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Eventi avversi da sostanze psicotrope: la “cocaina"

Prof. Giovambattista De Sarro Cattedra di Farmacologia,

Servizio di Farmacologia Clinica e Farmacovigilanza Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro

PRIMO SOCCORSO IN CASO DI INTOSSICAZIONE

SUL POSTO VALUTARE CONDIZIONI CLINICHE DEL

PAZIENTE AMBIENTE CIRCOSTANTE SOSTANZE ASSUNTE E QUANTITA’ STIMATA CIRCOSTANZE DELL’EVENTO

CIRCOSTANZE DELL’EVENTO

INTOSSICAZIONE ACCIDENTALE / VOLONTARIA

TESTIMONI DELL’ASSUNZIONE TEMPO TRASCORSO DALLA

INTOSSICAZIONE O DAL RITROVAMENTO DELL’INTOSSICATO

SOSTANZE ASSUNTE E QUANTITA’ STIMATA

NOME DELLA SOSTANZA ASSUNTA PRINCIPIO ATTIVO DEL FARMACO QUANTITA’ ASSUNTA : SORSO, BICCHIERE, CUCCHIAIO/INO QUANTITA’ RIMASTA NEL CONTENITORE QUANDO SI INVIA IL PAZIENTE IN

OSPEDALE INVIARE ANCHE CONTENITORI/BLISTER /

RESIDUI

E’ IMPORTANTE Raccogliere le informazioni utili per definire: La sostanza assunta o con cui vi è stato contatto La via di esposizione La dose L’intervallo di tempo trascorso Acquisire il materiale sospetto.

TRIAGE DEL PAZIENTE INTOSSICATO

Attenzione ai pazienti intossicati o sospetti tali che non hanno alterazioni delle funzioni vitali al momento della valutazione.

A molti di questi pazienti va attribuita una priorità maggiore di quanto sarebbe usuale per le loro condizioni cliniche.

Ricordarsi che i pazienti possono mentire su dosi e tipo di sostanza assunta (se gesto autolesivo)


Sostanze con tossicità prevedibile potenzialmente letali

Antidepressivi triciclici Insetticidi organofosforici Aspirina Paraquat Barbiturici Funghi a lunga incubazione Caustici Calcioantagonisti Cocaina Beta-bloccanti Digitale Idrocarburi alogenati


Sostanze con tossicità ritardata o imprevedibile: Farmaci a lento rilascio o gastroresistenti Ritardato svuotamento gastrico Body packers Sostanze a tossicità non nota.

VALUTAZIONE IN P.S. DEL PAZIENTE INTOSSICATO

Anamnesi ( Quale, Quanto, Quando, Per che via )

Esame obiettivo Diagnostica di laboratorio ( Ematici,

Es. urine, Ega) Esami tossicologici ( qualitativi,

quantitativi) Diagnostica strumentale ( Ecg, Rx

torace, Rx addome, EGDS…)

TRATTAMENTO DEL PAZIENTE INTOSSICATO

STABILIZZAZIONE DELLE FUNZIONI VITALI (ALS)

DECONTAMINAZIONE ( riduzione dell’assorbimento del tossico)

USO DI ANTIDOTI ( blocco o antagonizzazione dell’azione tossica )

DEPURAZIONE ( eliminazione del tossico già assorbito)

TRATTAMENTO SINTOMATICO

Epidemiologia

Abuso di cocaina 1 Cocaina cloridrato ( sniffing, iniezione e.v. da

sola o con eroina) Crack, Free base ( alcaloide puro,fumato) altri paziente a rischio di intossicazione: Body packing (via orale, via anale, via vaginale) Body stuffing E’ rapidamente assorbita attraverso tutte le vie

Una “riga” di cocaina = 20-30 mg Pillole di Crack= 100-150mg

L’ingestione di 1 grammo o piu’ puo’ essere mortale.

La cocaina cloridrato è la forma farmaceutica usata come anestetico locale e abusata dai tossicomani per via nasale e/o

endovena. Dalla ebollizione della cocaina cloridrato in ambiente alcalino (bicarbonato; baking-soda) si libera la cocaina base che

può essere estratta con etere (free-base) o più semplicemente raccolta come una pasta al termine della evaporazione dell’acqua.

La cocaina base, conosciuta come crack , può essere fumata raggiungendo tassi ematici più elevati e più rapidi rispetto all’uso

intranasale del cloridrato. Il crack si presenta sotto forma di cristalli di colore azzurrino/biancastro. Lo si assume con apposite pipe di vetro o legno inalando il fumo dopo aver surriscaldato i cristalli. Questa operazione provoca degli scricchiolii che danno

origine al suo nome

canale del

sodio

porta di inattivazione

porta di attivazione

interno dell’assone

cocaina

Azione anestetica locale della cocaina

Normale funzionamento del canale del sodio

Canale del sodio bloccato dalla cocaina

L’azione anestetico locale e gli aspetti neurocomportamentali della cocaina possono essere letti in una chiave unitaria:

la cocaina si dispone su di un recettore posto all’interno del canale del Na+, ostacolandone l’ingresso e bloccando la depolarizzazione, così come occupa il proprio recettore sulla membrana presinaptica, ostacolando il reuptake di noradrenalina, dopamina e serotonina

Vasocostrizione:

in periferia: la cocaina potenzia la risposta adrenergica bloccando il reuptake del noradrenalina liberata

a livello centrale: si hanno alterazioni nella trasmissione sinaptica sia noradrenergica che dopaminergica.

neurotransmitter transporters agonist-activated

channels

GPCRs

G protein-activated channels

N

C

Caffeine

LSD

Morphine-heroin

Tetrahydrocannabinol

Amphetamine* Cocaine

Phencyclidine

Nicotine

Alcohol

Caffeine*

(*= intracellular target)

enzymes

La sinapsi è un sistema electrochimico

α

Morphine-heroin

Abuso di cocaina 2 L’assunzione combinata con alcol produce un metabolita:cocaetilene più euforizzante e

con effetto cardiotossico diretto

• L’associazione più frequente è: cocaina e bevande alcoliche.

• La ragione è duplice: da un lato, le due sostanze controbilanciano i rispettivi effetti eccitatori e depressivi, dall’altro, in presenza di etanolo la cocaina è metabolizzata in cocaetilene, un composto ad azione simile a quella della cocaina, ma con una più lunga durata d’azione.

COCAINE METHABOLISM Via esterasi epatiche e plasmatiche

COCAINA Per conversione spontanea

Ecgonina metil estere

(30-50%)

Benzoilecgonina (30-40%)

Via non significativa nell’uomo

Per transmetilazione in presenza di alcol

Norcocaina Cocaetilene

Abuso di cocaina 3 Azione: Anestetico locale ( blocco canali rapidi

del Na+ e stabilizzazione membrana assonale )

Stimolazione SNC ( aumento di vigilanza, euforia, sensazione di forza e capacità fisica e mentale, riduzione di sonno e fame )

Inibizione ricaptazione catecolamine (effetto simpaticomimetico con tachicardia,vasocostrizione ipertermia, aumento pressione arteriosa..)

Abuso cocaina 4 Tossicità sul SNC

Euforia, ansia, agitazione,allucinazioni, tremori, rigidità muscolare, convulsioni,

arresto respiratorio ( per alte dosi)

Tossicità cardiovascolare Tachicardia, aritmie maggiori, allungamento

QRS,

ipertensione arteriosa → Emorragia SubA, dissecazione aortica

Abuso cocaina 5 Possibili anche: Ipertermia con rabdomiolisi ( per

convulsioni o iperattività e rigidità muscolare)

Frequente dolore toracico senza alterazioni ECG, di verosimile origine muscolo-scheletrica

Azioni della cocaina 1) azione anestetica locale

2) vasocostrizione

3) azione psicostimolante/euforizzante

Come anestetico locale aumenta la libertà dei movimenti delle molecole lipidiche della membrana in modo da bloccare l’ingresso e la depolarizzazione Na+ dipendente.

La depolarizzazione è bloccata anche da una precisa collocazione della molecola su un recettore situato nell’area del canale del Na+, ostacolandone l’ingresso.

Farmacocinetica della cocaina

Vie di somministrazione per via intranasale (snorting)

per inalazione (fumo) per via parenterale (sottocute, intramuscolo, endovena) (per os, corrieri della droga- ovuli)

Assorbimento rapido dopo somministrazione intranasale (30-45

minuti picco ematico) rapidissimo dopo assunzione con il fumo (picco ematico 3-4 minuti con elevati livelli ematici) più lento dopo somministrazione sottocute o intramuscolo per la vasocostrizione

Intensità e rapidità del rush ottenuti con la cocaina fumabile o sniffabile

Distribuzione La cocaina viene rapidamente catturata dal cervello. Attraversa la barriera placentare Passa nel latte

Metabolismo

La cocaina viene metabolizzata ad opera di esterasi nel plasma e nel fegato: i principali metaboliti sono la benzoilecgonina e la norecgonina (idrosolubili) e vengono eliminati per via renale Eliminazione: rapida ½ life = 16 – 90 minuti. Nei cocainomani, il desiderio di ripetere l’uso compare dopo 10-30 minuti quindi possono essere assunte, a brevi intervalli di tempo, numerose dosi di sostanza con fluttuazioni ematiche ( on-off ) di principio attivo, a cui corrispondono ripetuti stati di high.

Farmacocinetica della cocaina

Tempo (ore)

Con

cent

razi

one

(ng/

ml)

Criteri diagnostici di una intossicazione acuta

Trattamento farmacologico Si basa sull’utilizzo di farmaci che

agiscono su i vari sistemi attivati dalla cocaina

Terapia 1 BDZ per tachicardia e ipertensione BDZ, ASA, Sodio bicarbonato nelle

aritmie ventricolari. Beta-bloccanti nell’ IMA ? Carbone attivato in dosi ripetute se c’è

stata ingestione di pacchetti contenenti cocaina, in questo caso considerare anche lavaggio intestinale

Terapia 2

Aree di interesse per trattamenti farmacologici

Diagnosi di Sindrome di astinenza da Cocaina

Drug Action: Cocaine

Image reproduced with permission from CNS Forum: www.cnsforum.com

Meccanismo d’azione della cocaina

Inibizione del reuptake di “DA” da parte delle terminazioni nervose: infatti la cocaina agisce come dopamino-mimetico indiretto. Il blocco del reuptake risulta in un aumento della concentrazione del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico a disposizione del recettore post-sinaptico che si traduce in:

Aumento della neurotrasmissione dopaminergica che è documentata dall’aumento di 3-metossitiramina (3MT) senza che si modifichino le concentrazioni dell’acido omovanillico (HVA): infatti

1) la conversione da dopamina a 3MT avviene nella sinapsi ad opera

delle COMT (catecol-o-metil-transferasi)

2) la conversione da dopamina a HVA richiede l’opera delle MAO che sono localizzate all’interno del neurone.

La formazione di HVA richiede pertanto la ricattura della “DA” da parte delle terminazioni nervose. Infatti, in presenza di cocaina, la “DA” viene trasformata prevalentemente in 3-metossitiramina perché è bloccato il suo reuptake.

Il blocco del reuptake aumento di domanda di dopamina Il neurone aumento della sintesi di dopamina attraverso un’attivazione della tirosina-idrossilasi che è l’enzima limitante nella via biosintetica della dopamina Blocco delle MAO QUINDI l’effetto “acuto” della cocaina è quello di aumentare la trasmissione dopaminergica a) dosi medio-basse di cocaina euforia b) dosi elevate quadro psicotico

Azione psicostimolante: liberazione di dopamina dai terminali sinaptici provenienti dal VTA a livello del sistema limbico in particolare nel nucleus accumbens. Azione euforigena: la cocaina induce acutamente un repentino senso di euforia che, dipendente dalla dose, dalla via di somministrazione, dallo stato di tolleranza individuale, dura tra pochi secondi e vari minuti. L’euforia è associata a senso di sicurezza, seguita da diminuzione dell’umore con insorgenza di lieve stato ansioso. L’alternanza degli stati euforici ed ansiosi porta alla modalità d’uso detta “binge” caratterizzata da un uso ripetuto a brevi intervalli di tempo fino ad esaurimento della droga.

Effetti della Cocaina

Effetti stimolatori notevoli della corteccia e tronco encefalico. Aumenta la attività mentali (eccessiva loquacità), produce aumento del piacere e euforia.

Aumento dell’attività motoria. Dosi elevate causano tremori e convulsioni.

Potenzia le azioni di noradrenalina. Aumenta la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. Può produrre aritmie, che possono essere fatali.

• La cocaina da strada è sempre adulterata: mannitolo, lattosio, glucosio, inositolo, lidocaina, procaina, tetracaina, amfetamina, fenciclidina, eroina.

• L’uso endovenoso di cocaina è spesso associato alla contemporanea somministrazione di eroina ( speed-ball ). La combinazione delle due sostanze ha un fortissimo potere tossicomanigeno e dà origine a fenomeni di dipendenza molto gravi.

Modificazioni nell’attività cerebrale dopo cocaina

Modifiche persistenti da esposizione cronica a cocaina

GLUCOSE METABOLISM

normal Red: high activity

Blue: low activity

2) Tolleranza

L’uso cronico della cocaina produce il fenomeno che viene definito tolleranza inversa. Si tratta di un fenomeno per cui l’organismo diventa sempre più sensibile a certi effetti della cocaina e precisamente agli effetti psicotomimetici. L’impiego cronico di cocaina sviluppa tolleranza negli animali da laboratorio (autosomministrazione) Tradotto in termini biochimici di trasmissione DAergica, si potrebbe dire che la cocaina diventa sempre più potente nell’attivare la trasmissione DAergica. Questa aumentata sensibilità alla cocaina dopo trattamento cronico, potrebbe essere spiegata con la supersensibilità dei recettori alla DA. Si ha un “up regulation” dei recettori DA come risposta compensatoria che può essere responsabile dell’instaurarsi della “psicosi”.

1) Somministrazione acuta di cocaina aumento dei livelli di “DA” che tornano nella norma entro pochi minuti. 2) Somministrazione cronica di cocaina i livelli di “DA” sono notevolmente al di sotto della norma. Ciò suggerisce che l’attivazione della sintesi da parte del neurone dopaminergico non riesce a far fronte alla richiesta di neurotrasmettitore e ad un certo punto si ha una drammatica diminuzione delle scorte di “DA” I recettori dopaminergici si vengono a trovare in condizioni di diminuita disponibilità di dopamina e ciò comporterebbe un aumento dei recettori alla ”DA” come risposta compensatoria (anche la cocaina provoca una sorta di denervazione chimica): Up-regulation. In condizioni di somministrazione cronica, quando si sospende la cocaina, si ha una drammatica caduta della neurotrasmissione dopaminergica che potrebbe essere alla base della sintomatologia simildepressiva che caratterizza la crisi di “astinenza psichica”

3) Dipendenza psichica

si manifesta con la sindrome d’astinenza psichica: può comparire sia dopo un periodo prolungato di uso a dosaggi elevati che dopo qualche giorno di uso compulsivo.

. Dopo uso cronico la riduzione della concentrazione cerebrale di DA spinge il soggetto ad un forte desiderio di assumere cocaina.

Il potere tossicomanigeno della cocaina è tale che durante una “binge” un

individuo può assumere fino a 30 gr. nelle 24 ore ! Il quadro clinico della “sindrome d’astinenza” viene distinto in 3 fasi: a) Prima fase: crash (crollo) b) Seconda fase: withdrawal (ritiro) c) Terza fase: extinction (estinzione)

Sindrome d’astinenza psichica

1° fase (crash) Sintomatologia acuta: agitazione psicomotoria, Consigliato trattamento psico- insonnia, anoressia farmacologico con benzodia- Durata: circa 4 gg. zepine per evitare autosomministrazione di altre sostanze 2° fase (withdrawal) Anedonia, anergia, deflessione Trattamenti psicofarmacolo- timica in progressivo recupero, gici con agonisti dopaminer- craving gici Durata: 1-10 sett. 3° fase (extinction) Craving condizionato da Trattamento psicoterapeutico stimoli ambientali (interventi di decondiziona- mento)

4) Psicosi è dose dipendente e si manifesta con diversi gradi di intensità a) Sindrome euforica: euforia aumento delle funzioni intellettuali iperattività insonnia ipersessualità tendenza al comportamento aggressivo

b) Sindrome disforica: ansia pianto immotivato apatia malinconia anoressia insonnia incapacità di concentrazione c) Psicosi paranoide: delirio di persecuzione allucinazioni visive allucinazioni uditive allucinazioni olfattive illusione di una parassitosi comportamento violento

Gli effetti della cocaina sono in genere limitati al tempo in cui la cocaina è presente nell’organismo e scompaiono a mano a mano che la cocaina viene eliminata. Tuttavia possono talvolta permanere disturbi psichiatrici come: a) attacchi di panico b) depressione c) psicosi maniaco depressiva d) disturbi di tipo schizofrenico

Le Droghe d’Abuso Stimolano la trasmissione dopaminergica del

Mesoaccumbens VTA Accumbens

Opioid Caffeine

MDMA Cocaine Amphetamine

OpioidNicotine

Reward Well Being

Motor Stimulation

DA

GABA

GABA

ETOH PCP

DA Release

Attivazione fisiologica di Dopamina

Esposizione a nuovi stimoli.

Modificazioni di intensità di esposizione a stimoli già conosciuti.

Tolleranza si sviluppa dopo ripetuta esposizione ad uno stimolo conosciuto.

Promuove modificazioni della plasticità neuronale come risposta adattativa

Limbic Cortex Glutamate

Learned Associations

Dopamine inducing behavioral and neural plasticity

Basal Ganglia GABA

Behavioral Engagement

Exploratory or

Escape Behaviors

Novel Stimulus




Basal Ganglia GABA


Adaptive Behavioral Response

Familiar Stimulus

Effetti di uno stimolo nuovo verso uno stimolo familiare




Basal Ganglia GABA


Social Exploration

ACUTE




Basal Ganglia GABA


Paranoia Craving

ADDICTED

Effetti della singola verso la cronica assunzione di Cocaina

Overdose di cocaina

La dose letale per os è di circa 1000-1200 mg La dose per l’adulto per via nasale è di 80-200 mg 1) Rapidità di insorgenza 2) Convulsioni tonico-cloniche 3) Arresto cardiaco per fibrillazione ventricolare Il decesso per intossicazione può essere scambiato per un “infarto

cardiaco (Tachicardia, aritmie, allungamento QRS)” Ipertermia accompagnata da vasocostrizione diffusa Rabdomiolisi (attenzione alla funzione renale già a rischio per l’eccesso di vasocostrizione!!)

Mortalità da cocaina:

meccanismi

STOP System Lobi Frontali

• Critici per “good decision making”, disinibizione

• Attività ridotta (riduzione della perfusione ematica e del metabolismo del glucosio) nei consumatori di cocaina

• Sostanza grigia meno concentrata (riduzione di densità dei neuroni) nei consumatori di cocaina e alcool

• Non è ancora chiarito se è la causa o la conseguenza, I bambini affetti da w/ADHD (disturbo dell’attenzione ed iperattività) e CD (disturbo della condotta) hanno un impoverimento delle funzioni del lobo frontale

Neurotransmitters - the Big Two:

Serotonina: umore, emozione, sonno e appetito

Dopamina: piacere e eccitazione

L’uso prolungato di Droghe produce una serie di modificazioni

cerebrali importanti e di lunga durata

Dopamine Transporters in Methamphetamine Abusers

Methamphetamine abusers have significant reductions in dopamine transporters.

Normal Control

Methamphetamine Abuser p < 0.0002

Dop

amin

e Tr

ansp

orte

rs

(Bm

ax/K

d)

Normal Controls

Meth Abusers

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

2.2

2.4

BNL - UCLA - SUNY NIDA - ONDCP - DOE

Dopamine Transporters in Methamphetamine Abusers

BNL/UCLA/SUNY

NIDA, ONDCP, DOE

Motor Task

Loss of dopamine transporters in the meth abusers may result in slowing of motor reactions.

Memory Task Loss of dopamine transporters in the meth abusers may result

in memory impairment.

7 8 9 10 11 12 13 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0

Time Gait (seconds)

4 6 8 10 12 14 16 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0

Delayed Recall (words remembered)

Dop

amin

e Tr

ansp

orte

r B

max

/Kd

Implicazioni – Down Regulation

Effetto immediato nei consumatori è un incremento di dopamina o altri NeuroTrasmet

Uso continuato di droghe riduce la produzione cerebrale di dopamina (o NT)

Poichè la dopamina è parte del “sistema della ricompensa”, il cervello è “ingannato” come se la droga avesse un valore fondamentale per la sopravvivenza dell’organismo

Il sistema della ricompensa risponde con un comportamento di “drug seeking behaviors”

Withdrawal: DA & 5-HT Involvement

Extracellular DA and 5-HT in the Nucleus Accumbens During Cocaine Self-Administration and Withdrawal

Parsons et al (1995) J Pharmacol Exp Ther, 274. Reprinted with permission

Cocaina sintomi di astinenza

Disforia, depressione Sonnolenza, > affatigabilità Craving da Cocaina --- dipendenza

psicologica marcata

4) Psicosi: è dose dipendente e si manifesta con diversi gradi di intensità a) Sindrome euforica: euforia aumento delle funzioni intellettuali iperattività insonnia ipersessualità tendenza al comportamento aggressivo

b) Sindrome disforica: ansia pianto immotivato apatia malinconia anoressia insonnia incapacità di concentrazione c) Psicosi paranoide: delirio di persecuzione allucinazioni visive allucinazioni uditive allucinazioni olfattive illusione di una parossitosi comportamento violento

In dipendenza della dose di cocaina: effetti euforici disforia psicosi paranoide convulsioni morte per arresto cardiaco e arresto respiratorio

Gli effetti della cocaina sono in genere limitati al tempo in cui la cocaina è presente nell’organismo e scompaiono a mano a mano che la cocaina viene eliminata. Tuttavia possono talvolta permanere disturbi psichiatrici come: a) attacchi di panico b) depressione c) psicosi maniaco depressiva d) disturbi di tipo schizofrenico

Abuso di cocaina 1) Rinite a) rinite essudativa b) rinite congestizia 2) Epistassi

3) Crisi di starnuto Essa provoca inizialmente vasocostrizione vasodila-tazione (causa della congestione) si può arrivare fino alla necrosi delle mucose ed alla perforazione del setto nasale L’uso cronico di cocaina altera profondamente:

1) Il sistema nervoso centrale, 2) L’apparato

cardiovascolare, 3) Il fegato, 4) Altri effetti I sintomi dell’intossicazione cronica sono conseguenza di un alto grado di sensibilizzazione

1) Sistema Nervoso Centrale a) Alterazioni di ordine funzionale: psicosi paranoide associata ad euforia e disforia. In termini neurobiochimici tali eventi sono ascrivibili

alla inibizione della ricaptazione della DA ed alla sensibilizzazione dei recettori DAergici

b) Alterazioni di ordine organico: emorragia subaracnoidea, rottura di aneurismi

basilari, convulsioni e “ipertermia”. Tali eventi sono riconducibili all’effetto simpatico

mimetico indiretto che esercita la cocaina

2) Danni cardiovascolari Infarto cardiaco

Aritmogenesi

Rottura dell’aorta ascendente

Rottura di aneurismi

Ischemia intestinale

Nella miocardite da cocaina si ha necrosi dei

cardiomiociti

3) Fegato necrosi epatica centrolobulare Necrosi centrolobulare da radicali liberi.

La cocaina può percorrere una via ossidativa minore:

norcocaina N-idrossinorcocaina ed

norcocaina nitrossido ad opera del citocromo P-450

La norcocaina nitrossido può tossificarsi, mediante perdita di un

elettrone, in un radicale libero, lo ione nitrosonio, capace di

causare profonde deplezioni di glutatione necrosi epatica

con lipoperossidazione

4) Altri effetti a) Bronchite cronica – bronchiolite b) Edema polmonare – pneumo mediastino (da fumo) c) Aumento del tono simpatico: tachicardia ipertensione ipertermia midriasi iperglicemia aumento del metabolismo basale vasocostrizione delle estremità d) Diminuita secrezione gastrica e intestinale e) Rallentata peristalsi f) Azione anoressica g) Madarosi: perdita delle ciglia e delle sopracciglia

eventi avversi da sostanze psicotrope: la “cocaina · distribuzione la cocaina viene rapidamente...

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