0 0 1 7 11 18 202 0 0 0 6 12 15 19 203 0 0 1 9 14 16 19 204 0 0 3 11 14 16 19 205 0 0 5 11 14 16 19 206 0 0 6 11 14 16 19 -
Méthode de Gehan : Etape 2
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Développement d'un nouveau médicament en Oncologie
Phase I Phase II Phase III
Objectif DMT Activité Efficacitéprincipal antitumorale
Critère de Toxicité Réponse Surviejugement tumorale
Méthodologie Escalade "one- or randomisationde dose two-stage"
N patients 10-30 14-50 100s - 1000s
PK obligatoire conseillée non
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Les challenges dans les 5 ans
• Accès aux nombreuses innovations thérapeutiques le plus rapide possible pour les enfants
• Meilleure compréhension de la biologie des tumeurs pédiatriques
• Dans le respect des bonnes pratiques cliniques et de l’éthique
• Travail en réseau et en partenariat.