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FENILCETONÚRIA …
… UM CASO CLÍNICO
Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Bioquímica II
SO3
Joana Abrantes | Joana Couto | João Barros | João Costa | João Gomes | João Miranda | João Pedro | João Martins
ÍNDICE
A doença Como surge? Catabolismo da fenilalanina Tipos de fenilcetonúria Sintomatologia Diagnóstico Prevenção Tratamento Caso clínico Questões Referências
É uma doença metabólica, maioritariamente hereditária
(autossómica recessiva), originada por uma alteração no gene,
presente no cromossoma 12, que codifica o enzima
fenilalanina hidroxilase (PAH).
É a doença metabólica congénita mais frequente; é
também incurável.
fenilalanina no sangue bem como de fenilpiruvato
(derivado da fenilalanina por transaminação).
O nome provém da excreção de ácido fenilpirúvico, uma
fenilcetona, na urina.
A esperança de vida dos fenilcetunúricos não tratados é
muito reduzida! Cerca de ½ dos pacientes está morta aos 20 anos; ¾ dos restantes falecem aos 30 anos.
FENILCETONÚRIA (PKU)
FENILCETONÚRIA
Cerca de 1% dos pacientes internados em instituições mentais têm PKU.• O peso do seu cérebro está abaixo do
normal;• A mielinização dos nervos é
deficitária;• Reflexos hiperactivos.
Como surge?
• A fenilcetonúria é causada por mutações no gene PAH, que está localizado no cromossoma 12.
• Esta é uma doença muito heterogénea a nível molecular com mais de 500 mutações diferentes descritas.
A fenilalanina (Phe) e a tirosina (Tyr) são ambos AA aromáticos, cetogénicos e glucogénicos;
Tyr não essencial, Phe essencial
Fenilcetonúria
CATABOLISMO DA FENILALANINA
PAPEL DA BH4 NA REACÇÃO DA PAH
Via catabólica alternativa da Fenilalanina
Responsável pelo odor
fétido (“mouse-like odor”) da urina
TIPOS DE PKU
Fenilcetonúria tipo I: deficiência na actividade da enzima fenilalanina hidroxilase.
PKU clássica: A actividade enzimática é menor que 1%, o que faz com que a concentração de fenilalanina sanguínea fique maior do que 20mg/dl, quando o normal seria de 2 a 6mg/dl. É responsável por quase dois terços dos casos de PKU.
PKU leve: Ocorre quando a actividade enzimática é de 1 a 3% e os níveis plasmáticos de fenilalanina encontram-se entre 10 e 20 mg/dl.
PKU permanente ou benigna: A actividade enzimática é superior a 3% e os níveis de substrato encontram-se entre 4 e 10mg/dl; situação em que não ocorre qualquer sintomatologia clínica.
Fenilcetonúria tipo II: Causada pela deficiência de dihidrobiopterina reductase, a enzima que regenera a tetrahidrobiopterina, essencial para a fenilalanina hidroxilase.
Fenilcetonúria tipo III: Causada por um defeito no gene de uma das enzimas envolvidas na biossíntese da tetrahidropioterina. Como a coenzima biopterina é necessária para a hidroxilação da fenilalanina, tirosina e triptofano, a PKU tipo III tem sérios efeitos sobre outras vias metabólicas.
SINTOMATOLOGIA Esta doença apresenta os seguintes sintomas, caso a
dieta não esteja a ser posta em prática. Identificam-se as alterações com cerca de 1 ano de vida.
Eczema
Descamação da pele
Níveis baixos de melanina (pela clara, cabelos loiros e olhos azuis)
QI inferior a 50
Odor corporal característico resultante da formação de finilalanina no cabelo, pele e urina
Oligofrenia
Convulsões
Atraso de desenvolvimento psicomotor (andar ou falar)
Hiperactividade
Microcefalia
Tremor
DIAGNÓSTICO
É feito (3 a 6 dias após nascimento) pelo Teste do Pezinho (Prova de Guthrie).
DIAGNÓSTICO - NEONATAL
Idealmente o diagnóstico deve ser realizado através do teste do pezinho pois permite um tratamento precoce e prevenção do desenvolvimento do quadro clínico. O teste do pezinho é um exame laboratorial considerado simples que tem como objectivo detectar doenças congénitas, relacionadas com distúrbios do metabolismo e infecções que são realizadas pela analise de gotas de sangue do recém-nascido.
As alterações na urina surgem posteriormente às alterações detectadas no sangue, muitas vezes juntamente com os primeiros sinais de lesão do sistema nervoso. Assim, a triagem de fenilcetonúria através da urina é inadequada para um programa de diagnóstico precoce.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO A fenilcetonúria não apresenta sintomas no nascimento. Estes
instalam-se nas primeiras semanas ou meses quando não é realizado tratamento.
Diferentes mutações génicas determinam diferentes quadros clínicos mas com a maior parte das manifestações constantes.
Os sintomas mais frequentes da doença não tratada são: vómitos, eczemas, dermatites, rush cutâneo, odor característico na urina e suor (urina de rato) e despigmentação da pele (com olhos e cabelos mais claros que a família).
Entre as manifestações neurológicas destacam-se: irritabilidade, choro frequente, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões e, principalmente retardo mental.É importante realçar que o tratamento pode e
deve ser iniciado antes do aparecimento de qualquer manifestação clínica sendo, portanto, preventivo.
PREVENÇÃO
• Mulheres com fenilcetonúria, devem seguir uma dieta baixa em fenilalanina, especialmente antes e durante a gravidez.
Amniocentese (método utilizado no diagnóstico)
Monitorização e Controlo
Criança Saudável
TRATAMENTO
Baseia-se numa dieta, que deve ter um controlo rigoroso durante toda a vida. O seguimento deve ser contínuo.
A dieta pobre em fenilalanina, por isso, devem evitar-se alimentos como:
Carnes vermelhas Ovos Aves Peixe Leite e queijo aspartame
APRESENTAÇÃO DO CASO CLÍNICO
História Pregressa
• Criança de 6 meses
• Desde os 3-4 meses
• mostra desinteresse pelo mundo que a rodeia• apresenta tremor das extremidades• apresenta atraso no desenvolvimento psicomotor
• Recorreu ao hospital por apresentar movimentos de torsão e convulsões
APRESENTAÇÃO DO CASO CLÍNICO
Antecedentes Pessoais• Segundo filho de um casal
• jovem• saudável• não consanguíneo
• Gravidez de termo
• Nascença • peso de 32 Kg• comprimento 50cm• perímetro cefálico 35 cm
• Teste do pezinho com alterações (fim da primeira semana)
Antecedentes Familiares
Tia-avó paterna falecida aos 30 anos, sofria de atraso mental severo, com microcefalia
Exame Objectivo• Apirética• Deficiente pigmentação da pele• Cabelo claro• Atraso psicomotor• P cefálico abaixo do percentil 5• Ligeiro tremor das extremidades• Sem hipertensão intercraneana• Sem rigidez da nuca• Fralda com cheiro particular• Auscultação cardíaca e pulmonar s/ alterações aparentes
Hipótese de diagnóstico
Doença hereditária do metabolismo
Hiperfenilalaninémia
Exames complementares de diagnóstico
• Actividade da fenilalanina hidrolase < 1% da encontrada em crianças na mesma idade
• Teste de Guthrie: fenilalanina (Phe) = 15mg/dl (N até 2mg/dl)
• Cromatografia de aminoácidos (HPLC) – Pico na região da Phe
• Urina – presença de ácido fenilpirúvico
• Estudos moleculares – Presença de mutação no gene PAH e LAT1
Problemas
QI inferior a 50
Convulsões
Problemas de pele e
cabelo
Baixa esperança média de
vida
Alterações da urina
Possível invalidez
permanente
Sequelas irreversíveis
do SN
Hiperactividade
1. A QUE SE DEVE A ELEVAÇÃO DOS VALORES DE FENILALANINA SANGUÍNEOS NESTE CASO?
Hiperfenilalaninémia
Mutação no gene PAH
Défice de actividade da fenilalanina hidroxilase ou deficiência no co-factor.
Acumulação de fenilalanina no sangue
2. COMO SE PODE EVITAR AS CONSEQUÊNCIAS DELETÉRIAS DESTA ALTERAÇÃO BIOQUÍMICA?
Dieta com alimentos pobres em fenilalanina.
Complementar a alimentação com mistura de aminoácidos livres.
Acumulação de fenilalanina Fenilpiruvato
fenilacetato
fenilactato
Tentativa do organismo eliminar o excesso de finilalanina
3. ACHA QUE A TIA-AVÓ REFERIDA NA HISTÓRIA SOFRIA DA MESMA DOENÇA QUE A CRIANÇA EM QUESTÃO?
A PKU é uma doença autossómica recessiva cujos sintomas
mais frequentes são:
. Atraso mental num estado mais ou menos
desenvolvido;
. Microcefalia;
. Convulsões;
. Alterações da cor da pele olhos e cabelo;
Sabendo que é uma doença autossómica recessiva, pelo
que
ambos os pais têm que ser portadores, associado aos
sintomas que a tia-avó apresentava em vida constatamos
que esta sofrera da mesma doença.
4. ESTES DOENTES SÃO FREQUENTEMENTE ALOURADOS, DE COR CLARA, MUITAS VEZES EM CONTRASTE COM A RESTANTE FAMÍLIA. PORQUÊ?
Fenilalanina
Tirosina DOPA MelaninaTirosinasePAH
Recomendaria uma dieta especial evitando comidas com alto teor de proteína como carnes vermelhas, ovos, aves, peixe, leite e queijo, e também o aspartame, um adoçante artificial. Isto porque todas as proteínas naturais contêm fenilalanina.
5. Que dieta recomendaria a este doente e porquê?
Devem ser esperados valores baixos de tirosina por défice da enzima fenilalanina hidroxilase que catalisa o processo de conversão da fenilalanina em tirosina.
6. O QUE SE DEVE ESPERAR DOS VALORES DE TIROSINA PLASMÁTICA NA DOENÇA HEREDITÁRIA DOMETABOLISMO DA FENILALANINA MAIS FREQUENTE? JUSTIFIQUE.
7. Quando são detectados níveis elevados de fenilalanina no sangue devem ser rastreadas outras doenças hereditárias do metabolismo dos AA, além da mais frequente. Qual a importância prática desta actuação?Há várias anomalias que podem causar uma hiperfenilalaninémia:
1. Alterações na enzima fenilalanina hidroxilase (+ frequente)2. Défice do co-factor da fenilalanina hidroxilase 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina por
alterações na enzima dihidrobiopterina redutase ou na enzima dihidrobiopterina sintetase.
Diagnóstico correcto da causa da
hiperfenilalaninémiacondiciona
Diferentes objectivos do tratamento a ser
administrado
Tratamento correcto da patologia
Diferente causa
Se a anomalia residir na fenilalanina hidroxilase. Tratamento:
-restrição dietética da fenilalanina, suplementada com tirosina, de modo a repor os valores normais de fenilalanina.
Se a hiperfenilalaninémia for causada pela diminuição das concentrações do 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina Tratamento :
- restauração da normal neurotransmissão monoaminérgica, já que a diminuição dos valores de tetrahidrobiopterina vão conduzir à disfunção da tirosina hidroxilase e da triptofano hidroxilase, uma vez que a tetrahidrobiopterina também é co-factor destas enzimas, cuja actividade é fundamental para a síntese de neurotransmissores como a serotonina e as catecolaminas.
- é necessária a administração de precursores tais como L-Dopa ou carbiopa e hidroxitriptofano.
- reposição dos valores normais de fenilalanina e tirosina como citado anteriormente ou então através da administração do próprio co-factor, para que sejam restituídas as reacções metabólicas normais;
8. Qual a importância desta alteração do metabolismo dos AA para o futuro do bebé?
Durante os primeiros meses de vida os bebes que nascem com fenilcetonúria parecem normais. Caso não iniciem o tratamento, entre os 3-6 meses começam a perder o interesse pelo meio que os rodeia, tornando-se evidente ao ano de idade um atraso no desenvolvimento psico-motor. Manifestam também outros sintomas da doença (convulsões, tremor das extremidades, cheiro particular da urina, pigmentação deficiente da pele e cabelo, entre outros).Caso não seja diagnosticada a tempo e tratada, o bebé poderá desenvolver atraso mental profundo que inclusivamente o levará à morte importância do rastreio desta doença em recém-nascidos através do “teste do pezinho”.Quando diagnosticada a doença, o seu tratamento condicionará toda a vida futura do bebé, inclusive a sua vida adulta, tendo de limitar a sua ingestão alimentar a alimentos que não possuam fenilalanina. Apesar desta situação por vezes se tornar um pouco incómoda na vida social, já que impõe determinadas restrições, é fundamental para que o indivíduo possa crescer e desenvolver-se normalmente, mantendo a sua integridade mental.
REFERÊNCIAS
http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/635pku2.gif http://depts.washington.edu/pku/images/food_bullseye.jpg http://www.wikilearning.com/imagescc/10545/FENIL.jpg http://www.saude.ce.gov.br/internet/publicacoes/protocolos/u07.pdf http://images.google.com/imgres?imgurl=http://learn.genetics.utah.edu/
content/disorders/whataregd/pku/images/autosomal%2520recessive.jpg&imgrefurl=http://learn.genetics.utah.edu/content/disorders/whataregd/pku/&usg=__pVvKxHaC7K7Xem-xSveC4TZJKMo=&h=420&w=216&sz=112&hl=en&start=6&tbnid=3mpYjiZ7lOc1eM:&tbnh=125&tbnw=64&prev=/images%3Fq%3DPKU%2Bautosomal%2Brecessive%2Bdisease%26gbv%3D2%26hl%3Den%26sa%3DX
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