«UNA PANCITOPENIA NEONATALE NON INFETTIVA»

Dr. Lorenzo Giacchetti

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI “ LA SAPIENZA” ROMA FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA

MASTER DI II LIVELLO IN TERAPIA INTENSIVA DELL’ETA’ PEDIATRICA

ANNO ACCADEMICO 2015-2016 DIRETTORE PROF. C. Moretti

Caso clinico: anamnesi fisiologica

! F.D. maschio, primogenito, da parto vaginale indotto per gravidanza oltre-termine (41+3 settimane di e.g.); I.U.G.R. nell’ultimo mese; sierologie materne non significative per infezione fetale; TVR negativo.

! APGAR: 5/8/10 (necessità di stimolazione/aspirazione e ventilazione con NEOPUFF (FiO2

21%) per circa 2-3’ con successiva ripresa). pH A: 7.25, V: 7.27

! PN: 2840 (<3°P); ! Lunghezza: 49 cm (3-10°P); ! CC: 32 cm (<3°P)

Caso clinico: anamnesi

! Anamnesi familiare: sostanzialmente muta

! Anamnesi patologica remota:

! 1° gg di vita: ipoglicemia (valore minimo 1.9 mmol/L) non responsiva all’alimentazione per os ! G10% ev. 3-5 mg/kg/min;

! 2°gg di vita: scadimento delle condizioni generali, lieve ipotonia ed iporeattività ! PCR 39 mg/L ! infezione neonatale ! emocoltura (negativa) e tp con gentamicina + amoxicillina per 7 giorni;

! 4°gg di vita: iperbilirubinemia indiretta ! ciclo di fototerapia per 24h ! 5° gg di vita: CMV su urine e ecografia cerebrale nella norma. ! 10°gg: dimissione in buone condizioni generali, suzione autonoma al seno/biberon.

Caso clinico: anamnesi

! Controllo ambulatoriale a 14 gg di vita: scarso incremento ponderale. Esame obiettivo e neurologico nei limiti di norma.

! Anamnesi patologica prossima: ! A 18 gg di vita viene condotto presso il PS per riferita ipotermia (TC 34°C), ipotonia, letargia

ingravescente e ridotta alimentazione. ! EO: peso: 2900 gr. Ref cap=3ʺ, FC: 134’; FR: 30’, TC: 34.3°C; PA: 90/60 mmHg. Cute pallida,

estremità fredde, FA normotesa, ipotono diffuso, cuore/torace/addome ndp. Riflessi arcaici normoevocabili.

PROCEDERE?

Caso clinico

! 1 Bolo NaCl 0.9% 30 ml in 30’; ! Esami ematochimici in urgenza:

Emogramma: GB: 1700/mmc (N: 390/mmc. L: 1160/mmc) PLT: 59000/mmc Hb: 132 g/L (175 g/L in 3 giornata di vita)

Indici di flogosi: PCR: 80 mg/L ! (valore max 103 mg/L); PCT: 0.46 mcg/L (<0,25)

Equilibrio acido-base: pH: 7,39; pCO2: 55

pO2: 7;

Na+: 142 mmol/L; K+: 5 mmol/L, Cl-: 111 mmol/L: B.E: -1 HCO3-: 22,6 mmol/L

?

Caso clinico

! Primo sospetto: infezione neonatale ! Monitoraggio in continuo ! Emocoltura ed urinocoltura + rachicentesi ! cefuroxime + gentamicina e.v.

! Esegue sierologie principali virus a tropismo midollare (EBV/CMV, HSV-1, PCR per Parvovirus B19); nella norma funzionalità renale, transaminasi, LDH 805 U/L.

! Prosegue mantenimento con glucosalina 4,6%

! Nelle successive 24-48h, suzione sempre scarsa (SNG al 100%) con persistenza di ipotonia e letargia

! Poi comparsa di polipnea e rientramenti addominali lievi! O2 a bassi flussi ! alti flussi 3-6 L/min

Caso clinico: esami di laboratorio

PLT trasfusione

Ipotesi diagnostiche?

Pancitopenia (riduzione di 3 linee cellulari)

Costituzionale (ereditaria) • Anemia di Fanconi • Schwachmann-Diamond • Dicheratosi congenita • Trombocitopenia amegacariocitica • Sindromi: Down/Dubowitz/Seckel/disgenesia

reticolare/anemia aplastica familiare/Pearson/Disgenesia reticolare/Noonan

Acquisite Radiazioni/farmaci/agenti chimici: • Chemioterapia/benzene • Cloramfenicolo/antiepilettici/oro Virus: • CMV/EBV/HBV/HCV/HIV Malattie immunitarie: • Fascite eosinofila • Ipogammaglobulinemia • Timoma Emoglobinuria parossistica notturna Sostituzione midollare: • Leucemia/MDS/mielofibrosi Autoimmune

Caso clinico

Striscio periferico:

Ipotesi diagnostiche?

Pancitopenia (riduzione di 3 linee cellulari)

Costituzionale (ereditaria) • Anemia di Fanconi • Schwachmann-Diamond • Dicheratosi congenita • Trombocitopenia amegacariocitica • Sindromi: Down/Dubowitz/Seckel/disgenesia

reticolare/anemia aplastica familiare/Pearson/Disgenesia reticolare/Noonan

Acquisite Radiazioni/farmaci/agenti chimici: • Chemioterapia/benzene • Cloramfenicolo/antiepilettici/oro Virus: • CMV/EBV/HBV/HCV/HIV Malattie immunitarie: • Fascite eosinofila • Ipogammaglobulinemia • Timoma Emoglobinuria parossistica notturna Sostituzione midollare: • Leucemia/MDS/mielofibrosi Autoimmune

Caso clinico

Isoemagglutinine:

Caso clinico

Ipotesi diagnostiche?

Pancitopenia (riduzione di 3 linee cellulari)

Costituzionale (ereditaria) • Anemia di Fanconi • Schwachmann-Diamond • Dicheratosi congenita • Trombocitopenia amegacariocitica • Sindromi: Down/Dubowitz/Seckel/disgenesia

reticolare/anemia aplastica familiare/Pearson/Disgenesia reticolare/Noonan

Acquisite Radiazioni/farmaci/agenti chimici: • Chemioterapia/benzene • Cloramfenicolo/antiepilettici/oro Virus: • CMV/EBV/HBV/HCV/HIV Malattie immunitarie: • Fascite eosinofila • Ipogammaglobulinemia • Timoma Emoglobinuria parossistica notturna Sostituzione midollare: • Leucemia/MDS/mielofibrosi Autoimmune

Caso clinico

! Sindrome da attivazione macrofagica?

! Ecografia dell’addome: … assenza di organomegalie…

! Ferritinemia: 433 microg/L

Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–131

Caso clinico! Carenza di Vitamina B12 (cobalamina):

Pediatr Blood Cancer. 2016 Apr

Caso clinico

! Eziologia: ! insufficiente apporto dietetico o da

malassorbimento

• Anamnesi materna: muta per eventuali gastriti croniche/dieta vegana. Assunzione regolare di integratore multivitaminico.

• Esami ematochimici materni:

Hb: 116 g/L MCV 96 fL B12: 364 pmol/L

Caso clinico

Caso clinico! Eziologia:

! insufficiente apporto dietetico o da malassorbimento

! Anomalie del trasporto e/o metabolismo intracellulare della cobalamina

• Anamnesi materna: muta per eventuali gastriti croniche. Assunzione regolare di integratore multivitaminico.

• Esami ematochimici materni:

Hb: 116 g/L MCV 96 fL B12: 364 pmol/L

Caso clinico

! La sera del 11/10/2016 ci viene comunicato telefonicamente forte sospetto di malattia del metabolismo della Cobalamina

Mattina successiva prima somministrazione di OH-

Cobalamina 1 mg i.v. previa raccolta campione urine per

acidi organici urinari e II° Guthrie

Diagnosi definitiva

! ACIDEMIA METILMALONICA CON OMOCISTINURIA

Diagnosi definitiva

! Definizione: difetto congenito del metabolismo della vitamina B12 (OMIM 277980 277400 277410 614857). ! Trasmissione AR ! 4 gruppi di complementazione: cblC, cblD, cblF e cblJ

! DIFETTO DEL GRUPPO CBLC DI COMPLEMENTAZIONE DELLA COBALAMINA CON MANCATO RILASCIO INTRACELLULARE DELLA COBALAMINA.

! Mutazione c.271dupA gene MMACHC

! GENITORI PORTATORI

! L'omocisteina plasmatica totale è pari 168 uM già in riduzione dopo la prima somministrazione di vit. B12.

Diagnosi definitivaNB: Interessata sia la via dell’omocisteina-metionina sia la via dell’acido metilmalonico ! prognosi peggiore

Diagnosi definitiva

! Epidemiologia: incidenza di 1/67000/anno

! Clinica: ! Esordio neonatale/età adulta (prima si manifesta peggiore è la diagnosi) ! Ritardo dello sviluppo/segni di anemia megaloblastica/letargia/convulsioni. Pz con

cblC presentano deterioramento neurologico acuto e retinico, microcefalia e gravi anomalie cerebrali con idrocefalo, alterazioni della sostanza bianca e lesioni atipiche dei gangli della base. Pz che diventano sintomatici dopo l’epoca neonatale possono sviluppare atassia, demenza e psicosi.

Diagnosi definitiva

! Diagnosi: dosaggio AA e acidi organici in particolare omocisteina plasmatica totale. Conferma con test di complementazione su fibroblasti e identificazione mutazione genetica.

! Diagnosi differenziale: deficit acquisito

! Diagnosi prenatale: dosaggio metilmalonato e omocisteina liquido amniotico e metabolismo cobalamina in colture amniociti. Diagnosi molecolare se già noto gene implicato. Terapia prenatale sembra dare buoni risultati.

Diagnosi definitiva

! Trattamento:

! OH-cobalamina IM e acido folico per os ! buon controllo metabolico e disturbi ematologici; persistono problemi neurologici.

GRAZIE DELL’ATTENZIONE