factori genetici

7/30/2019 Factori genetici

1/43

FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI


2/43

FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEIImportanta problemei

In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisapolipozacolica familiala se credea ca neoplaziile ereditare suntfoarte rare.

De atunci au fost descrise forme ereditare sau cudeterminism genetic in tot mai multe localizari.

Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea inpractica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea

semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.

Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familialacu scopul de a estima riscul individual de cancer si apropune eventuale masuri preventive


3/43

FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI

Genotip = totalitatea materialului genetic;

reprezinta formula ereditara stabilita in momentul

fecundatiei

Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip

si factorii de mediu

Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi

gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la

nivelul locusului sunt identice individul este numit

homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt

diferite, individul este numit heterozigot.


4/43

FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI

Frecventa cancerelor umane cu determinare geneticaeste apreciata intre 5 - 10%

In cadrul cancerelor determinate genetic se

deosebesc forme ereditare si forme cu predispozitie

familiala; cancerele ereditare propriuzise reprezinta

doar 1 - 2% din totalitatea cancerelor.

Caracteristicile principale ale cancerelor cu

determinism genetic sunt: frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii

aparitia la varste tinere

caracterul multifocal sau bilateral


5/43

FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI

In cadrul cancerelor ereditare deosebim: transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,

nefroblastom, neuroblastom)

transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2) transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential

ridicat de malignizare

transmiterea de neoplazii endocrine multiple

Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce

predispun la cancer; localizarea cromozomiala

exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa

cunoscute in putine cazuri


6/43

FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI

Sindroame de predispozitie genetica neoplazicatransmise dominant:

retinoblastom

polipoza colica multipla familiala

nefroblastom

melanom multiplu atipic familial

neurofibromatoza

sindroame de tumori endocrine multiple

sindroame de cancere familiale


7/43

CANCERE FAMILIALE EREDITARE


8/43


Caracteristici

Incidenta anormal de mare a cancerului, de

regula cu acelasi tip histopatologic si cu

aceeasi localizare primitiva

varsta mica la momentul diagnosticului

frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari

precanceroase


9/43


cancere colonice familiale

melanom multiplu atipic familial

cancer de san ereditar

sindroame familiale de tumori endocrine

multiple

cancere familiale pediatrice

neurofibromatoza

sindromul Li-Fraumeni


10/43


Cancere colonice familiale

Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor

colonice

Principalele sindroame ereditare ce determina risccrescut de cancer colorectal sunt:

polipoza adenomatoasa familiala

cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic(sindrom Lynch)

polipoza colica familiala juvenila

sindromul Peutz-Jegers


11/43


Melanom multiplu atipic familial

Se transmite autosomal dominant

Agregare familiala de melanom malign si nevi

displazici

In aceleasi familii se observa o incidenta

crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si

a neoplaziilor in general

reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor


12/43


Cancer mamar ereditar

Caracterul familial al cancerului mamar recunoaste

cel putin trei situatii distincte: cancerul mamar ereditar

cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familialemultiple

agregarea familiala a cancerului mamar

Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite

autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din

adenocarcinoamele mamare

Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan

sau secvential)


13/43

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Sindroame

familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN)

Caracteristici:

prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne

simultane la acelasi individ

tumorile sunt hipersecretante

prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei

transmitere autosomal dominanta


14/43


Cancere familiale pediatrice

Principalele cancere ereditare intalnite inpediatrie sunt:

retinoblastomul ereditar

nefroblastomul ereditar


15/43


Cancere familiale pediatrice

Retinoblastomul ereditar tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene

embrionare reziduale

20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si

aproape toate cele bilaterale

transmiterea este autosomal dominanta

gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul

13q; copiii au risc ulterior de malignitate, in special

osteosarcoame si melanoame dar si alte sarcoame,

limfoame, leucemii, tumori cerebrale


16/43


Cancere familiale pediatriceNefroblastomul ereditar

incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice

forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrommalformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom + aniridie +

anomalii genitourinare + retard mental; in alte cazuri este asociata

cu aparitia ulterioara a hepatoblastomului si/sau

corticosuprarenalomului, gonadoblastomului

sunt implicate mai multe gene situate pe cromozomul 11p

copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special

leucemii sau limfoame

in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni


17/43


Neurofibromatoza

Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen

este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza

neurofibroame multiple, pete caf au lait si molluscum

gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q

10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar

feocromocitom sau cancere cutanate

Neurofibromatoza tip II

maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza

neurinom de acustic bilateral si meningioame

gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q

pacientii prezinta risc de tumori ale SNC


18/43


Sindroame de cancere familiale

Sindromul Li-Fraumeni

transmitere autosomal dominanta

aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe

cromozomul 17p

asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii,

limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer

suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule

germinale, cancer pancreatic, prostatic

Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer

mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene

Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian


19/43

CANCERE DE GRUP FAMILIAL


20/43


Caracteristici

Incidenta mai mare decat in populatia generala a

unui tip de cancer in cadrul unui grup familial

riscul ar putea fi transmis autosomal dominant

varsta precoce la momentul diagnosticului

nu se poate elimina cu certitudine expunerea

comuna la anumiti carcinogeni exogeni


21/43


Exemple

Cancere colonice

caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia

genetica, dar poate la fel de bine sa fie determinat defactori exogeni

riscul relativ fata de normal este 2 - 4

Adenocarcinom mamar

riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in

familie este de 2 - 4

in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau

ovarian (se dubleaza)


22/43


Exemple

Alte adenocarcinoame cu agregare familiala

adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine

adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si

uterine


23/43

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA

(ANOMALII CONSTITUTIONALE SI/SAUCITOGENETICE)


24/43


Anumite anomalii constitutionale si/sau

citogenetice si metabolice se asociaza cu risc

crescut de cancer, in special in copilarie dar si lavarsta adulta

Nu se asociaza cu cresterea riscului general de

cancer ci cu cresterea riscului de aparitie aanumitor cancere

Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv

de predispozitie la cancer


25/43


Anomalii de embriogeneza

Exista anumite anomalii constitutionale si sau citogenetice care seasociaza cu anumite cancere

aniridie - nefroblastom

hipertrofia unui hemicorp - nefroblastom, hepatoblastom,

corticosuprarenalom sindrom Beckwith - nefroblastom, corticosuprarenalom

malformatii genitourinare - nefroblastom

nevi bazocelulari - carcinom bazocelular, rabdomiosarcom

mongolism - leucemii, meduloblastom

anemie Fanconi - leucemii, cancere epidermoide, hepatoame

ataxie-teleangiectazie - leucemii, limfoame

sindrom Bloom - leucemii, adenocarcinoame digestive


26/43


Genodermatoze

Exista peste 50 de genodermatoze asociate cu risccrescut de tumori benigne si/sau maligne

Exemple: neurofibromatoza von Recklinghausen

sindroamele de instabilitate genetica

boala von Hippel-Lindau

anomalie la nivelul cromozomului 3p

asociaza cancer renal, feocromocitom, angioame retiniene sialte hemangioblastoame, chiste renale, hepatice, pancreatice


27/43


Aberatii cromozomiale constitutionale

Trisomia 21

risc crescut de leucemii

Sindromul Klinefelter

risc crescut de cancer mamar si de

disembrioame mediastinale



28/43

PREDISPOZITIE INDIVIDUALASindroame de instabilitate cromozomiala

Comporta un risc crescut de cancer Au transmitere autosomal recesiva

Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelullimfocitelor sau fibroblastelor

Se caracterizeaza prin cresterea numarului anomaliilor intimp, eventual favorizata de expunerea la anumiti factoriexogeni

Exemple:

Sindromul Bloom

Anemia Fanconi

Ataxie - teleangiectazie

Xeroderma pigmentosum


29/43


Cancere la heterozigoti greu de studiat intrucat sunt foarte rare - incidenta

heterozigotilor in populatia generala este de 0,2 - 1%

s-a constatat o crestere a mortalitatii prin cancer in

general si prin cancer mamar in special laheterozigotii cu ataxie-teleangiectazie

Anomalii metabolice

anumite molecule exogene sunt metabolizate mailent sau mai rapid

proportia de metabolizatori lenti si rapizi este diferitala populatia cu cancer fata de populatia normala


30/43

SISTEME GENICE


31/43

SISTEME GENICE

Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o

gena normala, protooncogena, se transforma intr-ooncogena, care poate declansa transformarea maligna a

celulelor suse)

Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice

dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau

recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)

Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei

pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie deinterventia mai multor oncogene, dar uneori o singura

oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele

ce duc la formarea tumorii.


32/43

SISTEME GENICE

Genele implicate intr-o susceptibilitate

individuala crescuta pentru cancer sunt

Oncogene

Antioncogene

Alte sisteme genice sisteme de reparare a leziunilor ADN

gene ale metabolismului carcinogenilor

exogeni

SISTEME GENICE


33/43

SISTEME GENICE

Oncogene Oncogenele au in general caracter dominant favorizand

proliferarea celulara. Sunt forme aberante structural saufunctional ale proto-oncogenelor.

Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase, ci si inevolutia locala si la distanta si concura la aparitia rezistentei

la citostatice.

Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteinecu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celularanormala.

Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice)pentru aparitia fenotipului canceros

De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura maimute oncogene


34/43

SISTEME GENICE

Oncogene

Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:

Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)

Translocatie

Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)

Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex

cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronica fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)

Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei

proto-oncogene, activand-o)


35/43


36/43

SISTEME GENICE

Oncogene

Oncogene ce concura la aparitia unor cancere

c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom

c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon

c-N-ras

leucemie acuta, cancer tiroidian

c-ret - cancer tiroidian

c-ros - glioame

c-K-sam

cancer gastric c-sis - glioame

c-src cancer colonic

c-trk - cancer tiroidian

SISTEME GENICE


37/43

SISTEME GENICE

Gene supresoare tumorale

(antioncogene)

Principala lor functie este inhibarea proliferarii

celulare

Au in general caracter recesiv

Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului

atunci cand ambele alele sunt inactivate.

SISTEME GENICE


38/43

SISTEME GENICE

Antioncogene Principalele cancere sau conditii precursoare la a

caror aparitie contribuie genele supresoare:

cancer pulmonar cu celule mici gena p53

polipoza colica familiala gena FAP

neurofibromatoza tip II gena NF2

tumori endocrine multiple tip I gena MEN I

nefroblastomul ereditar gena WT1

cancer colorectal

genele MCC (FAP) si OCC

retinoblastom gena RB

sindrom Li-Fraumeni gena p53

cancer mamar

gena p53

SISTEME GENICE


39/43

SISTEME GENICE

Antioncogene

Gena supresoare implicata in retinoblastom RB 1

A fost evidentiata la nivelul cromozomului 13q14.

Modificari ale genei RB1 au fost intalnite in:

retinoblastom (40% se transmite ereditar recesiv)

osteosarcom

alte tumori: sarcoame de tesuturi moi, unele cancere

pulmonare cu celule mici, un numar redus de canceremamare si cancere genitourinare


40/43

SISTEME GENICE

Antioncogene

Gena p53 Reprezinta paznicul genomului.

Este situata pe cromozomul 17p13.

Codifica o proteina care impiedica celulele sa intrein faza S a ciclului, intervine in reglarea transcriptieidar are si alte functii: controlul sintezei de ADN infaza G1/S si controlul apoptozei.

Factorii de mediu (virali, fum de tigara, raze UV,aflatoxine) produc mutatii ale genei p53, cuinactivarea ei si aparitia unor cancere (colorectal,

pulmonar, scuamoase, hepatic, de col uterin).


41/43

SISTEME GENICE

Sisteme de reparare a leziunilor ADN Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor ADN este la

originea unui numar de boli asociate cu risc crescut decancer (sindroamele de instabilitate cromozomiala)

Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile

genetice se vor acumula rapid, crescand probabilitateaactivarii unei proto-oncogene, care devine oncogena, sauinactivarii unei gene supresoare deci probabilitate maimare de a face cancer

Principalele sisteme de reparare a leziunilor ADN sunt: sisteme de excizie-reparare a leziunilor produse de agenti

alchilanti sisteme de reparare a leziunilor induse de raze X reparare conformationala a ADN, in care intervin topoizomerazele


42/43

SISTEME GENICE

Gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni Carcinogenii chimici sufera in organism un metabolism

complex, cu o faza de activare (oxidare prin citocrom p450,care duce la formarea carcinogenului activ) urmata de o

faza de conjugare (sulfoconjugare sau glucozoconjugare)sub control enzimatic (transferaze),ceea ce faciliteazaeliminarea metabolitilor;

Cand aceste mecanisme sunt insuficiente, metabolitii

substantelor chimice pot transforma celula. Acesti factori pot contribui la aparitia unor cancere (de

exemplu cancerul pulmonar mai frecvent la cei cumetabolizare rapida a debrisoquinei)


43/43

CONCLUZII

Caracterizarea riscului genetic in cancer

30% din cancerele umane apar la subiectii cu riscgenetic

Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza

la acelasi individ

Aplicatii in preventie:

- eradicarea leziunilor precanceroase

- protejarea de expunere la factorii de risc aindivizilor cu susceptibilitate genetica

- tratament paliativ medicamentos in deficitele

factori genetici

Documents