دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني قزویندانشكده پزشكي

پایان نامه جهت دريافت درجه دكتراي تخصصي بیماری های داخلی

:عنوان مقایسه اثر درمانی سه داروی مالتونین، متفورمین و

در بیماران مبتال به بیماری کبد چرب غیر الکلیEویتامین تحت برنامه رژیم غذایی

استاد راهنما:دكتر علی اکبر حاج آقا محمدی

استاد مشاور:دکتر علی باستانی

پژوهش و نگارش:دکتر سینا خواجه جهرمی

461شماره ثبت: 1396-1395سال تحصیلی:

ثنا و حمد بی پایان خدا راکه صنعش در وجود آورد ما را

الها قادرا پروردگاراکریما منعما آمرزگارا

چه باشد پادشاه پادشاهاناگر رحمت کنی مشتی گدا را

خداوندا تو ایمان و شهادت عطا دادی به فضل خویش ما

راوز انعامت همیدون چشم داریمکه دیگر باز نستانی عطا رااز احسان خداوندی عجب نیست

اگر خط درکشی جرم و خطارا

خداوندا بدان تشریف عزتکه دادی انبیا و اولیا را

بدان مردان میدان عبادتکه بشکستند شیطان و هوا رابه حق پارسایان کز در خویش

نیندازی من ناپارسا رامسلمانان ز صدق آمین بگویید

که آمین تقویت باشد دعارا

خدایا هیچ درمانی و دفعیندانستیم شیطان و قضا را

چو از بی دولتی دور اوفتادیم به نزدیکان حضرت بخش

ما راخدایا گر تو سعدی را برانی

شفیع آرد روان مصطفی رامحمد سید سادات عالم

چراغ و چشم جمله انبیا را

تقدیم به ...یگانه مردمان پاک زمین

ی ایbbران یگانbbه خانbbدان نbbژادهزمین

همانان که بودند و هستندو خواهند بود

برای منی چراغ روشن راه سهی

تقدیم به ... سوسن بbbاغ سbbبز م، مbbاهوش تbbک آسمانم، دریای صبر جهانم، مادرم

وتقدیم به ...

گشbbbbbاینده زنجیرهbbbbbای سbbbbbخت زنbbbدگانیم، روشbbbنایی بخش شbbbب وروز های دشوار و دشت بی کران

محبت، پدرم، دو المbbbاس جال دهنbbbده دل کbbه خbbاک پایشbbان را هbbزار

مرتبه بوسم وتقدیم به ...

یbbاران همیشbbه پایbbدار و دوسbbتانهمیشگی خواهر و برادر مهربانم.

با سپاس از ... اسbbتادی کbbه الگbbوی بصbbیرت و رفتار هbbر جوینbbده راه درسbbت طب است ، او که پزشک بودن

را آموزش میدهد استاد ارجمنbbد و عزیbbز جناب آقای دکتر علی اکبر

حاج آقا محمدیبا سپاس از ...

اسbbتاد جنbbاب آقbbای دکbbتر علی باسbbتانی، کbbه پشbbتکار و تالش را بایbbد بbbه راسbbتی از ایشbbان آمbbوخت. همچbbنین از سbbرکار خbbانم سbbمیه احمbbدی نbbیز بbbه موجب تمامی زحمbbاتم سbbپاس

گزارم.با سپاس از ...

تمامی آنان که دست یاریشbbان را از من دریbbغ نکردنbbد، اسbbتاد ارجمنbbد سbbرکار خbbانم دکbbتر مهنازعباسbbی و اسbbاتید جbbان دیگbbر کbbه بbbه الحbbق از یکbbان یکانشbbbان سbbbپاس گbbbزارم. از

تمامی دوستان و همکارانم که در طی نمbbودن این راه چهbbار سbbbbاله بbbbbا من بودنbbbbد علی الخصbbوص جنbbاب آقbbای دکbbترمحمد کارگر تشکر می نمایم.

در آخbbر جbbای دارد از همbbراهی صbbbbbمیمانه جنbbbbbاب آقbbbbbای امیرحسین نقاشیان نیز تشکر

ویژه ای داشته باشم.

دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي درماني قزویندانشكده پزشكي

شماره ثبت: در بیماران مبتال بهEمقایسه اثر درمانی سه داروی مالتونین، متفورمین و ویتامین عنوان:

بیماری کبد چرب غیر الکلی تحت برنامه رژیم غذاییدکتر علی اکبر حاج آقا محمدیاستاد راهنما: دکتر علی باستانیاستاد مشاور:

سینا خواجه جهرمی دکترپژوهش و نگارش: چکیده

شناخت درمان بهتر با توجه به افزایش بیماری کبد چرب غیر الکلی یک امر ضروری است.مقدمه: و مالتونین درEلذا در این مطالعه به بررسی و مقایسه اثر درمانی سه داروی متفورمین، ویتامین

بیماران مبتال به این بیماری پرداختیم. نفری از بیماران غیر30در این مطالعه تصادفی شده دو سو کور بر روی سه گروه موادوروشها:

دیابتی مبتال به بیماری کبد چرب غیر الکلی پرداختیم. کلیه بیماران تحت توصیه های رژیم غذایی مشابه و اصول تغییر سبک زندگی بر اساس افزایش فعالیت روزانه قرار گرفتند. داروها به صورت تصادفی

میلی گرم در500بین افراد تقسیم شده و در طی سه ماه بیماران پیگیری شدند. متفورمین با دوز میلی گرم در روز تجویز شد. در ابتدا و3 واحد در روز و مالتونین با دوز 400 با دوز Eروز، ویتامین

انتهای مطالعه وزن بیماران، آمینوترانسفراز های کبدی، فاکتورهای لیپیدی و قند خون ناشتا ارزیابی ویرایشSPSSشدند. شاخص توده بدنی ابتدا و انتهای مطالعه ارزیابی شد. داده ها توسط نرم افزار

آنالیز توصیفی و تحلیلی گردیدند.20 و مالتونین هر سه توانستند سطح آمینوترانسفراز ها را به طور معناداریEمتفورمین، ویتامین نتایج:

بین دو گروه متفورمین و مالتونین طیLDL، کلسترول و ALT، AST(. میزان P<0.05کاهش دهد ) (. همچنین مشاهده شد که کاهش وزن به صورتP<0.05درمان اختالف معناداری وجود داشت )

مستقل می تواند سبب بهبود شرایط بیماری گردد. مالتونین می تواند به خوبی بر روی فاکتور های آسیب کبدی و متابولیسم لیپیدی اثرنتیجه گیری:

بگذارد و فرایند بهبودی را تسهیل نماید. این در حالی است که متفورمین نیز بر روی این فاکتور ها علی نیز توانست سطح فاکتورهای آسیبEالخصوص فاکتور های لیپیدی اثرات بهتری را نشان داد. ویتامین

کبدی را به صورت معنادار کاهش دهد.بیماری کبد چرب غیر الکلی، مالتونین، کاهش وزن، کلسترولکلیدواژه:

فهرست مطالب صفحهعنوان

1.........................فصل اول : مقدمه........................................................-12................................................................................................مقدمه- 1-111........................................................................................بیان مسئله- 1-217.................................(:OBJECTIVES & HYPOTHESISاهداف و فرضيات )- 1-3

17...................................(:GENERAL OBJECTIVES- هدف اصلي طرح )1-3-117..........................................(:SPECIFIC OBJECTIVES- اهداف ويژه )1-3-2Applied Objectives..................................17- اهداف کاربردی ) : )1-3-317.............................................................(:HYPOTHESIS- فرضيات )1-3-4

18........................................................................محدودیت های پژوهش:- 1-419.......................... ....................................فصل دوم: مروری بر مطالعات-2

20.............................................................- مروری بر مطالعات انجام شده:2-123........................................................... : روش اجرای پژوهشفصل سوم-3

24......................................................................................- نوع پژوهش:3-124..........................................................- جامعه پژوهش و روش نمونه گیری3-224.............................................................- ابزار و روش گردآوری اطالعات:3-326.................................................................- روش تجزیه و تحلیل داده ها:3-427..............................................................................- مالحظات اخالقی :3-5

28.....................................................................فصل چهارم: نتایج پژوهش-429.................................- نتایج پژوهش...................................................4-144.............................................................................- بحث و تفسیر نتایج:5-150..................................................................................- کاربرد یافته ها:5-250........................................................................................- پیشنهادات:5-3

51...........................................................................(:Referencesمنابع و ماخذ )57....................................................................................................ضمائم:

فهرست جداول عنوان

صفحه - نتایج توصیفی و تحلیلی اطالعات دموگرافیک بیماران به تفکیک گروه های1جدول

30درمانی مورد مطالعه............. - نتایج مقایسه تغییرات فاکتورهای بالینی قبل و بعد از درمان در گروه2جدول

31.................................................................................درمانی متفورمین - نتایج مقایسه تغییرات فاکتورهای بالینی قبل و بعد از درمان در گروه3جدول

E.................................................................................32درمانی ویتامین

ا

- نتایج مقایسه تغییرات فاکتورهای بالینی قبل و بعد از درمان در گروه4جدول 33...................................................................................درمانی مالتونین

42...- بررسی ارتباط وزن و شاخص توده بدنی با آمینوترانسفراز های کبدی5جدول

فهرست اشکال عنوان

صفحه - مقایسه فاکتورهای بالینی سه گروه درمانی قبل و بعد از درمان1شکل

(، فاکتورهای لیپیدی و قند خون ناشتاU/L) آمینوترانسفرازها بر اساس واحد در لیتر )34...........................( گزارش شده اند(mg/dLبر اساس میلیگیرم در دسی لیتر )

طیALT (U/L)- مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین فاکتور 2شکل 35................................................................................دو بار اندازه گیری

طیAST (U/L)- مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین فاکتور 3شکل 36................................................................................دو بار اندازه گیری

- مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین فاکتور قند خون ناشتا )4شکل mg/dL37...............................................................( طی دو بار اندازه گیری- مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین سطح تری گلیسرید )5شکل mg/dL38...............................................................( طی دو بار اندازه گیری- مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین سطح کلسترول )6شکل mg/dL39...............................................................( طی دو بار اندازه گیری - مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین سطح سطح چربی7شکل

HDL (mg/dL)40...................................................... طی دو بار اندازه گیری LDL- مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین سطح چربی 8شکل

(mg/dL)41.............................................................. طی دو بار اندازه گیری

ب

فصل اول-1مقدمه

مقدمه-1-1

الکلی )بیماری کبد چرب غیرالکلی(بیماری کبد چرب غیر تsرین )بیمsاری کبsد چsرب غsیرالکلی( شsایع1بیماری کبsد چsرب غsیرالکلی

. گسsتره آسsیب(1)بیماری مزمن کبدی در غالب اقسا نقاط جهsان است هssای بssالینی متفssاوتی همssراه اسssت؛ وآگهیشssناختی این بیمssاری بssا پیش

(( وNAFLالکلی تssوان آن را بssه دو نssوع کبssد چssرب غssیربطssورکلی می . در نوع کبد چرب غssیر(2)( تقسیم کردNASHالکلی )استئاتوهپاتیت غیر

دهssد ولی در نssوعالکلی، استئاتوز کبssدی خssود را بssدون التهssاب نشssان می-الکلی استئاتوز خود را همراه با التهssاب کبssد نشssان میاستئاتوهپاتیت غیر

دهد که از نظsر پsاتولوژی تشsخیص افsتراقی آن بsا اسsتئاتوهپاتیت الکلی های افتراق این دو طیssف پssاتولوژی بررسssی. یکی از راه(2)دشوار است

هsایی مثssل اسssتئاتوز، التهsاببیوپسی کبد اسssت کsه بssا توجssه بssه شssاخص)دو را از هم تمیssیز دادتssوان اینلوبوالر، بالونینگ هپاتوسلوالر و فیssبروز می

3) . شود که در نهssایتپیشرفت این بیماری منجر به فیبروز و سیروز کبدی می

. بssروز بیمssاری بیشssتر(4)می تواند با مرگ-میر در این زمینه همراه باشد .(5)شssود سال و در مردان بیشتر از زنان مشاهده می60 تا 40در سنین

از دیکssر پیآمssد هssای این بیمssاری می تssوان بssه کارسssینومای هپاتوسssلوالر ی، ریسssک کارسssینوما2012ی وایت در سssال اشssاره نمssود. در مطالعssه

درصssد تخمین8/12هپاتوسلوالر در بیماران مبتال به کبد چرب غیرالکلی، . تشخیص سssریع بیمssاری کبssد چssرب غssیرالکلی از این رو می(6)شدزده

عssروقی، افssزایشهssای قلssبیتواند حیاتی تر جلوه کند. ولی در کssل، بیمssاری ترین علت مرگ افراد مبتال به کبssد چssربفشارخون و سیروز کبدی عمده

. (7)غیرالکلی هستند ییافتssههssای توسssعه ترین بیماری مزمن کبدی در کشssوراین بیماری شایع

-. در واقع، در کشورهای توسعه یافتssه کssه ریسssک فssاکتور(8)استغربی

1 Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

2

لیپیدمی وهای بیماری کبد چرب غیرالکلی مثل چاقی، دیابت نوع دو، دیس)ترند، به تبع شیوع این بیمssاری نssیز بssاال می باشدسندروم متابولیک شایع

تssرین عوامssل افssزایش. افزایش شیوع چاقی و دیssابت نssوع دو از مهم(1 ی بssارانوا در سssال. در مطالعssه(9)بیمssاری کبssد چssرب غssیرالکلی هسssتند

) درصssد تخمین زده شد46 تا 10 در آمریکا شیوع این بیماری بین 2011- نفر از اعضا400ی دیگر، ویلیامز شیوع بیماری را روی . در مطالعه(10

% را در این جامعsه46ی ارتش آمریکsا بررسssی نمssود و شssیوعی حsدود شیوع استئاتوز کبدی2004ی دیگر در سال . در مطالعه(8)گزارش نمود

شیوع بیماری2007. آمارپورکارا در سال (11)% بود31در آمریکا حدود کبد چرب غیرالکلی را در آسیا مورد بررسی قرار داد و شیوع این بیماری

-. همچنین شیوع بیماری در کشور(12)کرد% اعالم30% تا5را در حدود % اعالم3/24 % و 8/21جنوبی را بssه تssرتیب در حssدود های ژاپن و کره

.(13)نموده بودند اسssت. دردر ایssران نssیز مطالعssاتی پssیرامون این بیمssاری صssورت گرفتssه

پور در تهران به ترتیب شیوع بیماری کبد چssربی علویان و سهرابمطالعه)%s 9/2 و در بزرگساالن حدود s% (14) 1/7غیرالکلی درمیان کودکان

گزارش شده است. مطالعه دیگssری کssه در شssیراز بssر روی بیمssاران(15)% نشssان داد8/55دیابتی نوع دوانجssام شssد شssیوع بیمssاری را در حssدود

16) . شیوع این بیماری بطورکلی در مssردان بیشssتر از زنssان اسssت ولی وقssتی

شیوع در آنها بیشتر گزارش شssدکهزنان یائسه مورد بررسی قرارگرفتند استروژن روی عملکssرد کبssد باشssد،شاید به علت اثر محافظتی هورمون

گذارنssد، پسهای آندرسترونی اثر نامطلوبی روی کبssد میدرحالیکه هورمون در زنان یائسه که سssطح اسssتروژن پssایین و آندرسssترون بssاال اسssت، کبssد

مصرف بیشتر الکssلتوان به های دیگر می. از علت(17)تر استچرب شایع-کرد که در بیماری کبد چرب غیرالکلی نیز حssائز اهمیت در مردان اشاره

.(18)است

3

پاتوژنز های پاتوژنز دقیsق این بیمsاری بطsور کامsل روشssن نیسsت. امsامکانیسم ترین مکانیسم، مربوط به استئاتوز کبدی اسssت. اسssتئاتوز زمssانیشناخته ( بیشتر از خروج آنها از کبد باشدFFAدهد که ورود اسیدهای چرب )رخ می

ی خیلیهای اکسیداسssیون و سsنتز لیپوپروتsئین بsا دانسsیتهیعنی مکانیسم-( کssاهش یابنssد. این مسssئله بssاعث افssزایش تجمssع تssریVLDLپssایین )

. همچنینشودهستند( در کبد می FFAsگلیسیریدها )منبع اصلی ساخت آنها )کندخود کبد نیز با مکانیسم لیپssوژنز، اسssیدهای چssرب بیشssتری تولیssد می

19). مکانیسم کلیدی دیگر در پاتوژنز بیماری کبد چرب غیرالکلی مقاومت بssه انسولین است که نقش به سزایی در استئاتوز کبدی دارد. چاقی و دیابت

هssای این بیمssاری می باشssند، بssاعثترین ریسک فاکتورنوع دو که از مهم شوند. مقاومت به انسولین منجssرهای کبدی به انسولین میمقاومت سلول

سssازد کssه جهتشود. این مسئله پssانکراس را وادار میبه هیپرگلیسمی می هموستاز گلوکز انسssولین بیشssتری تولیدکنssد. امssا هیپرانسssولینمی بssاعث

یشssود. نتیجssهی آن میافزایش برداشssت لیپیssد، سssاخت چssربی و ذخssیره) باشدگلیسssیرید در کبssد )اسssتئاتوز( مینهایی این موضوع نیز تجمssع تssری

20) . هssای چssرب خssود هپاتوتوکسssیکنکته حائز اهمیت این می باشد کssه اسssید

شssود وهای التهssابی میوجود آمدن سیتوکاینای که باعث بههستند، به گونه بssاعث افssزایش FFAsکنssد. های کبدی را تسریع میهمین عامل مرگ سلول

های آزاد اکسیژنشوند که به تبع، تولید رادیکالمی P450فعالیت سیتوکروم های هپاتوسssلوالر و فیssبروزهای آزاد باعث آسیبدهند. رادیکالرا افزایش می

،Eهssایی مثssل گلوتssاتیون، ویتssامین اکسssیدان. آنssتی(21)شssونددر کبssد می کنند، پس کاهش سطحهای آزاد را خنثی میرادیکال Cبتاکاروتن و ویتامین

. (22)شودها هم باعث آسیب به کبد مینآنتی اکسیدا

4

نقش دارد زیرا افزایش آهن در کبد با NASHافزایش آهن کبدی در پاتوژز -است و به فیssبروز ختم میکبدی همراه هایمقاومت به انسولین در سلول

. همچssنین آهن در فرآینssد اسssترس اکسssیداتیو نssیز نقش دارد(23)شssوداحیا رادیکال s+Fe 2به s+Fe 3)واکنش تولید افزایش آزاد( و سبب های

.(24)شودمی مکانیسیم بعدی مربوط به لپssتین )پپتیssد تولیssدی از بssافت آدیپssوز( اسssت.

-ی انسولین در سلول هssای کبssدی میلپتین باعث دفسفریله شدن گیرنده هssا بssه انسssولین شssده وشود کssه همین عامssل بssاعث مقssاومت هپاتوسssیت

.(25)شودسرانجام به فیبروز ختم می باشد که روی مکانیسمآدیپونکتین یک هورمون مترشحه از بافت آدیپوز می

-گذارد. این هورمون باعث افزایش بتssا اکسیداسssیون اسssیدها اثر میلیپید شssود. همچssنین بssا متوقssف کssردن تولیssد فssاکتورهای چرب در عضالت می

در کبد، اثر ضد التهابی دارد. چنین بssه نظssر می(TNF-αنکروز بافتی آلفا ) رسد که بیماری کبد چرب غیرالکلی، فیssبروز کبssدی و سssندروم متابولیssک وابسته به کاهش سطح آدیپونکتین گزارش شد. آدیپونکتین در حساسssیت

ها به انسولین نیز نقش دارد و کاهش سطح آن در پالسما منجssر بssهسلول.(26)شودها به انسولین میکاهش حساسیت سلول

تشخیص بیشتر بیماران مبتال به بیماری کبد چssرب غssیرالکلی بssدون عالمت هسssتند

فرسssایهssای طssاقتقssراری و دردولی بعضی از آنهssا بssا عالیم خسssتگی، بی کننssد. شsاخص بعsدی هپاتومگssالیی شssکم مراجعsه میی راست بsاالناحیه

در شssهر بمبssئی، شssیوع2007ی آمارپورکssار در سssال است. در مطالعssه %5% گزارش شد که 9 نفر، 1168بیماری کبد چرب غیرالکلی در میان

. تشssخیص قطعی بssا تسssت هssای(27)آنها شاخص هپاتومگالی را داشssتند هsایهsا( یsا بsا تصssویربرداریآزمایشگاهی )باال بودن میزان آمینوتراسssفراز

های آزمایشگاهی بssاالشود. در تستی استئاتوز میسر میشکمی و مشاهده)و آالنین آمینوترانسssفراز (AST ss )بودن سssطح آسssپارتات آمینوترانسssفراز

5

ALT)ند میssار باشssرای بیمssاری بssواهی از بیمssد گssه(28)تواننssای. یافتssه رادیوگرافیک مثل افزایش اکوژنیسیتی در سونوگرافی، کاهش وضوح کبد

نیز بssه مssا در تشssخیصMRIتی اسکن و افزایش سیگنال چربی در در سی . امssروزه بssه کssارگیری از روش هssای کمssتر(29)کننssد بیمssاری کمssک می

تهاجمی مد نظر گروه های بالینی می باشssد. از ابssزار هssای مssدرن مssورد استفاده در خصوص بررسی کبد چرب و بیماری های کبssدی می تssوان بssه فیبرواسکن نیز اشاره نمود که در واقع االستوگرافی کبد می باشد. نهایتا این نکته را باید اشاره نمssود کssه اسssتاندارد طالیی تشssخیص بیمssاری کبssد

.(30)چرب غیرالکلی، بیوپسی کبد است

6

درمان هیچگونه درمان دارویی قطعی و مسssتقیم یssا جsراحی بssرای بیمsاری کبssد

است، امssا تغیssیر سssبک زنssدگی یعssنی کssاهشچرب غیرالکلی تأیید نشده وزن، کنترل قنssد خssون و کنssترل چssربی بssدن در بهبssود این بیمssاری مفیssد هستند. تغیssیر سssبک زنssدگی، کssاهش وزن و انجssام ورزش روزانssه بssاعث

هssا( و افssزایش حساسssیتهای کبssدی )آمینوترانسssفرازبهبود کارکرد آنزیم ی پرومssات در سssالشssوند. در مطالعssههssای کبssدی بssه انسssولین میسssلول2010 s،30افه وزنssافراد مبتال به بیماری کبد چرب غیرالکلی که اض %

سال، از نظssر1( پس از کاهش وزن خود در طی 30باالی BMIداشتند ) شناسssی کبssد در. بهبssود بssافت(31)ای یافتندشناسی بهبssود قابssل توجssهبافت

داشتند نssیز Bariatricبیماران بیماری کبد چرب غیرالکلی که عمل جراحی بیمssاری کssه بssه بیمssاری کبssد چssرب21ای، از مشssاهده شssد. در مطالعssه بیمssار6 بیمssار کssاهش التهssاب کبssدی و در 11غssیرالکلی مبتال بودنssد، در

. (32)کاهش فیبروز کبدی، بعد عمل گزارش شد داروی قطعی برای درمان بیماری کبssد چssرب غssیرالکلی کssه مssورد تأییssد

FDA ام داروssدارد. تمssود نssد، وجssرایطباشssط در شssنهادی فقssای پیشssه اند. بssه همین دلیssل اسssت کssه رویکssرد درمssان اینتحقیقاتی امتحان شده

بیماری بیشssتر مssدیریت اسssت تssا درمssان. مssدیریت بیمssاری هم بssا بهبssود هایی مثل چاقی، مقاومت به انسولین، سندروم متابولیssک وریسک فاکتور

. (33)لیپیدمی امکان پذیر استدیس داروی متفورمین با کاهش گلوکونئssوژنز کبssدی، افssزایش ورود گلssوکز بssه

های چرب در بافت چربیهای عضالنی و افزایش اکسیداسیون اسیدسلول شود. امssا نقش اصssلی آن در درمssان بیمssاریباعث کاهش گلوکز خون می

هssای کبssدی بssه انسssولینکبد چرب غیرالکلی ، افssزایش حساسssیت سssلولی-است. متفورمین با افزایش فسفریالسیون پروتئین کینssاز فعsال کننssده

AMP (AMPK)کبدی سبب افزایش فسفریالسون استیل کوآکربوکسیالز و

7

ی خssالص آن افssزایششssود، کssه نتیجssهمی(JNK1 ss )کssاهش فسفریالسssون. (34)باشد کاتابولیسم لیپید و گلوکوز می

در 2و روزیگلیتsازون 1هsا مثsل پیوگلیتsازوندیsونی تیازولیsدونداروهای دسته توان از آنها در درمان بیمssاریبهبود مقاومت به انسولین نقش دارند و می

هssا در مصssرف بلندمssدتکبssد چssرب غssیرالکلی بهssره بssرد. ولی این دارو هsای قلsبیعوارضی چون افزایش وزن و افsزایش ریسsک ابتال بsه بیمsاری

. (35)گذارندعروقی از خود به جای می تواند در درمان کبد چرب مورد استفاده قssرار گssیرد ولیلیراگلوتاید نیز می

باید مطالعاتی بیشتری روی آن صورت گsیرد. لیراگلوتایsد یsک پپتیssد شsبه باشد که سبب افزایش ترشح انسssولین وابسssته بssهمی(GLP-1 ss)گلوکاگون دهssد. درشssود و حسساسssیت بssه انسssولین را نssیز افssزایش میگلوکssوز می

بیمار مبتال به استئاتوز کبssدی کssه لیراگلوتایssد را بssه52ی بر روی مطالعه % آنها گزارش39کردند، بهبود فیبروز کبدی در هفته مصرف می48مدت

. (36)شد رونssد.لیپیssدمی و کssاهش خطssر قلssبی بssه کssار میها در درمssان دیساستاتین

هssایتوانند آمینوترانسفرازها میبسیاری از مطالعات بیان کردند که استاتین ها جهت درمان. از استاتین(37)کبدی و هیستولوژی کبدی را بهبود ببخشند

لیپیدمی در بیماران بیماری کبد چرب غیرالکلی و استئاتوز کبدی غssیردیسکنند.الکلی استفاده می

اکسیدان ها نیز در درمان بیماری کبد چرب غssیرالکلی بررسssی شssدندآنتی چرا که استرس اکسیداتیو به عنوان عامل کمکی در پاتوژنز بیمssاری کبssد

-به عنوان یssک آنssتی E. ویتامین (22)شودچرب غیرالکلی درنظر گرفته می اکسیدان ارزان و قوی در بسیاری از مطالعات پیرامون بیماری کبد چرب غیرالکلی مورد بررسی قرار گرفته است. در مطالعه ای نشان دادند این

هsا درویتامین باعث کاهش اسssترس اکسssیداتیو و سssطح آمینوترانسsفراز ی دیگssر صssورتمطالعssه .(38)بیمssاران اسssتئاتوز کبssدی غssیر الکلی شد

1 Pioglitazone2 Rosiglitazone

8

-مطالعه، E پیرامون درمان بیماری کبد چرب غیرالکلی با ویتامین گرفته ای بین درمssان بssا اسssت کssه در آن مقایسssه2010ی سssانیال در سssال

ی این آزمssایش، صssورت گssرفت. نتیجssه، پالسssبو و پیوگلیتssازونEویتامین ای. در مطالعه(39)در درمان نسبت به پیوگلیتازون بود Eبرتری ویتامین

، در کاهش فیبروز کبssدی افssراد مبتال بssه کبssد چssربEاستفاده از ویتامین .(40)غیر الکلی که دیابت ندارند، نیز مفید گزارش شد

ی- متوکسی تریپتوفان( هورمونی است کssه از غssده5-استیل-Nمالتونین ) ی حائز اهمیت مقدار ترشح و میزان سنتزشود. نکتهآل مغز ترشح میپینه

سازش یعssنیآن بوده که وابسته به شدت نور است. این هورمون از پیش شssود. مطالعsاتی کssه روی مالتssونین صsورت گرفتssه،تریپتوفان سssاخته می

های دیگری نیز دارد از جمله به مانند آنتیاند که مالتونین نقشاثبات کرده کند، در فرآیند التهاب نقش عوامل ضدالتهابی را بازیها عمل میاکسیدان

را تنظیم1کنند و در ایمنی بدن شرکت می کند، ریتم های شssبانه روزیمی ایهssای تssازهنئوپالسssتیکی دارد. تحقیقssات اخssیر نقشمی کند و اثرات آنssتی

هssا ، افssزایشاند به مانند تنظیم متابولیسssم لیپیssدبرای مالتونین پیدا کرده حساسیت به انسولین، تنظیم متابولسم گلوکوز، کاهش وزن بدن، کاهش

ی بیمsاری کبsد چsرب که یکی ازعوامل ایجsاد کننsده2های پرچرباثر رژیم تssوان بssهغیرالکلی هستند و همچنین تضعیف استرس اکسیداتیو را نssیز می

اثsر2014ی، سلینسssکی در سsال ااین لیسsت اضsافه کsرد. در مطالعsه هssای متابولیسssم چssربی و سssطحمالتونین را روی آنزیم های کبد، پssارامتر

هssای پالسssمایی افssراد مبتال بssه بیمssاری کبssد چssرب غssیرالکلیسssایتوکاین کم )گلیسیرید، لیپوپروتssئین بssا دانسssیتهبررسی کرد. سطح پالسمایی تری

LDL ا )6و 1( ، مقادیر پالسمایی اینترلوکینssافتی آلفssروز بssاکتور نکssو ف TNF-α ss) اه 14در بیمارانی کهssد،مssافت کردنssان دریssونین و تریپتوفssمالت

سایتوکاین مهم که توسط سلول های کبssدبه عنوان TNF-αکاهش یافت. نssیز در6شssود. اینssترلوکین در هنگام التهاب ترشح می شود، شssناخته می

1 Circadian2 High Fat Diet

9

رونssد التهssاب نقش داشssته کssه می توانssد بssاعث مقssاومت سssلول هssا بssه کند. مهار این سایتوکاین هssاانسولین شده و روند فیبروز کبد را تسریع می

در روند بهبودی بیمssاران اثssر مثبssتی داشssته و از تشssکیل فیssبروز در کبssد.(41)کندجلوگیری می

هssایهssا در بیمssاریگلیسیریدبعضی محققان بر این باورند که نقشی که تری دارعهssدهکبد چssرب غssیرالکلی نssیز کنند، در بیماری قلبی عروقی بازی می ی مرگ و میر در این بیماران هستند. افزایش گامssاهستند و عامل عمده

هم در بیمssاران قلssبی عssروقی و هم در(GGTP)گلوتامیل تssرانس پپتیssداز . (42)بیماران کبد چرب غیرالکلی کامال مشهود است

اسsssترس اکسsssیداتیو و اختالل عملکsssرد میتوکنsssدریایی بsssا اختالالت بتsssا اکسیداسیون اسیدهای چرب همراه است. با توجه به این نکته، مالتssونین

تواند فرآیند اکسیداسیون را بهبssود ببخشssد و متابولیسssم میتوکنssدری رامی گلیسssیرید ودر سطح متعادلی قرار دهد. از طرف دیگر کاهش سطح تssری

GGTP ده استssاهده شssدر درمان بلند مدت با مالتونین و تریپتوفان مش(43).

ها مورد بررسی اثر مالتونین روی موش2016ی هانگ در سال در مطالعه هفتssه مقssادیر وزن بssدن، وزن کبssد،گلوکssوز ناشssتای12قرار گرفت. بعد

،ALTخون، LDLل و سایتوکاینssابی مثsای پیش التهsهIL-1، IL-6 و TNFدر داشته و با مالتونین درمان شssده(HFD )هایی که رژیم غذایی پرچربموش

با مالتونین(HFD s )های تحت رژیم پرچرببودند،کاهش یافتند.درمان موش هssای را در موشMAPK-JNK/P38نشان داد کهاین هورمون مسیر سیگنالی

.(44)چاق تعدیل می کندبیان مسئله-1-2

سssال پیش پیشssرفت بیمssاری کبssدی بssه سssوی40برای اولین بssار حssدود )سیروز در افراد چاق با مصرف کم الکل در مطالعات اشاره شده است

( بیماری نسبتا شssایعی اسssتNAFLD. بیماری کبد چرب غیر الکلی )(45 که طیف وسیعی از آسیب های کبدی از استئاتوز ساده یا اسssتئاتوز(46)

10

خفیف سلولهای کبدی )کالس یک و دو( تا استئوهپاتیت غssیر الکلی شssدیدNASHاری(47) )کالس سه و چهار( را شامل می شودssکه و در واقع بیم

ای ازکبد چرب غیر الکلی طیف وسssیعی از آسssیب کبssدی را در محssدوده اسssتئاتوز سssاده تssا اسssتئو هپssاتیت، فیssبروز پیشssرفته و سssیروز و حssتی

(50-48)هپاتوسلوالر کارسینوما را در بر می گیرد امروزه بیماری کبد چرب غیر الکلی را بخشssی از سssندرم متابولیssک می-دانند که کبد را درگیر می کند و یک عامل خطر غیر وابسته برای بیمsاری

. گزارشssات متعssددی ارتبssاط بین(49)( استCVDهssای قلssبی-عssروقی ) بیماری کبد چرب غیر الکلی و دیس لیپیدمی، فشار خون بssاال و دیssابت را

بssه عنssوان عوامssل2. شssیوع چssاقی و دیssابت نssوع (51)نیز بیان می کنند خطر بیماری کبد چرب غیر الکلی در حال افزایش هستند که احتمssاال بssه طبع، منجر به افssزایش قابssل تssوجهی در بیمssاری کبssد چssرب غssیر الکلی

هssای بهداشssتیخواهد شد که پیامدهای مهمی برای مهیssا کننssدگان مssراقبت . امروزه بیماری کبد چرب غیر الکلی به سssرعت تبssدیل بssه یssک(49)دارد

مشکل بهداشتی عمومی شده کsه عsدم تشssخیص و درمssان این وضssعیت تواند سبب سیروز کبدی، افزایش فشار خون پssورت و مssرگ در افssرادمی

جوان شود. در مطالعات نشان داده شده است که بیماری کبد چرب غیر. (49)الکلی افراد را در هر سنی و نژادی درگیر می کند

مطالعات در سطح جهانی شیوع و بروز متفssاوتی را از این بیمssاری بیssان شssیوع بیمssاری کبssد چssرب2004اند. در مطالعه برونینگ در سssال نموده

MRS نفssر توسssط 2287غssیر الکلی در میssان (Magnetic Resonance

Spectroscopy) بود34 در ایاالت متحده امریکا بررسی شد و در حدود %( . در بررسی های دیگر در آمریکا شیوع بیماری کبد چssرب غssیر الکلی(52

. در مطالعه بلنتssانی در(53) درصد برآورد گردیدss،6/33 2005طی سال % اعالم25، شیوع بیمssاری کبssد چssرب غssیر الکلی در ایتالیssا 2000سال .(54)گردید

11

در ژاپن نیز در افرادی که سطح گلوکز ناشتا طبیعی داشتند میزان شیوع . در میssان(55)% بssرآورد گردید27بیمssاری کبssد چssرب غssیر الکلی حssدود

جمعیت هssای آسssیایی، شssیوع بیمssاری کبssد چssرب غssیر الکلی کssه توسssط % داشsت.40 تsا 5سsونوگرافی بsرآورد گردیsده اسssت تنsوع زیsادی بین

همچنین شواهد حاکی از افزایش شیوع بیماری کبد چرب غssیر الکلی در.(49)خاورمیانه است

شssناخت فراینssد پssاتوژنز بیمssاری کبssد چssرب غssیر الکلی ارتبssاط قssوی بssا هssا را )تssری گلیسssرید( در هپاتوسssیتTGمقssاومت بssه انسssولین و رسssوب

مطرح می کند. مسیرهای متفاوتی برای پاتوژنر بیمssاری کبssد چssرب غssیرالکلی بیان می شود که در سه دسته کلی زیر طبقه بندی می شوند.

های خارج کبدی(مکانیسم1های داخل کبدی (مکانیسم21(التهاب، استرس اکسیداتیو، فیبروز و استرس شبکه آندوپالسمی3

تئوری که امروزه در مssورد بیمssاری کبssد چssرب غssیر الکلی مطssرح اسssت ضربه ای را مطرح می کند. ضربه اول شامل توالی از مقssاومت2توالی

به انسولین و تجمع تری گلیسرول در هپاتوسssیت هsا می باشssد. اسsترس اکسیداتیو ناشی از اکسیداسیون بیان سایتوکاین هssای التهssابی را توسssط

افزایش می دهssد و آدیپوسssایتوکاین هssا بssه طssورNF-kBمسیر وابسته به عوامل سینرژیکی بssالقوه بssا هم بssه عنssوان ضssربه دوم عمssل می کننssد و

-. به بیان ساده(49)منجر به آسیب هپاتوسیتها، التهاب و فیبروز می شود تر اسئتاتوز به عنوان ضربه اول جز اول پssاتوژنز بیمssاری کبssد چssرب غssیر

هssای میتوکنssدریالی جهت شssروعالکلی است و استرس اکسیداتیو و آسیب . تssاکنون هیچ درمssان(56)التهssاب بssه عنssوان ضssربه دوم الزم می باشssند

دارویی یا جراحی جهت درمان بیماری کبد چssرب غssیر الکلی تأییssد نشssدهاست. موارد پیشنهادی در درمان به صورت زیر است.

( تغییر سبک زندگی جهت کاهش وزن1( درمان دارویی که شامل موارد زیر است:2

1 Endoplasmic Reticulum

12

دارو های کاهش دهنده وزنعوامل خوراکی کاهش دهنده قند خون استاتین ها و ویتامینE

.(45)( جراحی3 تاکنون درمان دارویی مناسب خاصی، در بیماران مبتال به کبد چssرب غssیر الکلی به طور عمومی پذیرفته نشده است. با توجه بssه این کssه مقssاومت

کنssد،به انسولین نقش مهمی در پاتوژنز بیمssاری کبssد غssیر الکلی بssازی می مطالعات زیادی مصرف حساس کننده های انسولین را به عنوان درمssان احتمssالی بssرای این بیمssاری ارزیssابی کssرده انssد. بیگوآنیssد هssا از قبیssل

دیون ها دو گsروه از حسsاس کننsده هsای انسsولینمتفورمین و تیازولیدین . متفssورمین تssأثیر(57)هستند که در انسان مورد مطالعه قرار گرفتssه اند

آدنssوزین5حساس کنندگی انسولین خود را از طریق فعال کردن مسیر ' کند که منجر به افزایشپروتئین کیناز فعال شده اعمال می–مونوفسفات

شssود. در بیمssاران مبتال بssه کبssد چssرب،کاتابولیسssم گلssوکز و لیپیssد می متفورمین ابتدا بر روی مssوش آزمایشssگاهی، مssدل حیssوانی اسssتئاتوریس کبssدی، آزمssایش شssد و نشssان داده شssد کssه متفssورمین هپاتومگssالی،

(( را از طریق کssاهشALTاستئاتوزیس و ناهنجاری های آالنین ترانسفراز دهد که منجر بssه کssاهش تجمssع( بهبود میTNF-αبیان فاکتور نکروز تومور )

.(58)شودچربی می از آن حیث که مقاومت به انسولین و استرس اکسیداتیو به عنوان کلیدی بssا آسssیب کبssدی بیمssاران بیمssاری کبssد چssرب غssیر الکلی مرتبssط هسssتند بنابراین این دو به عنوان هدفی قابل توجssه جهت درمssان در این بیمssاران

منتشر کssرد بssه2010به کار می رود. در مطالعه ای که ساینال در سال ، پیوگلیتازون و پالسبو پssرداخت و دریssافتEاثر بخشی و مقایسه ویتامین

نسبت به پالسبو در درمان افراد مبتال به بیماری کبssد چssربEکه ویتامین غیر الکلی بدون دیابت برتر است ولی منفعتی بssرای پیوگلیتssازون نسssبت

13

به پالسبو در نتایج اولیه دیده نشssد. حssال آنکssه در نتssایج ثانویssه بssه نحssوی.(59)معنادار مفید واقع شده بود

– 5 – استیل Nمالتونین ) متوکسی تریپتامین( یک ایندول است و اساسا آل پستانداران در طی فاز تاریکی تولید می شود. نشssان دادهدر غده پینه

شده است کssه مالتssونین دارای اثssرات ضssد التهssابی در بین فعssالیت هssای دیگر است و تخریب بافتی را توسssط روش هssای متعssدد در طی فعssالیت التهابی کاهش می دهد. همچنین نشان داده شده است که به عنوان آنتی اکسیدان بالقوه، حفاظت کننssده از رادیکssال هsا و اسssترس اکسsیداتیو در

inمحیط های آزمایشگاهی و vivo.دssل می کنssه(60) نیز عمssونین بssمالت . طور غیر مستقیم توسط باال بردن سطوح پتانسیل آنssتی اکسssیدان هssایی

( و گلوتssاتیون )SODمثل گلوتاتیون پراکسssیداز، سssوپر اکسssید دسssموتاز )GSH56)( می تواند توان دفاعی سلول را در برابر اکسیدان ها ارتقا دهد, . همچنین بیان شده است که مالتونین فشار خون را هم در انسssان و(61

هم در حیوانات مبتال به فشار خون باال کاهش می دهد. اثر حذف کنندگی و آنتی اکسیدانی قssوی مالتssونین، فعssالیت سssمپاتولیتیکی و قssدرت حفssظ فراهم زیستی نیتریک اکساید به همراه اثرات گشادکنندگی عروقی و ضد

مستعد Anti-remodeling تکثیری می تواند مالتونین را برای داشتن پتانسیل.(62)کند

1از دیگر اثرات و عملکرد های مالتونین می توان به اثsر ایسsتایی سsلولی

آن اشاره کرد که به علت توانایی مالتونین جهت تکثیر سلولی می باشssد. این ویژگی ها می توانند منجر به مهار التهاب آپوپتوز )مرگ برنامه ریssزی-شده سلول( و استرس اکسیداتیو ناشی از لکوترین های سلول هssای پلی

.(56)( شودPMNمورفونوکلوئر ) هssایهssا را در رتبه نظر می رسد که مالتونین می توانssد متابولیسssم لیپیssد

دیابتی بهبود بخشد که شssاید این عملکssرد بssه واسssطه شکسssت و تssرمیم . مالتونین می تواند سطوح لیپید سssرم را(63)مقاومت به انسولین باشد

در پستانداران کssاهش دهssد و جهت پیشssگیری از آسssیب هssای اکسssیداتیو1 Cytostatic Effect

14

هsای دیsابتیناشی از دیابت کمک کند. تجویز طوالنی مدت مالتونین بsه رت . ظssرفیت بssاالی(64)هایپرلیپیدمی و هایپر انسولینمی را کssاهش می دهد

یآنsتی اکسsیدانی مالتsونین و کsاهش فعsالیت آلsدوز ردکتsاز بsه واسssطه هsای دیsابتیظssرفیت تنظیمی مالتssونین علیssه انssواع فعsال اکسssیژن در رت

. در نهssایت بایssد اذعssان نمssود کssه اگssر چssه(65)نشssان داده شssده است مالتونین بیشتر به عنوان یک عامل آنتی اکسیدانی مطssرح می باشssد ولی

هایی با بخش درون ریز پانکراس و انسولین نssیز بssرای آن در نظssرارتباط ها حکایتآل تغییری در بیان برخی ژنای که در غده پینهمی گیرند؛ به گونه

.(66)از ارتباط نزدیک انسولین و مالتونین دارند مالتونین همچنین از تمsامیت میتوکنssدری حفsاظت می کنssد و بssه حفsظ و بقای سلول کمک می کند. امروزه مالتونین بssه طssور وسssیعی بssه عنssوان

، سsرطان و1عامل محافظتی علیه فرایندهای متعدد زیادی چون پیر شدن . مطالعات بسssیاری در(56)همچنین بیماری های کبدی استفاده می شود

فرم هssای متفssاوت بssر روی حیوانssات و حssتی انسssان در خصssوص اثssرات مالتونین بر روی بافت های متفاوت علی الخصوص کبssد صssورت پذیرفتssه

ها اشاره گردیده است.است که در بخش بررسی متون به آن با توجه، به مطالب فوق الssذکر و همچssنین در نظssر داشssتن این نکتssه کssه

میر در بیماران مبتال به بیماری کبssد چssرب غssیر–میزان ناخوشی و مرگ . لذا با یافتن روش های درمانی کارآمssدتر(51)الکلی افزایش یافته است

شاید بتوان از پیشروی این عارضه و بیماری جلوگیری نمssود. از این حیث هssدف مطالعssه حاضssر مقایسssه اثssر درمssانی مالتssونین و دو درمssان دیگssر

در بیماران مبتال به بیماری کبssد چssرب غssیر Eشامل متفورمین و ویتامین الکلی تحت برنامه رژیم غذایی می باشد تا شssاید بssا بررسssی اثssرات این

ها و خssود بیمssاری کبssد چssرب غssیر الکلی بتssواندارو جدید بر روی عارضهبهترین دارو را انتخاب کرده و نسبت به درمان بیماران اقدام شود.

1 Ageing

15

(:OBJECTIVES & HYPOTHESISاهداف و فرضيات )-1-3(:GENERAL OBJECTIVES- هدف اصلي طرح )1-3-1

درEتعیین اثر درمانی مالتونین در مقایسه با متفورمین و ویتامین بیماران مبتال به بیماری کبد چرب غیر الکلی تحت برنامه رژیم غذایی

(:SPECIFIC OBJECTIVES- اهداف ويژه )1-3-2 تعیین ویژگی های دموگرافیک جامعه و گروه های مورد مطالعه و مقایسssه.1

آن در سه گروه تعیین میانگین سطح سرمی فاکتورهای آسیب کبدی، لیپیدی و قنssدی قبssل.2

از شروع درمان تعیین میانگین سطح سرمی فاکتورهای آسssیب کبssدی، لیپیssدی و قنssدی در.3

گروه تحت درمان با متفورمین تعیین میانگین سطح سرمی فاکتورهای آسssیب کبssدی، لیپیssدی و قنssدی در.4

گروه تحت درمان با مالتونین تعیین میانگین سطح سرمی فاکتورهای آسssیب کبssدی، لیپیssدی و قنssدی در.5

Eگروه تحت درمان با ویتامین مقایسه موارد فوق.6

Applied- اهداف کاربردی ) : )1-3-3Objectives

با توجه به این موضوع که مالتونین دارای اثرات بر طرف کنندگی مقاومت به انسولین و کاهش لیپید سرم خون می باشد که در واقع عملکردی ضد ضربه اول در

پاتوژنز بیماری کبد چرب غیر الکلی می باشد و همچنین اثر فوق العاده قوی به عنوان آنتی اکسیدان دارد که ضد ضربه دوم در پاتوژنز بیماری کبد چرب غیر الکلی است، شاید به تواند به عنوان دارویی برای این بیماری در نظر گرفته شود. با توجه

به این موضوع که مراحل آزمایش این دارو بر روی حیوانات نتیجه مثبتی را نشان داده اند لذا الزم می باشد که وارد فاز آزمایش بر روی انسان شود و اثرات آن بر روی بیماران مبتال به بیماری کبد چرب غیر الکلی بررسی گردد. لذا هدف از انجام این مطالعه تعیین اثرات مالتونین در بیماران مبتال به بیماری کبد چرب غیر الکلی

است و مقایسه آن با دارو های پیشین می باشد. الزم به ذکر است که تاکنون دارو ودرمان مورد توافق همگانی برای این بیماری در نظر گرفته نشده است.

(:HYPOTHESIS- فرضيات )1-3-4 ویژگی های دموگرافیک جامعه و گروه های مورد مطالعه و مقایسه آن در.1

سه گروه چگونه است؟ میانگین سطح سssرمی فاکتورهssای آسsیب کبssدی، لیپیssدی و قنssدی قبssل از.2

شروع درمان چقدر است؟ میانگین سطح سرمی فاکتورهای آسیب کبssدی، لیپیssدی و قنssدی در گssروه.3

تحت درمان با متفورمین چقدر است؟ میانگین سطح سرمی فاکتورهای آسیب کبssدی، لیپیssدی و قنssدی در گssروه.4

تحت درمان با مالتونین چقدر است؟ میانگین سطح سرمی فاکتورهای آسیب کبssدی، لیپیssدی و قنssدی در گssروه.5

چقدر است؟Eتحت درمان با ویتامین

16

: میانگین تغیssیرات سsطح سsرمی فاکتورهssای آسsیب کبssدی، لیپیssدی وH0فرضیه قندی در سه گروه با یکدیگر متفاوت است.

- محدودیت های پژوهش:1-4عدم همکاری بیماران-تهیه داروی مالتونین-

17

فصل دوم-2مروری بر مطالعات

- مروری بر مطالعات انجام شده:2-1 در خصوص اثرات مالتونین بر روی بافت کبد می توان به موارد زیر

اشاره کرد: مطالعات اخیر نشssان داده انssد کssه مالتssونین در مهssار آسssیب هssای-1

اکسیداتیو کبدی کارآمد و مssؤثر اسssت. در مطالعssه ای پssایلوت کssه انجام گرفت مصssرف2010توسط گنسیارز و همکارانش در سال ، آنزیم های کبدی را درNASHسه ماه مالتونین در بیماران مبتال به

این بیماران بهبود بخشید در حالیکه عارضه جانبی خاصی مشssاهده.(67)نشد

( دریافتند که مالتونین توسssط کولسssتاز2001کالوو و همکارانش )-2 نفتیلیسوتیوسssیانات در مssوش–علیه آسیب کبدی القا شده با آلفssا

های صحرایی حفاظت می کند و مطرح کرد کssه این اثssر حفssاظتی تssراحتماال به علت ویژگی ضد اکسیداتیوی مالتssونین و از همssه مهم

ها )عامل اصلیظرفیت مالتونین جهت مهار انفیلتراسیون نوتروفیل نفتیلیسوتیوسssیانات( می–در پاتوژنز آسیب کبدی القا شده با آلفا

باشssد. همچssنین مالتssونین بssه طssور وابسssته بssه دوز حجم لیپیssد های تحت درمان با تتراکلریدکربن کاهشپراکسیداز کبد را در موش

می دهد. این مورد نشان می دهد که مالتونین اثssر درمssانی را روی آسیب کبدی حاد القا شده با تتراکلریدکربن احتماال توسط فعssالیت

2005 و 2004اکسssیدانی اعمssال می کنssد. وانssگ در سssال آنssتی گزارش کرده است که مالتونین از آسیب ایمنی کبد و فیssبروز کبssد

هssای التهssابی و اسssترس اکسssیداتیو حفssاظتتوسط مهار سایتوکاین.(61)می کند

های اخیر نگاه پژوهشگران به سssمت اسssتفاده ازهمچنین طی سال-3 مالتونین در درمssان بیمssاری کبssد چssرب غssیر الکلی معطssوف شssده

بر روی2009ای که تاهان و همکارانش در سال است. در مطالعه القssا شssده بssا رژیم کمبssود مssتیونین وNASHاثssر مالتssونین روی

( در موش صحرایی انجssام داد دریssافت کssه دارویMCDDکلولین )

20

مالتونین به عنوان آنتی اکسیدان بالقوه، ضد-التهابی و عامssل آنssتی عمssل می کنssدو ممکن اسssت یssک انتخssابNASHآپوپتوتیssک در

.(56) باشدNASHدارویی برای درمان در مطالعه پان و همکارانش نssیز مالتssونین در دوزهssای مختلssف بssه-4

موش های تحت رژیم چربی زیاد مبتال شده بssه بیمssاری کبssد چssرب غیر الکلی تجویز شد و دریssافت کssه بssه کssار بssردن مالتssونین دارای اثرات محافظتی علیه کبد چرب القا شده با رژیم غذایی پر چssربی در موش هssای صssحرایی اسssت کssه در پی اثssرات آنssتی اکسssیدانی

.(68)مالتونین می تواند توجیه شود یاز جمله مطالعاتی که در این خصوص انجام شده اسssت مطالعsه-5

"هssا" می باشssد کssه اثssر مالتssونین را در آسssیب کبssدی ایجssاد شssده توسط الکل در موش، بررسssی نمssود و دریssافت کssه مالتssونین می تواند اسsتراتژی جدیsد حفsاظتی علیsه آسsیب کبsدی الکلی توسssط ضعیف کردن استرس اکسیداتیو، پاسخ التهابی و آپوپتوز، را نشssان

.(61)دهد مطالعه ای را به2012حاجی آقا محمدی و همکارانش در سال -6

بیمار با بیماری کبد چرب غیر الکلی66چاپ رساندند که بر روی انجام گرفت تا اثر متفورمین، پیوگلیتازون و سیلیمارین را بر روی

نفره22درمان این بیماری بررسی کنند. بیماران در سه گروه ،BMI، AST، پروفایل چربی، FBSقرار گرفتند و متغیرهای وزن،

ALTو سطح انسولین قبل و بعد از مداخله، بعد از هشت هفته پیگیری، اندازه گیری شدند. قبل از درمان تفاوت معناداری بین

Homeostasisگروه ها در هیچ یک از متغیرها از جمله ایندکس

Model Assessment (HOMA)برای مقاومت انسولین، وجود نداشت. بعد از درمان، یک کاهش معنی داری در میانگین میزان

FBS ،پروفایل لیپید ،AST، ALTسطح انسولین و ایندکس ، HOMA دیده شد. بیشترین کاهش FBS، TGسطح انسولین سرم ،

21

مربوط به گروه پیوگلیتازون بود. بیشترین کاهشHOMAو ،ASTکلسترول در گروه متفورمین دیده شد و بیشترین کاهش

ALTدر گروه سیلیمارین دیده شد. نتایج نشان دادند که تغییرات AST و ALTدر گروه سیلیمارین بیشتر از گروه های دیگر بوده و

.(69)تفاوت ها بین گروه سیلیمارین و متفورمین معنی دار بود

22

فصل سوم-3روش اجرای پژوهش

- نوع پژوهش:3-1کارآزمایی بالینی تصادفی شده دو سو کور

- جامعه پژوهش و روش نمونه گیری3-2 این مطالعه به صورت پایلوت اولیه انجام شد. با در نظsر گsرفتن ضsریب

نفر وارد مطالعه می شوند کssه در مجمssوع30% در هر گروه 20ریزش نفر بود. با توجه به این موضssوع کssه این تعssداد از90حجم نمونه برابر با

افراد در بررسی آماری به حد کافی رسیده و مssورد ارزیssابی دقیssق قssرار نفر فرض گردید.90گرفتند لذا حجم نمونه در این مطالعه همان

N=δ2 ¿¿d=0.37α=0.05 در نتیجه 80توان آزمون %β=0.2

δ2=0.43N=26

- ابزار و روش گردآوری اطالعات:3-3 این مطالعه از نوع کارآزمایی بالینی تصادفی شده دو سو کور اسssت کssه بر روی بیماران مراجعه کننده به یک مطب خصوصی و درمانگاه گssوارش

بیماری کبد چرب غیر الکلی انجام شssد. الزمبیمارستان والیت و تشخیص بssه ذکssر اسssت کssه این مطالعssه پس از تائیssد در کمیتssه اخالق معssاونت

در 11332/20/28پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی قزوین )بssه شssماره اجرا شده است. بیماران در این مطالعه افراد بالغ(s 28/09/1394تاریخ

دارای بیماری کبد چرب غیر الکلی بودند که با سونوگرافی کبد و افزایشALT و ASTاملssدی شssای کبssایر بیماریهssد و سssده انssخیص داده شssتش

هپssاتیت ویروسssی، دارویی، اتوایمیssون و هموکرومssاتوز، ویلسssون و کلیssه بیماری های مجاری صفراوی ) سssیروز اولیssه و ثانویssه بیلیssاری و بیمssاری سssیروز اسssکلروزان اولیssه( و ... نداشssتند. تمssامی سssونوگرافی هssا و آزمایشات در یک مرکز )بخش آزمایشگاهی بیمارسssتان والیت قssزوین بssا کیت های یکسان و تحت نظر یک رادیولوژیسssت از مراکssز خصوصssی کssه اطالعی از مssاهیت طssرح نداشssتند( انجssام گssرفت. همچssنین تسssت هssای

مربوط به هپاتیت اتوایمیون و مارکرهای ویروسی نیز چک شدند.موارد خروج از مطالعه عبارت بودند از:

30 گرم در روز در زنان و یا بیش از 20مصرف الکل بیش از .1 سال اخیر که5 ماه متوالی طی 3گرم در مردان برای حداقل

ی تاریخچه نوشیدنی های طول عمر اسکینر وتوسط پرسشنامههمکاران بررسی شد.

و یا دیگرC، هپاتیت Bبیمارانی که هپاتیت اتوایمیون، هپاتیت .2بیماری های مزمن کبدی را داشتند

انجمن قلبIV تا IIبیماران مبتال به نارسایی قلبی )کالس .3نیویورک(

24

بیمارانی که دارو های ایجاد کننده استئوهپاتیت مثل فیبرات،.4 مصرف می کردند.NSAID،Amiodarone، tamoxifenاستاتین ها،

بیماران دارای دیابت قندی اثبات شده تحت درمان دارویی.5 ، روی و سلنیوم یا عوامل آنتیCبیماران دریافت کننده ویتامین .6

اکسیدان طی سه ماه اخیر با توجه به معیار های خروج و با حذف بیماران دارای شرایط فوق،

بیماران وارد شده به مطالعه از نظر وزن، قد و تعیین شاخص توده بدنی ارزیابی شدند. آزمایشات درخواستی پیش از شروع درمان شامل موارد

زیر بود.(HDL و Total Chol, TG, LDLسطح لیپید ناشتا خون )-قند خون ناشتا- ALT, AST, ALP-Kتست آسیب کبد:-سونوگرافی کبد و مجاری صفراوی-

دسته بندی بیماران: بیمارانی که شرایط الزم را داشتند، پس از تکمیل فرم رضایت شخصی

واردRandom - Blockآگاهانه به کارآزمایی به صورت تصادفی با روش ،Random – Block شدند. در روش ماه3یکی از سه گروه برای مدت

تعیینStatsdirectبلوک های تصادفی شش تایی با استفاده از نرم افزار شد. دقیقه قبل از30( روزی یکبار mg 3گروهی که قرص مالتونین )-

خواب شبانه به همراه رژیم غذایی میلی گرمی روزی یکبار دریافت500گروهی که قرص متفورمین -

می کنند به همراه رژیم غذایی روزی یکبار بهE (400 IU, natural form)گروهی که قرص ویتامین -

همراه رژیم غذایی پزشک و بیماران از نحوه توزیع دارو میان بیماران اطالعی نداشتند.

بیماران پس از مراجعه به پزشک و معاینه توسط وی، جهت دریافت دارو به یکی از همکاران طرح که نقشی در درمان و آنالیز ندارد مراجعه

شده بودند بیماران در یکیRandom Blockنمودند و طی لیست که قبال از گروه ها قرار گرفته و بسته دارو را که صرفا گروه های دارو بر روی

آن نوشته شده است، را دریافت کردند.مالقات های پیگیری:

پس از دسته بندی بیماران، موارد بر طبق برنامه زمان بندی شssده• ارزیsابی ایمsنی و تحمsل پsذیری مطالعsه دارو مsورد پیگsیری قsرار گرفت. از بیماران خواسته شد که در کنار برنامه رژیم غذایی خssود دارو ها را نssیز اسssتفاده کننssد. تمsام بیمsاران توصssیه هssای عملی و استاندارد شده در مssورد تغیssیر در سssبک زنssدگی و رژیم غssذایی را دریافت کردند )در قالب یssک بروشssور از پیش طssراحی شssده(. در طول پیگیری به صورت تلفنی با بیماران تماس تلفنی برقرار شده

و وضعیت آن ها بررسی گردید. به این صورت که:آیا بیمار دارو را درست مصرف کرده است؟ -•

25

بررسی عوارض دارویی در صورت بssروز )عsدم تحمssل دارو،-• خssواب بیش از حssد، خssواب-آلssودگی طی روز، بssروز مشssکالت

گوارشی( بررسی از دسssت دادن نمونssه و عssدم تمایssل فssرد بssه ادامssه-•

درمان در ضمن در انتهای طرح پس از مصرف سssه ماهssه دارو، وزن و شssاخص توده بدنی بیماران دوباره انssدازه گssیری شssد. همچssنین کلیssه تسssت هssای

,Total Cholانجام شده در ابتدای مطالعه شامل سطح لیپید ناشتا خون )TG( قند خون ناشتا ،)FBS( تست آسیب کبد ،)ALT, ASTمجددا تکرار )

شدند.- روش تجزیه و تحلیل داده ها:3-4

19 ویرایش SPSSداده ها پس از جمع آوری و وارد شدن به نرم افزار مورد تجزیه وتحلیل آماری قرار گرفتند. توصیف داده با شاخص های

میانگین )انحراف معیار( و فراوانی مطلق و نسبی انجام گردید. نهایتا از نظر نرمال بودن بررسیKolmogrov – Smirnovداده ها با آزمون

و یا کروسکال والیس بر حسبANOVAشدند و سپس از آزمون های مورد جهت مقایسه داده های کمی استفاده شد. جهت مقایسه داده های کیفی نیز از مربع کای استفاده گردید. جهت مقایسه درون گروهی داده

استفاده گردید. جهت ارزیابی نقش Paired sample testنیز از آزمون ارتباط شاخص توده بدنی و کاهش وزن با آزمون پیرسون ارزیابی شد.

Repeated Measurment ANOVAروند تغییرات توسط آزمون نهایتابررسی شد.

مالحظات اخالقی :- 3-5 کليه اطالعاتي كه از بیمار گرفتssه شssده و نssيز نssام بیمssار محرمانssه بssاقي مانده و نتايج تحقيقات به صورت كلي و در قssالب اطالعssات گssروه مssورد مطالعه منتشssر گردیssد و نتssايج فssردي در صssورت نيssاز بssدون ذكssر نssام و مشخصات فردي عرضه شده است. به عالوه رضايت بيمار و كنترل فارغ از هرگونssه اجبssار، تهدیssد، تطمیssع و اغssوا جلب شssد. محقssق مکلssف بssود اطالعات مربوط به روش اجرا و هدف از انجام تحقیق، فوایssد، مssاهیت و مدت تحقیق را به میزانی که با آزمودنی ارتباط داشته بssه وی تفهیم کنssد و به سواالت او پاسخ قssانع کننssده دهssد و در صssورت بssروز خسssارت غssیر

متعارف تمهیدات الزم جهت جبران را از قبل فراهم نماید.

26

27

فصل چهارم-4نتایج پژوهش

- يافته هاي پژوهش:4-1 نفر از بیماران در سه گروه درمانی متفورمین و مالتssونین100اطالعات و )%30(ss 30 و )%35(ss 35هssای )بssه تssرتیب بssا فssراوانی Eو ویتامین

35 ss)%35نیssه سssرفت. دامنssرار گssدر هر گروه مورد تجزیه و تحلیل ق سال بود.05/43 ± 4/13 سال و میانگین سن آنها 74 تا 18بیماران

میانگین سن بیماران به تفکیک گروه های درمانی متفورمین و مالتونین و سssال3/43±8/10 و 5/48±02/13 و 03/45±4/12به ترتیب Eویتامین

بود. بین سه گروه از نظر سن تفاوت آمssاری معنssاداری وجssود نداشssت )055/0 s=Pبیماران در سه گروه از نظر سن در شرایط یکسانی قرار .)

% از بیمssاران تحت رژیم غssذایی قssرار داشssتند. در بررسssی98داشssتند. % از25 بیمssاری و 1 درصssد از بیمssاران در گریssد 70سssونوگرافی کبssد، قssرار داشssتند. سssایر3% از بیمssاران در گریssد 5 و 2بیمssاران در گریssد

اطالعات دموگرافیک بیماران در ارزیssابی قبssل و بعssد از درمssان بssه طssور ،1 آمssده اسssت. بssر اسssاس نتssایج موجssود در جssدول 1خالصه در جssدول

بیمssاران زن در هرسssه گssروه درمssانی بیشssترین فssراوانی را داشssتند امssا تفاوت معناداری از نظر جنسssیت بین سssه گssروه وجssود نداشssت. قبssل از تحلیل داده های کمی، فرض نرمال بssودن داده هsا بsا اسssتفاده از آزمssون کلموگروف-اسمیرنوف مورد بررسی قرار گرفت و مورد تایید بود. نتssایج

نشان داد سssه گssروه درمssانی از نظssر وزن و1تحلیل واریانس در جدول شاخص توده بدنی قبل از درمان تفاوتی نداشتند و درواقssع بیمssاران قبssل از مداخله از نظر وزن و شاخص تssوده بssدنی در شssرایط همسssانی قssرار داشتند. بعد از مداخله نیز بین سه گروه درمانی تفاوت معناداری از نظssر

.)P>05/0وزن و شاخص توده بدنی مشاهده نشد )

29

- نتایج توصیفی و تحلیلی اطالعات دموگرافیک بیماران به1جدول تفکیک گروه های درمانی مورد مطالعه

آمارهگروه های درمانیمتغیرهاآزمون

P-value Eویتامین مالتونینمتفورمین

جنسیت، فراوانی)درصد(

(3/53)24( 6/68)زن16

(4/51) 1849/2

=2χ287/

0 مر (7/46)11( 4/31)د

14(6/48)

17 وزن )قبل از درمان(

)کیلوگرم(، انحراف معیار±میانگین

7/12±7/75

8/11±8/74

2/13±7/80

73/1= F

181/0

قد )قبل از درمان()سانتی متر(،

انحراف معیار±میانگین3/1

1±09/1634/

9±4/16425/

9±5/16526/

1= F287/

0 شاخص توده بدنی )قبل

(،kg/m2از درمان( ) انحراف معیار±میانگین

4/4±5/288/3±6/27

8/2±1/29

49/0= F61/0

وزن )بعد از درمان()کیلوگرم(،

انحراف معیار±میانگین9/1

1±5/758/1

1±8/731/1

4±4/7803/

1= F36/0 شاخص توده بدنی )بعد

(،kg/m2از درمان( ) انحراف معیار±میانگین

38/4±5/28

8/3±3/27

7/7±5/26

05/1= F

354/0

30

در بررسssی دیگssر از مطالعssه حاضssر، میssانگین تغssیرات سssطح سssرمی فاکتورهای آسیب کبدی، لیپیدی و قندی قبل و بعد از درمان در هر یssک از

هssای زیرگروه های درمانی مورد مطالعه مقایسه شد و نتایج آن در جssدول (Paired sample T testخالصه شده است. نتایج آزمون تی-دو نمونه زوجی )

نشان داد در بیماران کبدی تحت درمssان بssا متفssورمین، تمssام2در جدول ( وFBSفاکتورهای بالینی اندازه گیری شده به غssیر از فssاکتور قنssد خssون )

به طور معناداری قبل و بعد از مداخله متفssاوت ALTفاکتور آسیب کبدی ، درمssان2(. بر اساس میssانگین هssای موجssود در جssدول P> 05/0بودند )

بیماران کبدی با متفورمین باعث کاهش در میانگین سطح لیپیدهای ناشتا و بssاعث AST( و فssاکتور آسssیب کبssدی LDLتری گلیسssرید، کلسssترول و )

شد و این اختالفات از نظر آماری معنادار HDLافزایش در میانگین سطح بودند.

- نتایج مقایسه تغییرات فاکتورهای بالینی قبل و بعد از درمان2جدول در گروه درمانی متفورمین

ارزیابمتغیرهای

گروه درمانیمتفورمین

انحراف±)میانگینمعیار(

آمارهTP-value

تری گلیسرید )mg/dL)

000/0*9/2266/4±8/53قبل 1/182±03/63بعد003/0*6/2262/3±7/33قبل(mg/dL)کلسترول 2/201±2/46بعد HDLچربی

(mg/dL)000/0*-7/437/5±3/8قبل 3/48±8/6بعد

LDLچربی (mg/dL)

007/0*4/1378/2±4/30قبل 4/116±8/39بعدقند خون ناشتا )

mg/dL)761/0-6/9331/0±2/14قبل 7/94±1/13بعد

آسپارتات)آمینوترانسفراز

U/L)

1/48±1/25قبل1/3*004/0 9/37±14/20بعد

آالنین)آمینوترانسفراز

U/L)

8/56±6/31قبل9/1057/0 5/48±03/30بعد

معنادار است05/0* در سطح

31

Pairedنتایج آزمون تی-دو نمونه زوجی ) sample T test ان3( در جدولssنش ( به طssور معنssاداریTGگلیسرید )داد فاکتورهای آسیب کبدی و فاکتور تری

(. براسssاسP> 05/0متفssاوت بودنssد ) Eقبل و بعد از مداخله با ویتامین بssاعث E، درمان بیماران کبدی با ویتssامین 3های موجود در جدول میانگین

( و فاکتورهssای آسssیبتری گلیسریدکاهش در میانگین سطح لیپید ناشتا ) شد.ALT (AST ),کبدی

- نتایج مقایسه تغییرات فاکتورهای بالینی قبل و بعد از درمان3جدول Eدر گروه درمانی ویتامین

ارزیامتغیرهابی

گروه درمانی ،Eویتامین

انحراف±میانگین)معیار(

آمارهTP-value

013/0*6/2586/2±27/111قبل(mg/dLتری گلیسرید ) 4/240±7/74بعد706/0-8/20238/0±2/28قبل(mg/dL)کلسترول 9/203±2/26بعد

6/433/1172/0±3/8قبلHDL (mg/dL)چربی 2/41±6/5بعد5/10742/0677/0±4/21قبلLDL (mg/dL)چربی 2/104±5/44بعد

8/914/1157/0±5/8قبل(mg/dLقند خون ناشتا ) 07/91±4/6بعد آسپارتات(U/L)آمینوترانسفراز

000/0*03/554/4±9/19قبل 9/47±7/13بعد)آالنین آمینوترانسفراز

U/L)000/0*3/678/4±8/26قبل 9/56±5/19بعد

معنادار است05/0* در سطح

Pairedنتایج آزمون تی-دو نمونه زوجی ) sample T test ان4( در جدولssنش داد تمام فاکتورهای بالینی اندازه گیری شsده در بیمsاران تحت درمsان بsا

>05/0مالتونین به طور معناداری قبل و بعد از مداخلssه متفssاوت بودنssد )P ا4(. بر اساس میانگین های موجود در جدولssدی بssاران کبssدرمان بیم ،

،تssری گلیسssرید باعث کاهش در میانگین سطح لیپیدهای ناشssتا )مالتونین و قند خون شد اما ALT (AST,(، فاکتورهای آسیب کبدی )LDLکلسترول و

بعد از مداخله با مالتونین افزایش یافت. HDLمیزان سطح چربی

32

- نتایج مقایسه تغییرات فاکتورهای بالینی قبل و بعد از درمان4جدول در گروه درمانی مالتونین

33

ارزیامتغیرهابی

گروه درمانی مالتونین،

±میانگین)انحراف معیار(

آمارهTP-value

تری گلیسرید )mg/dL)

000/0*3/2425/6±2/62قبل 03/207±4/58بعد000/0*8/2033/5±3/39قبل(mg/dL)کلسترول 4/184±1/32بعد

000/0*-7/446/4±5/8قبلHDL (mg/dL)چربی 5/47±02/8بعد000/0*6/1107/4±1/33قبلLDL (mg/dL)چربی 4/95±7/27بعد

قند خون ناشتا )mg/dL)

000/0*2/989/11±28/9قبل 4/89±2/7بعد آسپارتات

)آمینوترانسفراز U/L)

8/59±9/14قبل8/7*000/0 5/49±4/16بعد

آالنین)آمینوترانسفراز

U/L)

4/77±9/17قبل4/6*000/0 2/65±8/15بعد

معنادار است05/0* در سطح

- مقایسه فاکتورهای بالینی سه گروه درمانی قبل و بعد از1شکل (، فاکتورهایU/Lدرمان ) آمینوترانسفرازها بر اساس واحد در لیتر )

(mg/dLلیپیدی و قند خون ناشتا بر اساس میلیگیرم در دسی لیتر )گزارش شده اند(

جهت مقایسه میانگین تغییرات سطح سرمی فاکتورهای آسssیبی کبssدی وRepeatedلیپیssدی و قنssدی بین سssه گssروه درمssانی از آزمssون measurement

ANOVA .استفاده گردید

34

تفssاوت معنssاداری ALTسه گروه درمssانی از نظssر فssاکتور آسssیبی کبssدی ای این فاکتور در سه گروه(. میانگین حاشیهP ، 75/5=F=004/0داشتند )

s،3/4± 6/52±8/3و مالتsونین بsه تsرتیب Eدرمانی متفsورمین، ویتsامین 6/62 ss،8/3±3/71ان میssه نشssد، کssتر می باشssد در لیssانگین واحssد میssده

در گssروه مالتssونین بیشssتر اسssت. در ALTسssطح فssاکتور آسssیبی کبssدی هssامقایسه زوجی این سه گروه درمانی نیز، تفاوت معناداری بین میssانگین

(P=003/0در دو گssروه درمssانی مالتssونین و متفssورمین مشssاهده شssد )(.2)شکل

ALT- مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین فbbاکتور 2شکل (U/L)گیری¬ طی دو بار اندازه

35

نیز تفssاوت معنssاداری ASTسه گروه درمانی از نظر فاکتور آسیبی کبدی ،P=02/0داشتند ) 05/4=Fروهssمیانگین حاشیه ای این فاکتور در سه گ .)

ss،35/3± 04/43±9/2و مالتونین بssه تssرتیب Eدرمانی متفورمین، ویتامین 8/51 ss،9/2±7/54طحباشد که نشان می واحد بر لیتر میssانگین سssد میssده

نیز در گروه مالتssونین بیشssتر اسssت. در مقایسssهASTفاکتور آسیبی کبدی زوجی این سssه گssروه درمssانی، تفssاوت معنssاداری بین میssانگین هssا در دو

(.3( )شکل P=007/0گروه درمانی مالتونین و متفورمین مشاهده شد )

AST- مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین فbbاکتور 3شکل (U/L)گیری¬ طی دو بار اندازه

بین سه گروه درمانی تفاوت معنssاداری مشssاهده FBSدر بررسی فاکتور ،P=402/0نشد ) 919/0=Fروه(. میانگین حاشیهssه گssای این فاکتور در س

36

،ss 2/94±4/1و مالتssونین بssه تssرتیب Eدرمانی متفورمین، ویتssامین 5/1±(.4 میلی گرم بر دسی لیتر می باشد )شکل 4/1±8/93، 5/91

- مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین فاکتور قند4شکل گیری¬( طی دو بار اندازهmg/dLخون ناشتا )

بین سه گروه تفssاوت(تری گلیسریدسطح لیپید ناشتا )در بررسی فاکتور ،P=031/0معنssاداری مشssاهده شssد ) 61/3=Fیه ای اینssانگین حاشssمی .)

و مالتssونین بssه تssرتیبEفاکتور در سه گروه درمانی متفssورمین، ویتssامین 5/11±5/204 ss، 9/12±1/251 ss،5/11±6/224 (mg/dL ss)هssد کssمی باش

در گssروه(تssری گلیسssریدسssطح لیپیssد ناشssتا )نشssان می دهssد میssانگین بیشتر است. در مقایسه زوجی این سه گssروه درمssانی، تفssاوتEویتامین

37

معنssاداری بین میssانگین هssا در دو گssروه درمssانی متفssورمین و ویتssامینE(009/0مشاهده شد=P 5(. )شکل)

- مقایسه نموداری سه گروه درمانی از نظر میانگین سطح تbbری5شکل ( طی دو بار اندازه گیریmg/dLگلیسرید )

بین سssه گssروه تفssاوت(کلسssترولسطح لیپیssد ناشssتا )در بررسی فاکتور ،P=039/0معنssاداری مشssاهده شssد ) 37/3=Fیه ای اینssانگین حاشssمی .)

و مالتssونین بssه تssرتیبEفاکتور در سه گروه درمانی متفssورمین، ویتssامین 4/5±9/213 ss، 03/6±6/203 ss،4/5±1/194د می باشد که نشان میssده

در گsروه متفssورمین بیشssتر اسssت.(کلسترولسطح لیپید ناشتا )میانگین در مقایسه زوجی این سه گروه درمانی، تفاوت معناداری بین میانگین ها

(.P=011/0در دو گssروه درمssانی متفssورمین و مالتssونین مشssاهده شssد )(6)شکل

38

- مقایسbه نمbوداری سbه گbروه درمbانی از نظbر میbانگین سbطح6شکل ( طی دو بار اندازه گیریmg/dLکلسترول )

39

بین سssه گssروه درمssانی تفssاوت(HDLسssطح چssربی )در بررسی فssاکتور P=063/0معناداری مشاهده نشد ) ، 83/2=Fیه ای اینssانگین حاشssمی .)

و مالتssونین بssه تssرتیبEفاکتور در سه گروه درمانی متفورمین، ویتssامین 19/1±04/46 ،29/1±4/42 ،19/1±1/46 (mg/dL ) (7می باشد. )شکل

- مقایسbه نمbوداری سbه گbروه درمbانی از نظbر میbانگین سbطح7شکل طی دو بار اندازه گیریHDL (mg/dL)سطح چربی

40

، سه گروه تفاوت معناداری داشتند(LDLسطح چربی )در بررسی فاکتور (001/0=P، 39/7=Fمیانگین حاشیه .)ای این فاکتور در سه گروه درمانی

،ss،2/5±8/105 9/126±7/4و مالتssونین بssه تssرتیب Eمتفssورمین، ویتssامین7/4±1/103 (mg/dL s) سطح چربی )می باشد که نشان می دهد میانگینLDL ss)روهssه گssدر گروه متفورمین بیشتر است. در مقایسه زوجی این س

ها بین دو گروه درمانی متفssورمین ودرمانی، تفاوت معناداری بین میانگینEویتssامین (003/0=P)ونینssورمین و مالتssروه متفssنین بین دو گssو همچ

(. )شکلP=001/0مشاهده شد که اختالف میانگین بیشتری هم داشتند )8)

- مقایسbه نمbوداری سbه گbروه درمbانی از نظbر میbانگین سbطح8شکل طی دو بار اندازه گیریLDL (mg/dL)چربی

در بررسی دیگر از مطالعه حاضر، اثر فsاکتور هssای وزن و شssاخص تssوده بدنی بر فاکتورهای آسیب کبدی مورد ارزیابی قرار گssرفت. نتssایج آزمssون همبسssتگی پیرسssن رابطssه معنssادار و مسssتقیمی بین فssاکتور هssای وزن و

41

شاخص توده بدنی با فاکتورهای آسیب کبدی نشان داد. در واقع افssزایش ASTو ALTوزن و شاخص توده بدنی بssاعث افssزایش سssطح فاکتورهssای

شد و بلعکس. این نتایج نشان میدهد عالوه بر نوع درمssان، شssاخص وزن تواند به طور مستقل بر فاکتورهای آسیب کبدی موثر واقع گردد. نتssایجمی

آزمون همبستگی در جدول زیر خالصه شده است.

- بررسی ارتباط وزن و شاخص توده بدنی با آمینوترانسفراز5جدول های کبدی

شاخصASTALTارزیابیها

بعدقبلبعدقبل

وزن قبل ازمداخله

(000/0=p) 419/0

(000/0=p) 448/0

بعد ازمداخله

(001/0=p) 326/0

(003/0=p) 3/0

BMI

قبل ازمداخله

(007/0=p) 268/0

(003/0=p) 297/0

بعد ازمداخله

(005/0=p) 284/0

(011/0=p) 255/0

الزم به ذکر است که در این مطالعه پیرو سه ماه درمان با هssر سssه دارو هیچ عارضه ای توسط بیمssاران گssزارش نگردیssد. مssوارد بررسssی شssامل عالئم هیپوگالیسمی، خواب آلودگی روزانه و ضssعف و بی حssالی طی روز

بود.

42

- فصل پنجم5بحث و بررسی یافته ها

- بحث و تفسیر نتایج:5-1 گزارشات متعددی ارتباط بین بیماری کبد چرب غیر الکلی و دیس

. شناخت فرایند(51)دهندلیپیدمی، فشار خون باال و دیابت را نشان می پاتوژنز بیماری کبد چرب غیر الکلی ارتباط قوی با مقاومت به انسولین و

. با این(49)ها را مطرح می کندگلیسرید( در هپاتوسیتتری )TGرسوب وجود، تاکنون هیچ درمان دارویی یا جراحی جهت درمان بیماری کبد

چرب غیر الکلی تأیید نشده است. با توجه به موضوع مهم افزایش شیوع بیماری کبد چرب غیر الکلی در میان افراد جوامع صنعتی و در حال

توسعه شناخت درمان مناسب آن می تواند از بروز پیآمدهای آن های فراوانی برای شناخت و معرفیجلوگیری کند. از این رو تالش

داروهای مناسب تر روزانه در دنیا در خصوص این بیماری توسطمحققین صورت می پذیرد.

موارد پیشنهادی در درمان شامل تغییر سبک زندگی جهت کاهش وزن، درمان دارویی که شامل دارو های کاهش دهنده وزن، عوامل خوراکی

و آنتی اکسیدان ها است و Eکاهش دهنده قند خون، استاتین ها، ویتامین (. از این رو ما نیز در این مطالعه به بررسی و64جراحی می باشد )

پرداخته Eمقایسه اثر درمانی سه داروی مالتونین، متفورمین و ویتامین ایم.

با توجه به تصادفی بودند نمونه گیری افراد، در بررسی ابتدایی از نظر های دموگرافیک بین سه گروه مورد بررسی تفاوت معناداریویژگی

مشاهده نشد. در بررسی اجزای آزمایشگاهی مشاهده شد که در گروه متفورمین قبل

تفاوت ALTو بعد از درمان در همه ویژگی ها به جز قند ناشتا و معناداری وجود دارد و در واقع این دارو توانست به خوبی در همه فاکتور های کبدی و لیپیدی فرایند بهبودی را در کنار رژیم غذایی بهبود بخشد. در

مروری سیستمیک بیان شده است که متفورمین می تواند میزانمطالعهALT وAST را به طور معناداری طی درمان در بیماران مبتال به بیماری

کبد چرب غیر الکلی کاهش دهد ولی در این مطالعه بیان می شود که در آنالیز بر اساس بیوپسی کبد این دارو نتوانسته بود تغییرات

. در مطالعه ای که حاج(70)هیستولوژیکال در هپاتوسیت ها ایجاد نماید منتشر نمودند به بررسی مقایسه ای اثر2012آقا محمدی در سال

درمانی متفورمین، سیلیمارین و پیوگلیتازون پرداختند نیز همسو با

44

مطالعه ما مشاهده نمودند که متفورمین سبب کاهش ای به. هاکلند و همکارانش در مطالعه(69)آمینوترانسفرازهای کبدی شد

بررسی فاکتورهایی مشابه مطالعه ما بر اساس داروی متفورمین در بیماران مبتال به کبد چرب غیر الکلی پرداختند. ایشان نشان دادند که بر

خالف مطالعه ما متفورمین نتوانست نه از نظر هیستولوژی و نه از نظر سطح آمینوترانسفرازها سبب بهبودی بیماران شود. ولی توانست سطح

را به طور معناداری کاهش LDLفاکتورهای لیپیدی چون کلسترول تام و . این اختالف در نتایج احتماال به علت اساس اجرایی پژوهش ها(71)دهد

می باشد که در دوز داروها، مدت اجرای طرح و نژاد و قومیت بیماران بایکدیگر متفاوتند.

در حد داروی متفورمین صادق Eاین موضوع در خصوص تأثیر ویتامین فقط بر روی فاکتورهای کبدی و تری Eنبود و مشاهده شد که ویتامین

گلیسرید توانسته بود اثرات مفیدی را اعمال نماید. سانیال و همکارانش با پیوگلیتازون در بیماران غیر Eای به مقایسه اثر ویتامین در مطالعه

دیابتی مبتال به بیماری کبد چرب غیر الکلی پرداختند و نشان دادند که این)تواند به صورت معناداری سبب کاهش آمینوترانسفرازها شودویتامین می

باشد. مطالعه دیگری که این موضوع همسو با نتیجه مطالعه ما می(39 و متفورمین را با Eکه توسط الوین و همکارانش اجرا شد نیز ویتامین

دارونما در این زمینه مورد بررسی قرار داد که نتیجه متفاوتی را نشان توانند سطحداد و بیان نمود که نه این ویتامین و نه متفورمین نمی

)آمینوترانسفرازها را به طور معناداری در مقایسه با دارونما کاهش دهند . این درحالی است که بر خالف متفورمین و پیوگلیتازون این دارو(72

می تواند بجز در مواردی که کبد چرب با فیبروز کبدی همراه است،. (73, 39)بهبود بافت شناختی را نیز حاصل نماید

مطالعه ما نشان داد کssه مالتssونین در گssروه بیمssاران تحت درمssان بssا این دارو در کنsار رژیم غsذایی توانسsته اسssت در همsه مsوارد مsورد بررسsی سssبب بهبssود وضssعیت شssود بssه نحssوی کssه سssبب کssاهش سssطح سssرمی آمینوترانسفرازها، لیپیدها و قند خون ناشتا شود و از طssرفی بssا افssزایش

HDL نیز2010نیز همراهی داشته است. گنسیارز و همکارانش در سال همسو با مطالعه ما متوجه شدند که مصرف سه ماه مالتونین در بیماران

، آنزیم های کبدی را در این بیمssاران کssاهش داده اسssت درNASHمبتال به

45

حالیکه عارضه جانبی خاصی مشssاهده نشssد. البتssه در این مطالعssه چssنین هفته پیگیری بیماران در تssری گلیسssرید و12گزارش شده است که طی

قند خون ناشتای بیماران تغییر معناداری رخ نداد. البتssه بایsد بssه این نکتssه نیز اشاره نمود که بنssا بssه گssزارش خssود نویسssنده از ابتssدا سssطح این دو فاکتور در سرم بیماران مورد بررسی طبیعی بssوده اسssت. در نهssایت می بایست بssه این نکتssه نssیز اشssاره کssنیم کssه در این مطالعssه طی سssه مssاه پیگssیری بیمssاران تغیssیر وزن بیمssاران، بسssیار خفیssف در گروههssای مssورد

که شاید همین نکته عامل متفاوت بودن نتایج ما(67)مطالعه بوده است در خصوص سطوح تsری گلیسsرید و قنssد خsون ناشsتا باشssد. البتsه همین

مssاه6تssر یعssنی بssه مssدت نویسنده در مطالعssه دیگssری کssه طssوالنی مssدت بیمssاران را تحت درمssان قssرار داد، مشssاهده نمssود کssه مالتssونین نssه تنهssا فاکتورهssای کبssدی در واقssع آمینوترانسssفرازها و گامssا گلوتامیssل تssرانس

دهssد بلکssه در فاکتورهssای لیپیssدی وپپتیداز را به طور معناداری کssاهش می توانssد سssبب کssاهش گssردد و این موضssوع از نظssر آمssاریقند خون نیز می

. سلینسssکی و(74)باشssد نسبت به گروه پالسبو دارای اختالف معنادار می را بر روی بیماری کبد چرب غیر الکلی باهمکارانش شاید اخرین مطالعه

منتشssر2014داروی مالتونین منتشر نموده اند. این مطالعه که در سال شده اسssت در کشssور آلمssان اجssرا شssده اسssت. در این مطالعssه بssه اثssر درمانی مالتونین و تریپتوفان بر روی بیماران مبتال بssه بیمssاری کبssد چssرب

هفتssه14غیر الکلی پرداخته شده است. در این مطالعه بیماران به مدت تحت درمان با داروی مالتونین و تریپتوفان قرار گرفتند. با این وجssود این مطالعه نتایج متفاوتی را ارائه نمود. در این مطالعه مشاهده شssد کssه نssه

14مالتونین و نssه تریپتوفssان نتوانسssتند سssطح آمینوترانسssفرازها را طی هفته درمان به طور معناداری کاهش دهند ولی این موضssوع در خصssوص گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز که یک مارکر بssرای بیمssاری کبssد چssرب غssیر

. بssا این وجssود در(ss,76 75)الکلی است به طور معناداری کاهش یافت -این مطالعه مالتونین به طور معنssاداری توانسssت سssطح کلسssترول، تssری

46

را کsاهش دهssد. نویسssنده خssود اختالف حاصsله بssا نتssایجLDLگلیسرید و گنسsیارز را در دوره تحت درمsان بیمssاران بیssان می کنssد کsه در مطالعsه

ماه بوده اسssت. در مجمssوع نssیز بیsان14 ماه و این مطالعه 24گنسیارز می کند که با توجه به این موضوع که مالتونین توانسssته اسssت بssه خssوبی متابولیسsم لیپیssد را در بیمsاران مبتال بssه بیمssاری کبssد چsرب الکلی بهبssود

.(75)بخشد می تواند داروی مناسبی جهت درمان این بیماری باشد در مطالعات متعددی پیش از این نشان داده شده بود که مالتونین اثرات

ای بایداس وای را در کبد دارد. در مطالعهآنتی اکسیدانی محافظت کننده همکارانش به بررسی اثر مالتونین بر روی مغز، کبد و کلیه در رت پرداختند و متوجه شدند که این هورمون می تواند سطح گلوتاتیون

( را در هر سه عضو به خوبی افزایش دهد و بهGSH-Px )1پراکسیداز)خوبی در برابر عوامل اکسیداتیو مخرب اثر حفاطتی خود را نمود بخشد

های دیابتی شده کهای دیگر در رت. گوون و همکارانش نیز در مطالعه(77 دچار اختالل کبدی نیز شده بودند نشان داد که مالتونین می تواند اثرات-محافظتی خود را اعمال نماید و از آسیب های ناشی از دیابت در کبد رت

. همچنین اشاره می شود که مالتونین با اثر بروی(78)ها جلوگیری نماید ها اثراتمی تواند بر روی متابولیسم لیپید در آدپوسیت MT2و MT1گیرنده

و کلسترول را LDLتحریکی داشته باشد و به تبع فرایند متابولیسم . (75)دستخوش تغییر نماید

و رژیم غذایی در Eای که به مقایسه اثر متفورمین، ویتامین در مطالعه بیماران مبتال به بیماری کبد چرب غیر الکلی پرداخت نشان داد که میزان

-کاهش آمینوترانسفرازها در گروه متفورمین بیشتر از دو گروه دیگر می . در متاآنالیزی بر خالف آنچه تاکنون در خصوص متفورمین(79)باشد

اشاره شده بود نتیجه گیری شده است؛ به نحوی که این مطالعه ادعا می کند که متفورمین به همراه تغییر سبک زندگی نمی تواند وضعیت هیستولوژیک و سطح سرمی آمینوترانسفرازها را در مقایسه با تغییر

سبک زندگی به تنهایی بدون در نظر گرفتن دوز متفورمین و مبتال بودن ای هر سه دارو بر. در نهایت بررسی مقایسه(10)به دیابت بهبود بخشد

روی فاکتورهای مورد بررسی در مطالعه ما نشان داد که علیرغم اینکه

1 Glutathione Peroxidase

47

مالتونین توانسته بود در همه موارد بیشترین اختالف را بین شروع درمان فاکتورها با بعد از درمان ایجاد نماید ولی این اختالف معنادار نمی باشد.

)می تواند میزان مرگ-میر کلی Eاند که ویتامین مطالعات نشان داده (82) و سکته مغزی خونریزی دهنده(81)، ریسک سرطان پروستات(80

را افزایش دهد. با توجه به نتایج مطالعه ما و این عوارض چنین به نظر رسد که استفاده از این دارو شاید نباید به عنوان خط اول و حتی دوممی

تر و طوالنی مدت می بایستدرمان در نظر گرفته شود. مطالعات جامع این موضوع را در آینده بررسی نمایند. این نکته را نیز باید در نظر داشت

هفته درمان14که سلینسکی و همکارانشان نشان دادند که پیروی در همه بیماران از بین رفته بود و فقط استئاتوز باقی NASHمالتونین

. با توجه به جمیع این نکات می توان چنین بیان نمود که(75)مانده بود مالتونین با توانایی بالقوه ای که دارد شاید بتواند داروی بسیار مناسبی

برای درمان بیماری کبد چرب غیر الکلی در نظر گرفته شود چرا که هم توانایی بهبود فاکتورهای سرولوژیک کبدی را دارد و هم قادر است اثرات

داشته باشد و از سوی دیگر بر بیماری(75)مفید هیستوپاتولوژیک متابولیک که در بستری بیماری کبد چرب غیر الکلی وجود دارد اثر نماید

و باعث بهبود وضعیت و متابولیسم لیپیدی گردد. نهایتا در مطالعه ما مشاهده شد که فاکتورهای کاهش وزن و شاخص توده بدنی می توانند به صورت مستقل و بدون اثرات داروها، دارای

عملکرد درمانی باشند. باید به این موضوع اشاره کرد که پیش از این نیز پذیرفته شده بود که کاهش وزن یک بخش از درمان بیماری کبد چرب

غیر الکلی است. ولی این که چه میزان کاهش وزن می تواند موثر باشد تا کنون مشخص نشده است. با این وجود توصیه می شود که میزان

درصد کاهش10 تا 5 دقیقه برسد و 250فعالیت در هفته به حداقل وزن بدن می تواند به نحوی رژیم غذایی و فعالیتی فرد را تغییر دهد که

. اوسینی(83)برای جنبه درمانی بیماری کبد چرب غیر الکلی مفید باشد و سان یال چنین بیان می کنند که با توجه به این موضوع که نمی توان

کاهش وزن را در افراد بر اساس یک دستور العمل ارائه داد و زمینه های رفتاری بسیار بر آن تأثیر گذار است بهتر است از این فاکتور

که در مطالعه ما نیز(73)درمانی در کنار درمان دارویی استفاده شود این مهم منظور شده بود.

48

49

- کاربرد یافته ها:5-2 نتایج ما نشان داد که مالتونین گزینه مناسبی جهت درمان دارویی بیماری کبد چرب غیر الکلی می باشssد و می توانssد در خssط نخسssت درمssانی این بیماری قرار گیرد چرا که هم فاکتورهای سرولوژیک کبدی و هم وضssعیت هیستولوژیک کبدی را بهبود می بخشد. همچssنین نشssان داده شssده اسssت که مالتونین قادر است وضعیت کتابولیسم لیپیدی را نیز بهبود بخشد. این در حالی است که متفورمین اثرات مثبت هیستولوژیک را ندارد و ویتامین

E لssر عوامssد بssنین نمی توانssت و همچssاکی اسssنیز دارای عوارض خطرن

از سوی دیگر توصیه بهتر آن می باشssد متابولیسم لیپیدی اثر گذار باشد. که بر اساس نتایج ما مالتsونین در تsرکیب بsا تغیssیر سsبک زنsدگی شsامل افزایش فعالیت بssدنی و کsاهش وزن می توانssد یssک تssرکیب نجssات بخش

باشد.

- پیشنهادات:5-3 الزم است در مطالعات آتی فرایند تشخیص بیماری کبد چرب غیر الکلی

دقیق تر در نظر گرفته شود و همچنین حجم نمونه مورد بررسی نیز بیشتر باشد تا قدرت پژوهش باالتر رود. در نهایت فرایند پیگیری بیماران

نیز بهتر است طی یک مطالعه طوالنی مدت و به صورت کوهورت براساس هیستوپاتولوژی و روش های تشخیصی دقیق تر انجام شود.

50

(:Referencesمنابع و ماخذ )1. Younossi ZM, Stepanova M, Afendy M, Fang Y, Younossi Y, Mir H, et al. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2011;9(6):524-30.e1; quiz e60.2. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clinic proceedings. 1980;55(7):434-8.3. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md). 2005;41(6):1313-21.4. Poonawala A, Nair SP, Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis: a case-control study. Hepatology (Baltimore, Md). 2000;32(4 Pt 1):689-92.5. Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, McCullough AJ. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Seminars in liver disease. 2001;21(1):17-26.6. White DL, Kanwal F, El-Serag HB. Association between nonalcoholic fatty liver disease and risk for hepatocellular cancer, based on systematic review. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2012;10(12):1342-59.e2.7. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology (Baltimore, Md). 2006;44(4):865-73.8. Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology. 2011;140(1):124-31.9. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, Bruckert E, Thibault V, Theodorou I, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology. 2000;118(6):1117-23.10. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2011;34(3):274-85.11. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology (Baltimore, Md). 2004;40(6):1387-95.12. Amarapurkar DN, Hashimoto E, Lesmana LA, Sollano JD, Chen PJ, Goh KL. How common is non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region and are there local differences? Journal of gastroenterology and hepatology. 2007;22(6):788-93.13. Park SH, Jeon WK, Kim SH, Kim HJ, Park DI, Cho YK, et al. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease among Korean adults. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(1 Pt 1):138-4314. Alavian SM, Mohammad-Alizadeh AH, Esna-Ashari F, Ardalan G, Hajarizadeh B. Non-alcoholic fatty liver disease prevalence among school-aged

51

children and adolescents in Iran and its association with biochemical and anthropometric measures. Liver Int. 2009;29(2):159-6315. Sohrabpour Amir Ali, Rezvan H, Amini-Kafiabad S, Dayhim MR, Merat Shahin, Pourshams Akram. Prevalence of nonalcoholic steatohepatitis in Iran: a population based study. Middle East J Dig Dis. 2011;2(1):14-1916. Merat Shahin, Yarahmadi S, Tahaghoghi S, Alizadeh Z, Sedighi N, Mansournia N, et al. Prevalence of Fatty Liver Disease among Type 2 Diabetes Mellitus Patients and its Relation to Insulin Resistance. Middle East J Dig Dis. 2011;1(2):74-79. 17. Park SH, Jeon WK, Kim SH, Kim HJ, Park DI, Cho YK, et al. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease among Korean adults. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(1 Pt 1):138-4318. Lirussi F, Vitturi N, Azzalini L, Orando S, Orlando R, Plebani M, et al. Perihepatic adipose tissue thickness: a new non-invasive marker of NAFLD? J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(1):61-619. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. The Journal of clinical investigation. 2005;115(5):1343-51.20. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet (London, England). 2001;358(9285):893-4.21. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. The New England journal of medicine. 2002;346(16):1221-31.22. Sastre J, Pallardo FV, Llopis J, Furukawa T, Vina JR, Vina J. Glutathione depletion by hyperphagia-induced obesity. Life sciences. 1989;45(2):183-7.23. Mendler MH, Turlin B, Moirand R, Jouanolle AM, Sapey T, Guyader D, et al. Insulin resistance-associated hepatic iron overload. Gastroenterology. 1999;117(5):1155-63.24. Woods JR, Jr., Plessinger MA, Fantel A. An introduction to reactive oxygen species and their possible roles in substance abuse. Obstetrics and gynecology clinics of North America. 1998;25(1):219-36.25. Cohen B, Novick D, Rubinstein M. Modulation of insulin activities by leptin. Science (New York, NY). 1996;274(5290):1185-8.26. Gastaldelli A, Harrison S, Belfort-Aguiar R, Hardies J, Balas B, Schenker S, et al. Pioglitazone in the treatment of NASH: the role of adiponectin. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2010;32(6):769-75.27. Amarapurkar D, Kamani P, Patel N, Gupte P, Kumar P, Agal S, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease: population based study. Annals of hepatology. 2007;6(3):161-3.28. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology. 1994;107(4):1103-9.29. Rofsky NM, Fleishaker H. CT and MRI of diffuse liver disease. Seminars in ultrasound, CT, and MR. 1995;16(1):16-33.30. Neuschwander-Tetri BA, Clark JM, Bass NM, Van Natta ML, Unalp-Arida A, Tonascia J, et al. Clinical, laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md). 2010;52(3):913-24.

52

31. Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jackvony E, Kearns M, Wands JR, et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology (Baltimore, Md). 2010;51(1):121-9.32. Chavez-Tapia NC, Tellez-Avila FI, Barrientos-Gutierrez T, Mendez-Sanchez N, Lizardi-Cervera J, Uribe M. Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(1):Cd007340.33. Keating SE, Hackett DA, George J, Johnson NA. Exercise and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Journal of hepatology. 2012;57(1):157-66.34. Woo SL, Xu H, Li H, Zhao Y, Hu X, Zhao J, et al. Metformin ameliorates hepatic steatosis and inflammation without altering adipose phenotype in diet-induced obesity. PloS one. 2014;9(3):e91111.35. Lutchman G, Modi A, Kleiner DE, Promrat K, Heller T, Ghany M, et al. The effects of discontinuing pioglitazone in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology (Baltimore, Md). 2007;46(2):424-9.36. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, Barton D, Hull D, Parker R, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet (London, England). 2016;387(10019):679-90.37. Bolego C, Baetta R, Bellosta S, Corsini A, Paoletti R. Safety considerations for statins. Curr Opin Lipidol 2002;13:637–644. 38. Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. The Journal of pediatrics. 2000;136(6):734-8.39. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. The New England journal of medicine. 2010;362(18):1675-85.40. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology. 2012;142(7):1592-609.41. Celinski K, Konturek P, Slomka M, Cichoz-Lach H, Brzozowski T, Konturek S, et al. Effects of treatment with melatonin and tryptophan on liver enzymes, parameters of fat metabolism and plasma levels of cytokines in patients with non-alcoholic fatty liver disease--14 months follow up. Journal of physiology and pharmacology : an official journal of the Polish Physiological Society [Internet]. 2014; 65(1):[75-82 pp.]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/887/CN-01117887/frame.html.42. Choi SY, Kim D, Kang JH, Choi SY, Kim D, Kang JH. Non-alcoholic fatty liver disease as a risk factor of cardiovascular disease: relation of non-alcoholic fatty liver disease to carotid atherosclerosis. Korean J Hepatol 2008; 14: 77-88.43. Choi SY, Kim D, Kang JH, Choi SY, Kim D, Kang JH. Non-alcoholic fatty liver disease as a risk factor of cardiovascular disease: relation of non-alcoholic fatty liver disease to carotid atherosclerosis. Korean J Hepatol 2008; 14: 77-88.44. Sun H, Huang F-f, Qu S. Melatonin: a potential intervention for hepatic steatosis. Lipids in health and disease. 2015;14(1):75.

53

45. Preiss D, Sattar N. Non-alcoholic fatty liver disease: an overview of prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment considerations. Clinical Science. 2008;115:141-50.46. Hajiaghamohammadi AA, Ziaee A, Samimi R. The efficacy of licorice root extract in decreasing transaminase activities in non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. Phytotherapy research : PTR. 2012;26(9):1381-4.47. . , , , , پيشگويی متغيرهای نقش بررسي م ناصري م فروتن م رامبد ل صادقي فح پناه

. . پزشكي در پژوهش مجله دو نوع ديابت به مبتاليان در غيرالكلي كبدچرب -9):1(30;1385كننده15.48. Hajaghamohammadi A-A, Ziaee A, Rafiei R. The Efficacy of Silymarin in Decreasing Transaminase Activities in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial. Hepatitis Monthly. 2008;8(3):191-5.49. Byrne CD, Olufadi R, Bruce KD, Cagampang FR, Ahmed MH. Metabolic disturbances in non-alcoholic fatty liver disease. Clinical Science. 2009;116:539–64.50. Kalra N, Duseja A, Das A, Virmani V, Dhiman RK, Chawla Y, et al. Chemical shift magnetic resonance imaging is helpful in detecting hepatic steatosis but not fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Annals of hepatology. 2009;8(1):21-5.51. Moller L, Stodkilde-Jorgensen H, Jensen FT, Jorgensen JOL. Fasting in healthy subjects is associated with intrahepatic accumulation of lipids as assessed by 1H-magnetic resonance spectroscopy. Clinical Science. 2008;114:547–52.52. Browning J, Szczepaniak L, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, C.Cohen J, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology (Baltimore, Md). 2004;40:1387-95.53. Szczepaniak LS, Nurenberg P, Leonard D, Browning JD, Reingold JS, Grundy S, et al. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;288:E462–E8.54. Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F, Croce LS, Brandi G, Sasso F, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med. 2000;132:112–7.55. Jimba S, Nakagami T, Takahashi M, Wakamatsu T, Hirota Y, Iwamoto Y, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with impaired glucose metabolism in Japanese adults. Diabetic Med. 2005;22:1141–5.56. Tahan V, Atug O, Akin H, Eren F, Tahan G, Tarcin O, et al. Melatonin ameliorates methionine- and choline-deficient diet-induced nonalcoholic steatohepatitis in rats. Journal of Pineal Research. 2009;46:401–7.57. Mazza A, Fruci B, Garinis GA, Giuliano S, Malaguarnera R, Belfiore A. The role of metformin in the management of NAFLD. Exp Diabetes Res. 2012;2012:716404.58. Stein LL, Dong MH, Loomba R. Insulin sensitizers in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis: Current status. Adv Ther. 2009;26(10):893-907.59. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis. The New England journal of medicine. 2010;362:1675-85.

54

60. Aksakal O, Yilmaz B, Gungor T, Sirvan L, Sut N, Inan I, et al. A randomised controlled trial on melatonin and rosiglitazone for prevention of adhesion formation in a rat uterine horn model. Arch Gynecol Obstet. 2009.61. Hu S, Yin S, Jiang X, Huang D, Shen G. Melatonin protects against alcoholic liver injury by attenuating oxidative stress, inflammatory response, and apoptosis. European Journal of Pharmacology. 2009;616:287–92.62. Simko F, Pechanova O, Pelouch V, Krajcirovicova K, Mullerova M, Bednarova K, et al. Effect of melatonin, captopril, spironolactone and simvastatin on blood pressure and left ventricular remodelling in spontaneously hypertensive rats. Journal of Hypertension. 2009;27:S5–S10.63. Nishida S, Segawa T, Murai I, Nakagawa S. Long-term melatonin administration reduces hyperinsulinemia and improves the altered fatty-acid compositions in type 2 diabetic rats via the restoration of Delta-5 desaturase activity. J Pineal Res. 2002;32(1):26-33.64. Nishida S. Metabolic effects of melatonin on oxidative stress and diabetes mellitus. Endocrine. 2005;27(2):131-6.65. Klepac N, Rudes Z, Klepac R. Effects of melatonin on plasma oxidative stress in rats with streptozotocin induced diabetes. Biomed Pharmacother. 2006;60(1):32-5.66. Peschke E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes. J Pineal Res. 2006;44(1):26-40.67. Gonciarz M, Gonciarz Z, Bielanski W, Mularczyk A, Konturek PC, Brzozowski T, et al. The pilot study of 3-month course of melatonin treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis: effect on plasma levels of liver enzymes, lipids and melatonin. J Physiol Pharmacol. 2010;61(6):705-10.68. Pan M, Song YL, Xu JM, Gan HZ. Melatonin ameliorates nonalcoholic fatty liver induced by high-fat diet in rats. J Pineal Res. 2006;41(1):79-84.69. Hajiaghamohammadi AA, Ziaee A, Oveisi S, Masroor H. Effects of metformin, pioglitazone, and silymarin treatment on non-alcoholic Fatty liver disease: a randomized controlled pilot study. Hepat Mon. 2012;12(8):e6099.70. Li Y, Liu L, Wang B, Wang J, Chen D. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Biomed Rep. 2013;1(1):57-64.71. Haukeland JW, Konopski Z, Eggesbo HB, von Volkmann HL, Raschpichler G, Bjoro K, et al. Metformin in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol. 2009;44(7):853-60.72. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, Molleston JP, Murray KF, Rosenthal P, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA. 2011;305(16):1659-68.73. Oseini AM, Sanyal AJ. Therapies in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Liver Int. 2017;37 Suppl 1:97-103.74. Gonciarz M, Gonciarz Z, Bielanski W, Mularczyk A, Konturek PC, Brzozowski T, et al. The effects of long-term melatonin treatment on plasma liver enzymes levels and plasma concentrations of lipids and melatonin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. J Physiol Pharmacol. 2012;63(1):35-40.75. Celinski K, Konturek PC, Slomka M, Cichoz-Lach H, Brzozowski T, Konturek SJ, et al. Effects of treatment with melatonin and tryptophan on liver enzymes, parameters of fat metabolism and plasma levels of cytokines in patients

55

with non-alcoholic fatty liver disease--14 months follow up. J Physiol Pharmacol. 2014;65(1):75-82.76. Ghouri N, Preiss D, Sattar N. Liver enzymes, nonalcoholic fatty liver disease, and incident cardiovascular disease: a narrative review and clinical perspective of prospective data. Hepatology (Baltimore, Md). 2010;52(3):1156-61.77. Baydas G, Ercel E, Canatan H, Donder E, Akyol A. Effect of melatonin on oxidative status of rat brain, liver and kidney tissues under constant light exposure. Cell Biochem Funct. 2001;19(1):37-41.78. Guven A, Yavuz O, Cam M, Ercan F, Bukan N, Comunoglu C, et al. Effects of melatonin on streptozotocin-induced diabetic liver injury in rats. Acta Histochem. 2006;108(2):85-93.79. Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. The American journal of gastroenterology. 2005;100(5):1082-90.80. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007;297(8):842-57.81. Klein EA, Thompson IM, Jr., Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011;306(14):1549-56.82. Schurks M, Glynn R, Rist P, Tzourio C, Kurth T. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2010;341:c5702.83. Lisboa QC, Costa SM, Couto CA. Current management of non-alcoholic fatty liver disease. Rev Assoc Med Bras (1992). 2016;62(9):872-8.

56

ضمائم:ای و فعالیت بدنیبروشور راهنمایی تغذیه

بیماری کبد چرب یک بیماری قابل برگشت است که به دلیل تجمع مقادیر زیاد چssربی %5آید. در این بیماری معمssوال بیش از )تری گلیسرید( در سلول های کبد به وجود می

دهد.کبssد چssرب غssیر الکلی کssه در فقssدان مصssرف الکssلوزن کبد را چربی تشکیل می اسssت. دری مرتبط با سالمت شssناخته شssدهشود، به عنوان یک مشکل عمدهایجاد می

یحقیقت بیمssاری کبssد چssرب غssیر الکلی یssک بیمssاری مssزمن کبssدی اسssت کssه دامنssه ای از عالئم بالینی ) از کبد چرب بدون عالمت تا التهاب شدید کبد بssه همssراهگسترده

-گیرد. در این بیماران بیماری قند )دیابت( و بیمssاریفیبروز و گاهی سیروز( را در بر می های قلsبی و عsروقی نsیز از شsیوع بsاالیی برخssوردار اسsت. در این بیمsاری همچssنین

یابد. در مطالعات انجام شده در ایssران بیمssاری کبssدهای کبدی افزایش میمیزان آنزیم% گزارش شده است.9/2 تا 04/2چرب غیر الکلی بین

عوامل خطر بروز بیماری کبد چرب غیر الکلی و افزایش چربی خون از مهمترین علssل بssروز2چاقی، افزایش قند خون، دیابت نوع

تssوان بssه افssزایشکبد چرب غیر الکلی هستند. از دیگssر عوامssل خطssر این بیمssاری می سsssن، سsssابقه خsssانوادگی، سsssوء تغذیsssه، کsssاهش وزن شsssدید، داروهsssا )ماننsssد

هssا )نظssیر بیمssاری التهssابی روده(گلوکوکورتیکوئیssدها و متوترکسssات( و بssرخی بیمssاری ای از بیماران مبتال به کبد چرب دارای وزن نرمالی هسssتند،اشاره کرد. تعداد فزاینده

اگرچه این بیماران ممکن است چاقی شکمی و دیابت داشته باشند. مطالعات نشssاناند که رژیم غذایی این گروه از بیماران یک رژیم غذایی ناسالم است.داده

اگر بیماری کبد چرب در شما تشخیص داده شود و یا مشکوک بssه این بیمssاری باشssید در این صورت یکی از اولین سواالتی که احتماال برای شما مطرح می شود این است

تssرینکه برای حفظ عملکرد مطلوب کبدتان کدام غذاها را باید مصرف نمایید؟ سssاده و صحیح ترین جواب به سوال مذکور این است که به شرایط شما بستگی دارد، چssرا که عوامل متعددی در این بیماری دخیل هستند و لذا بهترین رژیم غذایی به علssل ابتال

این بیماری و شرایط شما بستگی خواهد داشت. اما علی رغم این موضوع، نقاط به اشتراک و شباهت هایی در مورد رژیم غذایی تمام موارد بیماری کبد چرب وجود دارد

که ما در اینجا به آنها اشاره می کنیم.ای بیماری کبد چرب غیر الکلینکات تغذیه

از آنجایی کsه بی خطsر بssودن و همچssنین مssوثر بssودن درمssان دارویی در این بیمssاران قطعی نیست و به دلیل اینکssه چssاقی در ارتبssاط قssوی در ابتال بssه این بیمssاری اسssت، بنابراین تغییر سبک زندگی اولین و مهمترین روش درمssانی در این بیمssاران محسssوب

وزن و افزایش فعالیت بدنی روش درمانی معمssول بیمssاریتدریجیشود. کاهش می-های درمانی منجر بssه بهبssود آنssزیمکبد چرب غیر الکلی هستند و استفاده از این روش

های کبدی، کssاهش تجمssع چssربی در کبssد و در بعضssی مssوارد کssاهش درجssه التهssاب و شود. به دلیssل اینکssه کssاهش وزن و حفssظ وزن کssاهش یافتssه بssه مssدتفیبروز کبد می

طوالنی مشکل است، لذا به نظر می رسد که تغییر تssرکیب غssذایی بssدون اینکssه لزومssا تغییری در محتوای کالری رژیم غذایی ایجاد کنsد، بتوانssد یsک روش درمsانی بsرای این

بیماران ارائه دهد.

ترکیب رژیم غذایی % کالری از چربی( نسبت به رژیم غذایی پرچرب )16رعایت رژیم غذایی کم چرب )

دهد که این تغییر حتی% کالری از چربی( میزان چربی موجود در کبد را کاهش می56 دهد. به بیمارانی کssه مssیزان زیssادی گوشssت، بssه خصssوصبدون کاهش وزن نیز رخ می

شsود، گوشsتکننssد توصsیه میهsای فsرآوری شsده مصssرف میهای قرمز و گوشتگوشت کمتری دریافت کنند و دریssافت مsاهی را افssزایش دهنssد. بssه حاقssل رسsاندن دریssافت

کند. در نتیجه دریssافت بیشها نیز به دریافت یک رژیم غذایی سالم کمک میفست فود

57

شssود. اگرچssه نssوع چssربی در ایناز حد چربی در بیماران مبتال به کبد چرب توصیه نمیها در رژیم غدایی است.بیماران مهمتر از مقدار کلی دریافت آن

بعضي از انواع چربي ها مي توانند در کبد چرب نقش محافظتي داشته باشند که مهم هssا روغن مssاهی اسssت. اين اسssت. مهمssترین منبssع آن۳ترين آنها اسيدهاي چرب امگا

گليسssريداسيدهاي چرب باعث افزايش حساسيت بssه انسssولين، کssاهش محتssواي تssري شsود. اینهsای کبsدی در سsرم و کsاهش التهsاب کبsد میکبsدی، کsاهش مsیزان آنsزیم

اسیدهای چرب در گردو، دانه آفتابگردان، دانه کنجد، کره بادام زمینی، روغن زیتssون، مارگsارین، کssره و روغن هssای سsرخ کssردنیها و سویا به مقدار زیاد وجssود دارد. ماهی

تجاری به دلیل داشتن اسید های چssرب تssرانس بهssتر اسssت مصssرف نشssود. غssذاهای حاوی کلسترول مانند مغز، سیرابی، جگر، زرده تخم مرغ و کره بهssتر اسssت مصssرف

نشوند. در بیماران مبتال به کبد چرب غیر الکلی، افssزایش دریssافت کربوهیssدرات )ماننssد نssان،

هssای اخssیر مssیزانشود. در دهssهبرنج و سیب زمینی( باعث بیشتر شدن التهاب کبد می های غیرالکلی که منبssع عمssده دریssافت شsکر هسsتند، افssزایش یافتssهمصرف نوشیدنی

ها منجر به چاقی، دیلبت، سندروم متابولیssک، کبssد چssرب واست. مصرف این نوشیدنی شود. از جمله این نوشیدنی ها می توان به انواع نوشابه هssابیماری قلبی و عروقی می

و آب میوه های صنعتی اشاره نمود.کاهش وزن

به خاطر داشته باشید که در افراد چاق و یا دارای اضافه وزن کاهش وزن برای بهبود بیماری کبد چرب غیرالکلی امری ضروری اسssت. کssاهش وزن سsبب کssاهش مssیزان آنزیم های کبدی می شود. به نظر می رسد هر نوع رژیم غذایی می تواند مفید باشssد ولی نکته اساسی این می باشد که کاهش وزن به صورت تدریجی بssوده و حssداقل در طی سه ماه اجرا شود. همچنین به خاطر داشته باشssید کssه رعssایت رژیم غssذایی می بایست ادامه داشته باشد و اثر بخشی آن هنگامی که با افزایش فعsالیت بssدنی باشsد

دو چندان می گردد.فعالیت بدنی

هایی نظیر پیاده رویی، شنا یا دوچرخه سواری به همssراهانجام روزانه یا هفتگی ورزش رژیم غذایی می توانند در بهبود کبد چرب بسیار موثر باشد. فعssالیت بssدنی می توانssد

، مقاومت به انسولین، فشار خون باال، چربی خون2منجر به کاهش خطر دیابت نوع باال و سندروم متابولیک )که با همگی این بیماری ها همراهی دارد( شود کssه در نتیجssه می تssوان گفت کssه فعssالیت بssدنی می توانssد در درمssان بیمssاران مبتال بssه کبssد چssرب

45 تssا 30غیرالکلی مفید باشد. چهار هفته فعالیت بدنی )سه بssار در هفتssه بssه مssدت %، کاهش بssافت چssربی21دقیقه( منجر به کاهش میزان تری گلیسرید کبد به میزان

% در اسید چرب پالسما شد. تجمع تری گلیسرید14% و کاهش 12شکمی به میزان کبدی با ورزش کاهش می یابد. گزارش شده است که حتی افزایش اندکی در میزان

فعالیت بدنی روزانه نیز می تواند منجر به بهبود آنزیم های کبدی شود.

58

خدمات بهداشتي دانشگاه علوم پزشكي ودرماني استان قزوين

نمونه برگه اطالع رساني در بیمارانEویتامین مقایسه اثر درمانی مالتونین با متفورمین و : عنوان پژوهش

مبتال به بیماری کبد چرب غیر الکلی تحت برنامه رژیم غذایی مقدمه اي مختصر و به زبان ساده با اصالحات فارسي قابل فهم براي

تمام آزمودني ها در مورد موضوع و هدف پژوهش: کبد چرب طیف وسیعی از آسیب کبدی می باشد که بssه علت رسssوب اجssزای چssربی

های کبدی بوجود می آید. این بیماری را جssزعلی الخصوص تری گلیسیرید درون سلول هssای خssون، فشssار خssون بssاال، دیssابتکبدی سندروم متابولیک که شامل افزایش چssربی

)بیماری قند( و بیماری های قلبی اسssت، می داننssد. از این رو درمssان بssه موقssع آن و پیشگیری از آن می تواند در روند بیماری های فوق الذکر کمک کننده باشد. متأسفانه تاکنون هیچ درمان دارویی یا جراحی جهت درمان کبد چssرب بssه تصssویب کلی جوامssع پزشکی نرسیده است ولی اجssزای مشssترکی در درمssان آن میssان پزشssکان دیssده می

درمssان دارویی شsامل کsاهش–شود. از جمله تغییر سبک زنsدگی جهت کsاهش وزن و داروهssای ضssدStatinدهنssدگان وزن داروهssای کssاهش دهنssده قنssد خssون، داروهssای

)که برای کبد چرب تجssویز میEاکسیدانی. از جمله داروهای ضد اکسیدانی ویتامین شود( و مالتونین می باشد.

توضيحي مختصر و به زبان ساده با اصالحات فارسي قابل فهم در مورد روش مطالعه اي كه قرار است بر روي آزمودني ها انجام شود:

در حال حاضssر مssا قصssد داریم تssا از شssما داوطلب گssرامی دعssوت نمssاییم تssا پس از هssای صssورت گرفتssه توسssطهssا و توصssیهمطالعه موارد فوق و نیز با توجه به راهنمssایی

پزشک معالج خود با رضایت خود در این طرح شرکت نماییssد. در این طssرح قصssد بssر این است که روند درمانی شما را با سه داروی مختلف شامل مالتونین، متفssورمین و

پیگیری نماییم. برای این منظور شما داوطلب گرامی یه صssورت تصssادفیEویتامین گروه مورد مطالعه می شوید. این انتخاب از طریق کد بیمار و توسط3وارد یکی از

رایانه صورت می گیرد. به یکی از گssروه هssا مالتssونین و بssه گssروه دیگssر متفssورمین و تجویز می گردد. سssپس در ابتssدای مطالعssه و پایssان مssاه سssومEویتامین گروه سوم

شما مورد ویزیت پزشک قرار خواهید گرفت، تا عملکرد دارو بررسی شود.

توضيحي مختصر در مورد اختياري بودن شركت در مطالعه و قرار گرفتن در هر يك از گروه هاي مطالعه به صورت تصادفي) در صورت

لزوم(: شركت در مطالعه و قرار گرفتن در هر يك از گروه هاي مطالعه کامال اختیاری بوده

در صورت عدم تمایل به ادامه همکاری، فرد از مطالعه خارج خواهد شد.

آدرس و شماره تماس پژوهشگر: بیمارستان والیت، بخش داخلی، دفتر آموزشی بیمارستان والیت،

33790627-028

59

نمونه برگه رضايت نامه در بیمارانEمقایسه اثر درمانی مالتونین با متفورمین و ویتامین عنوان پژوهش:

مبتال به بیماری کبد چرب غیر الکلی تحت برنامه رژیم غذایی ذكر اختياري بودن شركت در پژوهش مذكور و خروج از آن در هssر زمssان

كه آزمودني بخواهد: شركت در مطالعه و قرار گرفتن در هر يك از گروه هاي مطالعه کامال اختیاری بوده

در صورت عدم تمایل به ادامه همکاری، فرد از مطالعه خارج خواهد شد.

ذكر محرمانه بودن اطالعات آزمودني ها و انتشار نتايج تحقيقات به طssور کلیssه اطالعssاتی کssه از بیمssارانكلي در قالب اطالعات گروه مssورد مطالعssه:

گرفته می شود و محرمانه باقی خواهد مانssد و نتssایج تحقیقssات بssه صssورت کلی و درقالب اطالعات گروه مورد مطالعه منتشر می گردد.

عوارض جانبي احتمالي پژوهش: تا کنون عوارضی از داروی مالتونین گزارش نشssده اسssت حssتی دوز هssای توکسssیک و خطرآفرین نیز تعیین نشده است. الزم بssه ذکssر اسssت مالتssونین بssه عنssوان هورمssون

خواب در بدن به طور طبیعی ترشح می شود.دو داروی دیگر بر اساس منابع به طور متداول در درمان کبد چرب به کار می روند.

60

فوائد احتمالي پژوهش: بر اساس این مطالعه می تssوان دارویی کssه اثssر بخشssی بیشssتری در درمssان بیمssاران

داشته است را مشخص نمود و در درمان افراد مد نظر قرار داد. اقداماتي كه براي انجام پژوهش بssر روي فssرد مssورد مطالعssه انجssام مي

شود به زباني كامال ساده و قابل فهم: در این مطالعه شما تحت درمان با یکی از داروهای معرفی شده برای سه ماه قرار می گیرید. و در انتهای مطالعه نمونه خونی مجدد در خصوص پاسخ درمانی شما اخذ

خواهد شد.

اينجssانب.............................. بssا آگssاهي كامssل و مطالعssه برگssه اطالع رساني، تمايل خود را به عنوان يك فssرد مssورد مطالعssه جهت شssركت در

ماه به سرپرستي آقای دکssتر حssاج آقssا3پژوهش نامبرده در باال به مدت محمدی اعالم مي دارم. اين موافقت مانع از اقدامات قانوني اينجانب در مقابل دانشگاه، بيمارستان، پژوهشگر و كارمندان در صssورتي كssه عملي

خالف و غير انساني انجام شوند نخواهد شد.

آدرس، تلفن تماس، امضاء و اثر انگشت بيمار مورد مطالعه:

امضاء و شماره تماس پژوهشگر كه در صورت هرگونه مشكل يا عارضهاحتمالي مي توانيد با وي تماس بگيريد:

Qazvin University of Medical SciencesMedical Faculty

Reg No:

Title: Comparison of the therapeutic effect of melatonin, metformin and vitamin E in patients with non-alcoholic fatty liver disease under a diet programSupervisor: Dr. Ali Akbar Haj Agha MohammadiAdvisors: Dr. Ali BastaniAuthor: Dr. Sina khajeh JahromiAbstract:Introduction and objectives: Understanding the best treatment for non-alcoholic fatty liver (NAFLD) as its prevalence growing is necessary. In this study we evaluated and compared the therapeutic effects of three drugs metformin, vitamin E and melatonin in patients with NAFLD.Materials and methods: This double blinded randomized clinical trial conducted on 3 groups contain 30 patients with NAFLD. For all patients we administrated same diet regimen and changing the life style by increasing the activity time of the day.

61

Drugs administrated randomly and patients followed for 3 months. Metformin 500 mg per day, Vitamin E 400 IU per day and melatonin 3mg per day was administered. At the beginning and the end of the study, the weight of patients,BMI, liver aminotransferases, lipid factors and fasting blood glucose were evaluated. Data were analyzed by SPSS software version 20.Results: Metformin, vitamin E and melatonin all of them were able to significantly reduce the level of aminotransferases (P <0.05). In compare of the groups, ALT, AST, cholesterol and LDL levels were significantly different between the two groups of metformin and melatonin (P <0.05). It was also observed that weight lost can independently improve disease condition.Conclusion: Melatonin can improve the hepatic injury factors and lipid metabolism and also fasting the repairing process. Metformin also do so but especially more powerful in improving the lipid factors. Vitamin E can reduce the hepatic injury factors remarkably.Keywords: Non-alcoholic Fatty Liver Disease, Melatonin, Weight lost, Cholestrol

62

Qazvin University of Medical SciencesMedical School

Thesis for degree of medical specialty in Internal Medicine

Title:Comparison of the therapeutic effect of melatonin, metformin and vitamin E in patients with non-alcoholic fatty liver disease under a

diet program

Supervisor:Dr. Ali Akbar Haj Agha Mohammadi

Advisors:Dr. Ali Bastani

By:Dr. Sina Khajeh Jahromi

Reg No: Year: 2016-2017

63