Evolution de la strategie therapeutique ensituation metastatique du cancer bronchique nona petites cellules

Jean-Philippe Spano and David Khayat

Hopital de la Pitie-Salpetriere, Paris, France

La prise en charge des formes metastatiques du cancer

bronchique non a petites cellules (CBNPC) a evolue depuis

10 ans, comme le montre la figure 1. Le taux de survie a 1 an

s’est ameliore par rapport au seul traitement palliatif (15 %) grace

a l’utilisation des sels de platine puis plus recemment avec

l’apport des nouveaux cytotoxiques utilises seuls ou en associa-

tion (35–39 %).

Les recommandations de l’American Society of Oncology de

2003 preconisent en 1ere ligne une association de deux agents avec

ou sans sels de platine quand ces derniers ne peuvent pas etre

utilises.[1]

En effet, les associations sans sels de platine restent une

alternative efficace et bien toleree. De tres nombreux doublets et

triplets d’agents ont ete evalues avec des resultats variables voire

peu differents les uns des autres. En termes de survie, les courbes

se superposent demontrant que les chimiotherapies dites con-

ventionnelles a base de sels de platine ont atteint leur plafond et ne

permettent pas de benefice differentiel. L’experience de deux

grands groupes cooperateurs nord-americains tels que l’Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) et le South West Oncology

Group (SWOG) le confirme avec une mediane de survie de l’ordre

de 8 mois et un taux de survie a un an d’environ 33 %.[2,3]

Dans

ces deux vastes etudes, la meilleure association semble etre

gemcitabine þ cisplatine mais aucune difference significative

n’est mise en evidence.

La recente et premiere meta-analyse sur la chimiotherapie en

situation metastatique, realisee par Le Chevalier (13 etudes

randomisees, 4 556 patients) a permis de repondre a la question

du meilleur choix en 1ere ligne : l’introduction de la gemcitabine

dans la chimiotherapie de 1ere ligne associee a un sel de platine

permet un benefice significatif de survie sans progression (SSP)

de 4,2 % a 1 an (hazard ratio 0,87 : 0,82–0,93 ; p ,0,001) et un

gain significatif de survie globale de 3,9 % (hazard ratio de 0,90 :

0,84–0,96 ; p ,0,001) par rapport a tout autre regime de

chimiotherapie.[4]

Trois etudes de phase III[5-7]

ont evalue

l’association en 1ere ligne de traitement de la gemcitabine avec

un taxane : l’essai a 3 bras de l’EORTC (paclitaxel þ cisplatine

versus gemcitabine þ cisplatine versus gemcitabine þ paclitaxel),

l’etude de Georgoulias comparant gemcitabine þ docetaxel ver-

sus cisplatine þ docetaxel et enfin, l’essai francais de Pujol et al. :

gemcitabine þ docetaxel versus cisplatine þ vinorelbine. Leurs

resultats complets sont attendus.

A ce jour, seul le docetaxel est indique dans le traitement de

2eme ligne du CBNPC. Une recente etude de phase III en 2eme ligne

l’ayant compare au nouvel antifolate multi-cible (pemetrexed),

montre une efficacite equivalente (medianes de survie sans

progression de 2,9 mois, de survie globale de l’ordre de 8 mois

et taux de survie a 1 an de 29,7 % dans les 2 bras).[8]

De plus, le

profil de toxicite du pemetrexed est significativement meilleur

comme le montre le tableau I. Cette efficacite equivalente a celle

du docetaxel et son bon profil de toxicite hematologique et non

hematologique confirment l’interet de ce nouvel antifolate multi-

cible en traitement de 2eme ligne du CBNPC.

En 3eme ou 4eme ligne de traitement, il n’existe pas actuellement

BSC CDDPAssociationsutilisée avant

1995

Nouveaux agentsen monothérapie

Nouvellesassociations

% survie à 1 an

0

5

10

15

20

25

30

35

Fig. 1. Evolution du taux de survie a 1 an en fonction du traitement administredans le CBNPC de stade IV.

Am J Cancer 2004; 3 Special issue 2: 9-101175-6357/04/0002-009/$31.00/0

& Adis Data Information BV 2004. All rights reserved.

REVIEW ARTICLE

de traitement recommande. L’etude de Massarelli, realisee chez

des patients en rechute apres deux lignes de chimiotherapie

montre bien que le controle tumoral decroıt rapidement : de

nouvelles approches therapeutiques ou des essais evaluant de

nouveaux schemas d’etude sont necessaires pour ces patients.[9]

Les therapies moleculaires ciblees sur le recepteur de l’Epi-

dermal Growth Factor (EGF-R) tels que gefitinib (Iressa1)

pourraient devenir une alternative therapeutique mais les resultats

actuels des essais IDEAL 1 et 2 et INTACT ne montrent pas de

benefice de survie avec un profil de tolerance variable car dose-

dependant.[10-12]

De plus, la detection de l’expression de l’EGF-R

reste encore discutee en termes techniques. D’autres agents de

therapies moleculaires ciblees sont actuellement en cours d’eva-

luation (nouveaux retinoıdes, inhibiteurs de la cyclo-oxygenase 2

et agents anti-angiogeniques). On espere que dans un avenir

proche, ils permettront un traitement cible efficace en association

ou non avec la chimiotherapie, et en fonction de certaines

mutations de l’EGF-R.[13]

En conclusion, dans les stades avances du CBNPC, la seule et

premiere meta-analyse realisee a ce jour, montre que le doublet

gemcitabine þ sel de platine pourrait etre considere comme un

nouveau standard en 1ere ligne par comparaison a tous les autres

doublets ou triplets de chimiotherapie a base de sels de platine, au

vu des resultats de la meta-analyse. En 2eme ligne, il faut

considerer l’interet du nouvel antifolate multicible, le pemetrexed,

qui est aussi efficace et presente un meilleur profil de toxicite que

le docetaxel en monotherapie. La recherche et le developpement

des therapies moleculaires ciblees doivent se poursuivre afin de

mieux evaluer leur eventuel apport dans la prise en charge du

CBNPC.

References1. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG. American Society of Clinical Oncology

treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003.

J Clin Oncol 2004; 22: 330-53

2. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy

regimens for advanced non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346:

92-8

3. Kelly K, Crowley J, Bunn PA Jr, et al. Randomized phase III trial of paclitaxel

plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients

with advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group

trial. J Clin Oncol 2001; 19: 3210-8

4. Le Chevalier T, Brown A, Natale R, et al. Gemcitabine in the treatment of non-

small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of survival and progression

free survival data. Lung Cancer 2003; 41 (suppl 1): [abstract 0-239]

5. Smit EF, van Meerbeeck JP, Lianes P, et al. Three-arm randomized study of two

cisplatin-based regimens and paclitaxel plus gemcitabine in advanced non-

small cell lung cancer: a phase III trial of the European Organization for

Research and treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group –

EORTC 08975. J Clin Oncol 2003; 21: 3909-17

6. Georgoulias V, Samonis G, Papadakis E. Comparison of docetaxel/cisplatin to

docetaxel/gemcitabine as first-line treatment of advanced non-small cell

lung cancer: early results of a randomized trial. Lung Cancer 2001; 34 (suppl

4): 47-51

7. Pujol J-L, Breton J-L, Riviere A, et al. Gemcitabine–docetaxel (GD) versus

vinorelbine–cisplatin (VC) in advanced non-small cell lung cancer

(NSCLC). A Phase III Study. Lung Cancer 2003; 41 (suppl 2): 65 [abstract:

O-222]

8. Shepherd FA, Pereira JR, Von Pawel J, et al. A phase III study of pemetrexed

vs. docetaxel in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC)

who were previously treated with chemotherapy. Lung Cancer 2003; 41

(suppl 2): 4 [abstract: PL-5]

9. Massarelli E, Andre F, Liu DD, et al. A retrospective analysis of the outcome of

patients who have received two prior chemotherapy regimens including

platinum and docetaxel for recurrent non-small-cell lung cancer. Lung

Cancer 2003; 39: 55-61

10. Bailey LR, Kris M, Wolf M, et al. Tumor EGFR membrane staining is not

clinically relevant for predicting response in patients receiving gefitinib

(‘Iressa’, ZD1839) monotherapy for pretreated advanced non-small-cell

lung cancer: IDEAL 1 and 2. In: Proceedings of the American Association

for Cancer Research Annual Meeting 2003; 44: 1362

11. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with

gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase

III trial – INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22: 777-84

12. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with

paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase

III trial – INTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22: 785-94

13. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal

growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung

cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129-39

Correspondance et offprints : Jean-Philippe Spano, Service d’Oncolo-gie Medicale, Hopital de la Pitie-Salpetriere, Bd de l’Hopital, 75013Paris, France. E-mail : jean-philippe.spano@psl.ap-hop-paris.fr

Tableau I. Tolerance comparee du docetaxel vs pemetrexed dans l’etude randomisee dephase III en 2eme ligne de traitement du CBNPC avance.[8]

% de patients (grade 3–4) Pemetrexed Docetaxel p

Neutropenie 5,3 40,1 ,0,01

Neutropenie febrile 1,9 12,7 ,0,001

Infection 0 3,3 ¼ 0,01

Thrombopenie 2 ,1 NS

Anemie 4,2 4,3 NS

Alopecie 6,4 37,7 ,0,01

NS ¼ Difference non significative.

10 Spano and Khayat

& Adis Data Information BV 2004. All rights reserved. Am J Cancer 2004; 3 Special Issue 2