FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

ESTRATEGIAS GALÉNICAS DE LOS SÍNDROMES

DE MALABSORCIÓN ORAL

Autor: DIAS DO VALE, SOFÍA

Tutor: DAMIÁN CÓRDOBA DÍAZ

Convocatoria: JUNIO 2017

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ÍNDICE

1. Resumen………………………………………...3

2. Introducción y Antecedentes…………………....3

3. Objetivos………………………………………...8

4. Materiales y Métodos……………………............8

5. Resultados y Discusión……………………….....9

6. Conclusiones…………………………………….18

7. Bibliografía…………………………………...…19

Abreviaturas

EC: Enfermedad celiaca

ECR: Enfermedad celiaca refractaria

HLA: Human leukocyte antigen

Ig A: Inmunoglobulina A

tTG2: Transglutaminasa tisular 2

TCR: Receptor de linfocitos T

TNFα: Factor de necrosis tumoral alfa

TNFγ: Factor de necrosis tumoral gamma

EP-B2: Endoproteasa B

SC-PEP: Endoproteasa prolil de Sphingomonas capsulate

P(HEMA-co-SS): Hidroxietil metacrilato co-sulfonato de estireno

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1. RESUMEN

Introducción: Los síndromes de malabsorción hacen referencia a varios trastornos en los

cuales los nutrientes de los alimentos no se absorben adecuadamente. Una de estas patologías

es la enfermedad celiaca, de origen inmunológico, en la que se produce una reacción

inmunológica inapropiada frente a las proteínas del gluten. Esta enfermedad tiene una

prevalencia del 1-2% de la población mundial siendo más frecuente en mujeres. Cursa con

síntomas tanto intestinales como extraintestinales. La prueba de oro en el diagnóstico es la

biopsia intestinal.

Objetivo: El objetivo fundamental de este trabajo es conocer las estrategias galénicas del

síndrome de malabsorción oral, centrándose en la enfermedad celiaca. Se ha analizado, desde

el punto de vista galénico, los tratamientos para la enfermedad celiaca refractaria y nuevos

tratamientos coadyuvantes de la dieta para la enfermedad celiaca.

Materiales y métodos: Se ha realizado una revisión bibliográfica en distintas bases de datos

científicas.

Resultado y discusión: El tratamiento de elección es llevar una dieta libre de gluten, pero en

ciertos casos esto no se puede cumplir pues no todos los pacientes responden bien. En el caso

de la enfermedad celiaca refractaria existe un tratamiento farmacológico dependiendo si es de

tipo I o de tipo II. En el caso del tipo I se utiliza corticoides e inmunosupresores. En el caso

del tipo II antineoplásicos y trasplante autólogo de médula ósea en los casos más severos.

Las nuevas terapias que se están investigando buscan como diana algún paso en la absorción,

degradación del gluten o en la secuencia inmunológica de esta enfermedad.

Conclusión: Los fármacos utilizados en la ECR tipo I son de administración oral, parenteral o

rectal y con buenos resultados, pero la farmacoterapia utilizada en la ECR tipo II no está

establecida, siendo el que mejor resultado ha obtenido el anticuerpo monoclonal anti CD-52

alemtuzumab. Los fármacos en desarrollo, generalmente de administración oral, de momento

no pueden sustituir una dieta sin gluten, sino que serían tratamientos coadyuvantes a éstas

2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

El síndrome de malabsorción oral hace referencia a varios trastornos en los cuales los

nutrientes de los alimentos no se absorben adecuadamente en el intestino delgado1.

El proceso de asimilación de los nutrientes se puede dividir en varias fases:

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Fase luminal: Los carbohidratos, proteínas y grasas de la dieta son solubilizadas e

hidrolizadas, generalmente por las secreciones pancreáticas y biliares de la luz

intestinal.

Fase mucosa: Se completa la hidrólisis de los péptidos y carbohidratos.

Fase de transporte o liberación: Los nutrientes penetran en la circulación sistémica a

través de la vía venosa o linfática.

Una de las patologías que cursan con el síndrome de malabsorción oral es la enfermedad

celiaca, en la cual se centrará este trabajo.

Enfermedad celiaca: definición, prevalencia y origen

La enfermedad celiaca es una patología sistémica de origen inmunológico que se caracteriza

por en una intolerancia a las proteínas del gluten (gliadinas, secalinas, hordeínas y,

posiblemente, aveninas) que cursa con una atrofia severa de la mucosa del intestino delgado

superior2.

La prevalencia es del 1-2% de la población mundial y es más frecuente en mujeres que en

hombres (a razón 2:1). Sin embargo, se estima que el 75% de pacientes están aun sin

diagnosticar3. Esto último puede ser debido a que durante años la enfermedad sólo se ha

relacionado con su forma clásica de manifestarse.

A la enfermedad celiaca se le ha atribuido un origen inmunológico, desarrollándose debido a

factores genéticos y a factores ambientales. Por tanto, es necesario ambos factores para que la

enfermedad se desarrolle. Se ha encontrado una fuerte asociación entre los haplotipos HLA-

DR17 (DR3) y HLA-DR11 (DR5/DR7), responsables de codificar moléculas de HLA de

clase II, y la enfermedad celiaca4.

Enfermedad celiaca: síntomas y formas de manifestación

Los síntomas clásicos transcurren con diarrea, malabsorción, vómitos y falta de apetito. Es

característico en estos pacientes el abdomen prominente y las nalgas aplanadas. Sin embargo,

cada vez son más frecuentes las formas clínicas sin manifestaciones digestivas. Como vemos

en la siguiente tabla los síntomas característicos cambian según la edad de inicio de la

enfermedad.

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Tabla I: Síntomas Enfermedad Celiaca1

Cuando la enfermedad empeora sin tratamiento, pueden aparecer otros síntomas más graves

como la crisis celiaca en que puede trascurrir con hemorragias digestivas o cutáneas, tetania

hipocalcemia, edemas y hipoalbuminemia. Además, debido a la malnutrición puede aparecer

hipopotasemia, distensión abdominal y deshidratación severa.

Exiten cuatro formas de manifestacón en la enfermedad celiaca:

La forma clásica es más frecuente en niños menores de dos años que en adultos. Incluye

diarrea malabsortiva, vómitos, cambios de carácter, falta de apetito, y retraso del

crecimiento.

En forma no clásica de la enfermedad, las manifestaciones clínicas suelen aparecer de

forma tardía, leve e intermitente. Además, las manifestaciones digestivas ocupan un

segundo plano pudiendo estar incluso ausentes. En el caso de los niños puede haber

retraso en el crecimiento, anemia ferropénica, hipoplasia del esmalte dentario y, rara vez,

la combinación de epilepsia, calcificaciones intracraneales occipitales bilaterales y

enfermedad celíaca.

Forma silente corresponde a pacientes que no presentas síntomas ni signos pero que han

dado positivo en estudios, generalmente endoscópicos, realizado a grupos de riesgo. Este

comportamiento es más frecuente en familiares de celiacos de primer orden, y en niños

mayores de dos años, adolescentes y adultos.

Forma clínica asociada a grupos de riesgo o potencial, familiares de primer grado de

pacientes celiacos, y pacientes con enfermedades autoinmunes asociadas: diabetes

1 Adaptado de Polanco Allué. “Diagnostico precoz de la enfermedad celiaca” Ministerio de sanidad y consumo. 2008.

www.mssi.gob.es/profesionales/prestacionsanitarias/publicaciones/enfermedadceliaca.pdf (acceso 3 de marzo de 2017)

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mellitus insulino-dependiente, tiroiditis de Hashimoto, hepatitis autoinmune, síndrome de

Sjögren, nefropatía con depósitos IgA, miocardiopatías y enfermedades genéticas como

síndrome de Down o de Turner.

Enfermedad celiaca: Patogenia

La enfermedad celiaca es desencadenada por el gluten. Éste contiene fracciones poliméricas

de porteínas (gluteina) y monomérica (gliadina), que poseen una fracción inmunogénica que

activan tanto la inmunidad innata como la adaptativa en individuos genéticamente

predispuestos. Algunos segmentos de gliadina son altamente estables frente a la degradación

por las proteasas intraluminales y enzimas de membrana, pues tienen un alto contenido en

prolina y glutamina. Como consecuencia, grandes fragmentos peptídicos de gluten sin

degradar permanecen en la luz intestinal, en la que posteriormente, atraviesan el epitelio tanto

paracelular como transcelular y llegan a la lámina propia tal y como vemos en la Figura 1.

La vía paracelular tiene efectos en la permeabilidad intestinal que depende de la unión

estrecha de las células intestinales, esta unión es moficada por el péptido zonulina que se une

reversiblemente a su receptor abriendo esas uniones estrechas. Se cree que el gluten estimula

la liberación de zonulina y como consecuencia aumenta la permeablilidad.

En cuanto a la vía transcelular, implica IgA que se unen a los péptidos de gliadina que

posteriormente son internalizadas por el receptor de transferrina de las células epiteliales. Los

péptidos son desaminados por la transglutaminasa tisular 2 (tTG2). El resultado son péptidos

de gliadinas con cargas negativas y ricos en glutamina de tal manera que es más afín a las

proteínas HLA DQ2/DQ8 de las células presentadoras de antígenos. Estas células presentan el

antígeno a las células T CD4+ y las activan. Los linfocitos T secretan citocinas

proinflamatorias (TNFα, TNFγ) que induce la activación y resuesta de los linfocitos B. Los

anticuerpos frente a tTG2 producen daños sobre los enterocitos y la barrera intestinal y

manifestaciones extraintestinales como dermatitis.

En cuanto a la inmunidad innata, los enterocitos, células dendríticas y macrófagos secretan

interleucina-15 que media la citotoxicidad de los linfocitos intraepiteliales. La activación de

estos linfocitos y las secreciones de las células de la lámina propia producen las lesiones

histológicas en el epitelio intestinal. Además la inteleucina-15 junto con el ácido retinoico

previene la generación de linfocitos T reguladores5.

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Figura I: Patogenia de la Enfermedad Celiaca2

Enfermedad celiaca: Diagnóstico

Para el diagnostico se busca en sangre anticuerpos específicos (anticuerpos antigliadina y

antitransglutaminasa tisular, antiendomisio o antipéptidos desaminados de gliadina) los cuales

son bastante sensibles en niños, pero poco en adultos.

Si esta prueba es positiva, o negativa pero con alta sospecha, se realiza la prueba de oro: una

biopsia del intestino delgado mediante endoscopia oral donde se detecta distintos grados de

acortamiento de las vellosidades intestinales, así como un aumento de la población de

linfocitos dentro del mismo.

Finalmente, si la biopsia es positiva se retira el gluten de la dieta a esperas de que el paciente

mejore. Es imprescindible que esta última prueba sea positiva para que el diagnóstico sea

positivo en enfermedad celiaca.

Tabla II: Diagnóstico de la Enfermedad Celiaca según la forma clínica3

2 Adaptado de D. Leffler, P. Green et al. Gastroenterology and Hepatology Vol 12 2015, pp. 561-571

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Como hay alelos que codifican HLA implicados en el desarrollo de la enfermedad se pueden

buscar marcadores genéticos. Se conoce que el HLA-DQ2 está presente en el 90 % de los

pacientes con enfermedad celiaca pero tan solo el 2-5% de los portadores de dicho alelo son

celiacos. Otro 5% presentan el HLA DQ8 y el otro 5% restante no presentan ningún alelo de

los anteriores. Por tanto, la presencia de estos marcadores no es obligatorios para el desarrollo

de esta enfermedad por lo que el diagnóstico mediante marcadores genéticos tiene un valor

predictivo negativo, de tal modo que la ausencia de estos marcadores puede excluir al 99% de

certeza la enfermedad celiaca. Es muy útil en ciertas situaciones como son: susceptibilidad

genética en familiares de primer grado de un paciente celíaco, seleccionar individuos de alto

riesgo entre familiares de pacientes celiacos y pacientes con enfermedades asociadas a la

enfermedad celiaca.

Enfermedad celiaca: Tratamiento

El tratamiento clásico de la enfermedad celiaca consiste en excluir el gluten de manera total

de la dieta hasta el final de la vida del paciente.

En algunas oacasiones, la dieta estricta sin gluten no es suficiente y aparece la crisis celiaca o

la enfermedad celiaca refractaria. Para ello el tratamiento de elección es la la restricción del

gluten de la dieta y un tratamieto farmacológico.

Actualmente se están desarrollando nuevos fármacos como tratamiento coadyuvante a la dieta

sin gluten.

3. OBJETIVOS

El objetivo fundamental de este trabajo es conocer las estrategias galénicas del síndrome de

malabsorción oral, centrándose en la enfermedad celiaca. Se ha analizado desde el punto de

vista galénico los tratamientos para la enfermedad celiaca refractaria y nuevos tratamientos

como coadyuvantes a la dieta sin gluten para la enfermedad celiaca.

4. MATERIALES Y MÉTODOS

Se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica en el que se han utilizado diversas bases de

datos científicas: PubMed, SciELO, AEMPS, Science Direct, Google Patents, así como en

distintas webs como aegastro (Asociación Española de Gastroenterología), FACE (federación

3 Adaptado de Federación de Asociaciones de Celiacos de España (FACE). www.celiacos.org (acceso 15 de marzo de 2017)

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de asociaciones de celiacos de España), SEEC (sociedad española de enfermedad celiaca) y

World Gastroenterology Organisation.

En la busqueda se utilizaron palabras tanto es español como en inglés realacionadas con la

enfermdad celiaca y los síndromes de malabsorción.

Palabras claves: “síndrome de malabsorción”, “enfermedad celiaca”, “enfemedad celiaca

refractaria”, “tratamiento farmacológico enfermedad celiaca”, “fármacos en desarrollo

enfermedad celiaca”, “celiac disease”, “refractory celiac disease”, “celiac disease tratment

review”, “celiac disease drugs in development”.

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

El tratamiento clásico para la enfermedad celiaca consiste en llevar una dieta estricta carente

de gluten para toda la vida del paciente. Esto implica la supresión de productos como harinas

de cebada, centeno, avena y trigo. Hay que tener en cuenta que estas harinas son ampliamente

utilizadas en la industria alimentaria lo que complica el seguimiento de la dieta sin gluten por

parte del paciente. En todos los casos en los que el gluten se excluye de la dieta la

recuperación histológica del intestino no es inmediata; pudiendo tardar un año en niños y más

de dos años en adultos, y en algunos casos, puede llegar a ser necesario excluir los productos

lácteos de la dieta para facilitar la recuperación del intestino6.

Además, las dietas libres en gluten son pobres en fibra, folato, niacina y vitamina B12. Seguir

una dieta estricta sin gluten es difícil por las siguientes razones7:

• El gluten se encuentra ampliamente utilizada en la industria alimentaria.

• Los alimentos libres en gluten son más caros que los que contienen gluten.

• Puede llegar a convertirse en una dieta poco variada.

• No hay un consenso internacional sobre los límites establecidos de gluten en alimentos

libres de él.

• Hay mucha variabilidad interindividual de la tolerancia del gluten.

• En muchos casos, la mucosa del intestino delgado no parece sanar completamente a

pesar de llevar una dieta estricta libre de gluten.

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Tabla III: Alimentos con gluten4

Los pacientes que no se adhieren a una dieta sin gluten tienen más probabilidades de padecer

alguna de las secuelas como es: baja estatura, deficiencias nutricionales, osteoporosis

temprana, trastornos autoinmunes secundarios, neoplasias malignas e infertilidad8

Debido a los inconvenientes que supone una dieta libre de gluten como único tratamiento, en

los últimos años han sugerido otros enfoques farmacológicos como coadyuvantes en la dieta

en la enfermedad celiaca.

Además, un pequeño porcentaje de pacientes celíacos no responde a la dieta estricta sin gluten

y persiste la atrofia vellositaria intestinal, dando lugar a la enfermedad celiaca refractaria

(ECR). Para tratatar esta patología es necesario distinguir dos tipos de ECR9:

ECR tipo I: La población de los linfocitos intraepiteliales presenta el fenotipo de

marcadores de superficie similar a los pacientes con enfermedad celiaca activa, sin

4 Tabla de elaboración propia

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haber comenzado una dieta sin gluten. Además, cuando por técnicas de biología

molecular se analiza el reordenamiento de los genes del TCR, se observa que es

policlonal.

ECR tipo II: El fenotipo de los linfocitos intraepiteliales se encuentra alterado. En esta

población linfocitaria se ha perdido los marcadores de superficie (CD3, CD8 y TCR),

conservando el CD103 que la caracteriza como intraepitelial, así como la expresión de

CD3 intracitoplasmático. Además, esta población presenta un reordenamiento

oligoclonal o monoclonal del TCR. Debido a estas características se le denomina

“Linfoma críptico intestinal de célula T”, considerado como un linfoma T latente.

5.1 Fármacos para el tramiento de la ECR

Figura II: Tratamiento de la Enfermedad Celiaca5

5.1.1 ECR tipo 1

El tratamiento en la ECR tipo I consisten, en primer lugar, en una dieta a base de aminoácidos

tanto por vía parenteral como oral.

Los fármacos más empleados son los corticoides e inmunusupresores.

5 Adaptado de S. Vivas Alegre, J.M. Ruiz de Morales. Gastroenterología y Hepatología Vol 31 2008, pp. 311-312

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Corticoides

La prednisona es el fármaco más utilizado. Se adminstra, dependiendo del estado clínico del

paciente, tanto por vía oral como parenteral. La respuesta clínica a este fármaco es buena a

corto plazo aunque no se observa mejoría histológica en la mayoría de los casos.

El mecanismo de acción de este fármaco consiste en la activación de receptores

citoplasmáticos que induce la trascripción y síntesis de lipocortinas que inhiben la fosfolipasa

A2, enzima implicada en la síntesis del ácido araquidónico, el cual es un intermediario de la

síntesis de mediadores de la inflamación.

En cuanto a la farmacocinética, por vía oral se absorbe rápidamente través del tracto

gastrointestinal, alcanzándose los niveles máximos a las 1-2 horas. La biodisponiblidad oral

es del 70-80 %. El 90% está unido a proteínas plasmáticas, concretamente a la albúmina. Se

distribuye rápidamene a los riñones, intestino, piel, hígado y músculo. Se metaboliza en el

hígado dando lugar a un metabolito activo (prednisolona) el cual a su vez se metaboliza dando

lugar a otros metabolitos inactivos. Finalmente, éstos serán excretados por la orina, así como

un pequeño pocentaje de fármaco sin alterar. Los efectos del fármaco pueden durar entre 18-

36 horas10.

Además, se han realizado estudios con la budesoniada en el que los resultados fueron

similares a la prednisona11.

Inmunosupresores

En caso de recaídas después de suspender el tratamiento con corticoides se adminstra

inmunosupresores como tratamiento de larga duración. El fármaco más utilizado es la

azatioprina pues tiene un alto índice de respuesta tanto clínica como histológica12.

La azatioprina es una análogo de las purinas endógenas. Es metabolizado a la 6-

mercaptopurina la cual es el metabolito activo. El mecanismo de acción de este fármaco es

desconocido aunque se sabe que actúa como un antimetabolito de las purinas.

En cuanto a su farmacocinética, por vía oral tiene buena absorción en el tracto

gastrointestinal. Se metaboliza en el hígado para dar la 6-mercaptopurina y más tarde otros

metabolitos inactivos que se excretan por la orina. Su biodisponibilidad no tiene importancia

clínica pues los niveles plásmaicos no se correlacionan con su acción terapeútica. La unión a

proteínas plasmáticas es baja, alrededor de 30%. La vida media de sus metabolitos es

aproximadamente de 3 horas13.

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Últimamente se ha estado evaluando la seguridad y la eficacia de la mesalazina para el

tratamiento de la enfermedad celiaca refrataria tipo I14. No se conoce su mecanismo de acción

pero se cree que al inhibir los efectos del ácido araquidónico de la mucosa intestinal tiene un

efecto antiinflamatorio; aunque también se cree que interfiere en la síntesis de los

leucotrienos15.

La mesalazina tiene dos vías de administración: oral (con formulaciones de liberación

prolongada) o rectal. La absorción oral es del 85%, mientras que la rectal es menor al 15%. Es

metabolizada por el hígado y por la microbiota intestinal. Se elimina por la bilis en forma de

conjugados con el fármaco sin metabolizar y por la orina.

Formas farmacéuticas de la mesalazina según su vía de administración y fármacos autorizados

en España16 17:

Vía rectal:

Supositorios: Salofalk® supositorios de 1 g y Claversal® 500 mg.

Espuma rectal: Claversal® espuma rectal y Salofalk® 1 g espuma rectal. Las

espumas se forman en el momento de su aplicación generalmente en emulsión.

Se suele contener en un envase a presión.

Suspensiones: Salofalk® 4 g/60 mL. Las suspensiones se presentan en envases

con una cánula para su aplicación y contienen hasta 2 litros.

Vía oral:

Comprimidos gastrorresistente: Asacol® 800 mg, Clavesal® 500 mg, Lixacol®

400 mg, Salofalk® 500 mg.

Comprimidos de liberación prolongada: Mezavant® 1.200 mg, Pentasa® 500

mg y 1 g.

Granulados de liberación polongada: Pentasa® 1 g y 2 g, Salofalk® 500 mg, 1 g

y 3 g.

El infliximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TNFα. Este fármaco está

compusto por dos regiones: una humana constante y otra murina variable. Como tratamiento

contra la ECR se prescribe en el caso de no tolerar bien los corticoides y/o la azatioprina18.

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Se administra por vía intravenosa, el volumen de distribución es de 3-5 litros y es

independiente de la dosis administrada. La vida media depende de la dosis y oscila entre 8 a

12 días

5.1.2 ECR tipo II

No hay un tatamiento estabecido para la enfermedad celiaca refractaria tipo II. El tratamiento

con corticoides e infliximab puede mejorar los síntomas pero no favorece sobre la

proliferación clonal.

Los fármacos con los que se ha ensayado son antineoplásicos como la cladribrina.

En cuanto a los ensayos realizados con cladribina mostraron una mejoría tanto de la clínica

como en la histología en un 81% de los casos, pero en un 40% de los casos se desarrolló un

linfoma a lo largo de tratamiento19.

En cuanto a los inmunosupresores están contraindicados pues favorecen la proliferación de

linfomas, por lo que se debe de cuestionar este tratamiento20 21.

El alemtuzumab, un anticuero monoclonal anti-CD52 utilizado en el tratamiento de leucemia

linfocítica crónica, mostró mejoría clínica, histológica y en la población linfocitaria aberrante,

manteniendo a los pacientes en remisión durante más de 18 meses. La dosis utizada fue de 30

mg dos veces por semana durante 12 semanas consecutivas. En las primeras semanas se

desarrolló una infección de citamegalovirus, la cual respondió bien con galanciclovir. A las

nueve semanas los síntomas desaparecieron22.

Finalmente, si el paciente no responde a ningún tramiento se opta por realizar un transplante

autólogo de médula ósea después de quimioterapia intensiva23.

5.2 Nuevas lineas de tratamiento

Las nuevas lineas de farmacoterapia de la enfermedad celiaca se basan en formas

generalmente de administración oral que actúan desde la entrada del gluten (AT-1001 y

HEMA-co-SS), degradación del gluten (ALV003) y en la cadena inmunológica (Nexvax2®)

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Figura III: Dianas terapéuticas de los nuevos fármacos en desarrollo6

5.2.1 Peptidasas

La degradación enzimática del gluten es una estrategia alternativa para el tratamiento de la

enfermedad celiaca.

El ALV003 es una mezcla de dos proteasas recombinantes específica para el gluten, una

endoproteasa cisteína-glutamina específica derivada de la germinación de semillas de cebada

(EP-B2) y una endoproteasa prolil de Sphingomonas capsulate (SC-PEP). Este fármaco

desarrollado por Alvine Pharma está en fase IIb. Se está evaluando su eficacia como un

complemento de la dieta libre de gluten.

Basado en un estudio de fase IIa de ALV003 donde se administró de formal oral diariamente

durante 6 semanas a pacientes celiacos en forma de polvo disuelto en agua, se observó que se

podía tolerar hasta dos gramos de gluten24. Además, 300 mg de ALV003 dregadaron más del

80% de gluten ingerido (1 gramo)25.

Con el fin de evitar la influencia del pH bajo en el estómago sobre la actividad del compuesto,

es aconsejable formularlos en cápsulas entéricas. La degradación óptima del gluten debe tener

lugar en el estómago para limitar la respuesta inmunitaria en el intestino delgado26.

6 Adaptado de Coeliac disease getting the measure of new drug treatments. http://www.pharmaceutical-journal.com (acceso

29 de abril de 2017).

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Actualemente, ALV003 se ha formulado en dosis de 10 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg y 900

mg. La forma farmacéutica es en polvo para disolver en agua. Se han utilizado con

excipientes como bisulfito sódico, citrato de sodio, ácido cítrico. El material de

acondicionamiento primario utilizado fue un stick pack27.

5.2.2 Fármacos dirigidos a moléculas endógenas que participan en la

patogénesis de la enfermedad.

El aumento de la permeabilidad intestinal es un evento patológico temprano en el desarrollo

de la enfermedad celíaca y por lo tanto presenta un objetivo potencial para el tratamiento.

El larazotide (AT­1001) desarrollado por Alba Pharmaceuticals es un inhibidor octapéptido

cuya estructura se deriva de una toxina de Vibrio cholerae28. El AT-1001 tiene como objetivo

impedir el paso paracelular del gluten a la lámina propia mediante la reordenación y el cierre

de las uniones intercelulares al bloquear la proteína zonulina. Actualmente está en fase III.

Se realizó un estudio en el que pacientes con enfermedad celiaca recibieron 12 mg de AT-

1001 o un placebo tres veces al día dentro de los tres días siguientes. Se administró de forma

oral 30 minutos antes de cada comida que contenía gluten. Después de la ingestión de gluten,

se detectó un aumento del 70% en la permeabilidad intestinal en el grupo placebo, mientras

que en el grupo que recibió AT-1001 no se observó aumento de la permeabilidad. Además,

los niveles de interferón gamma aumentaron en 57% en los pacientes que recibieron el

placebo frente al 29% en los pacientes que recibieron AT-1001. Los síntomas

gastrointestinales fueron detectados con más frecuencia en el grupo placebo en comparación

con el grupo de AT-100129.

La administración de AT-1001 fue por vía oral mediante cápsulas blandas con recubrimiento

entérico con distintas dosis del principio activo (0,25 mg, 1 mg, 4 mg, 8 mg) junto con 800

mg de gluten. Puede formularse para que tenga un perfil de liberación retardada con el fin de

liberlarlo en el duodeno 30 . La composición puede comprender además un segundo

recubrimiento dependiente del pH para afectar a la liberación del péptido en el yeyuno del

paciente. Por ejemplo, el segundo recubrimiento puede liberar el AT-1001 unos 30 minutos

después del primer recubrimiento en el duodeno. Para ello tendría un recubrimiento

dependiente del pH compuesto de un co-polímero de ácido metacrílico y acrilato de etil, en el

que el espesor de la capa determina el perfil de liberación. Las cápsulas pueden tener uno o

más revestimientos adicionales, tales como una capa base, una capa de separación, y una capa

de recubrimiento.31.

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5.2.3 Polímeros con afinidad a las proteínas del gluten

Otro enfoque terapéutico es el uso de polímeros con afinidad a las proteínas del gluten que

evitan la absorción de estas proteínas. Un ejemplo es el P(HEMA­co­SS).

El P(HEMA-co-SS), hidroxietil metacrilato co-sulfonato de estireno, es un compuesto

polimérico sintético que secuestra α-gliadina a un amplio intervalo de pH en el estómago y

lúmen intestinal, evitando así el proceso patogénico de esta proteína32.

En estudio in vitro P(HEMA-co-SS) redujo la digestión del gluten de trigo y la hordeína de

cebada, disminuyendo así la formación de péptidos tóxicos asociados con la enfermedad

celiaca. Con muestras de biopsias de mucosas de pacientes con enfermedad celiaca mostró

que la secreción de TNF-α se redujo en presencia de gliadina parcialmente digerida33.

Actualmente se encuentra en fase II. La vía de administración es oral, de una dosis y de

administración repetida ( de 200 mg/ día a 15 g/ día), utilizando como forma farmacéutica una

solución, suspensión, emulsión, comprimido o cápsula. La complejación con gliadina a pH

1,2 y 6,8 fue del 100% y 71,3%, respectivamente. Este compuesto no se absorbe

sistémicamente siendo excretado el complejo fármaco-gliadina por las heces 34.

Figura IV: Mecanismo de acción de P(HEMA-co-SS)7

2.4 Inmológicos

Nexvax2® es una vacuna que esta siendo desarrollada por ImmusanT Inc. Esta vacuna

consiste en una formulación inyectable de tres péptidos con epítopos reconocidos por los

7 Adaptado de Li Liang, Maud Pinier et al . Biopolymers Vol 91 2009, pp. 169-178

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linfocitos T CD4+ gluten-reactivos y así que estas células no respondan al gluten. Esta vacuna

se ha diseñado para controlar la enfermedad celiaca en pacientes que posean el marcador

genético HLA DQ2, el cual se encuentra en el 90% de los enfermos. Aquellos pacientes que

carezcan de este marcador genético no responden a esta vacuna35.

Según los ensayos clínicos de fase Ib esta vacuna se administra por vía intradérmica, la cual

contenía una cantidad equimolar (0,159 mol por 100 l, aproximadamente 3 mg / mL) de

mezcla de cada uno de las péptidos (NPL001, NPL002 y NPL003) en una solución estéril

salina normal al 0,9%. Los pacientes recibieron dos dosis por semana durante ocho semanas.

Tras proporcionarles gluten los siguientes 3 días tras el tratamiento se observó una mejor

tolerancia del gluten de los pacientes tratados frente a los pacientes que recibieron el

placebo36.

6. CONCLUSIONES

Aun no está claro cuál es el origen en el desarrollo de la enfermedad celiaca aunque se sabe

que están implicados tanto factores genéticos como ambientales, en el que el resultado final es

una reacción inmunológica anormal frente a las proteínas del gluten que desencadena este

proceso patológico que conlleva síntomas intestianales y extraintestinales. El tratamiento

establecido es una dieta sin guten para toda la vida, lo cual es difícil de mantener pues la

mayoría de los alimentos procesados contienen gluten. Además, al limitar alimentos de la

dieta puede desencadenar déficits nutricionales. Por esta razón y por que algunos pacientes no

responden a la dieta sin gluten como en ECR es necesario el tratamiento farmacológico.

La farmacoterapia de la ECR tipo I se centra en disminuir la respuesta inmune utilizando

corticoides orales e inmunosupresores. El corticoide más utilizado es la prednisona. Los

inmunosupresores se utilizan en caso de recaídas tras la utilización de corticoides. El más

utilizado es la azatioprina que se administra de forma oral. Últimamente se está evaluando el

uso de la mesalazina que tiene formas de administración tanto orales (comprimidos

gastrorresistentes, comprimidos de liberación prolongada y granuados de liberación

prolongada) como rectales (supositorios, espuma rectal y suspensiones). El tratamiento para la

ECR tipo II no está establecido pues es común que los tratamientos favorezcan la

proliferación de linfomas. Uno de éstos es el antineoplásico es la cladribina. El anticuerpo

monoclonal anti CD-52 alemtuzumab ha mostrado remisión en los pacientes durante más de

18 meses. Finalmente, si el paciente no responde a ningún tramiento se opta por realizar un

transplante autólogo de médula ósea después de quimioterapia intensiva.

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Las nuevas lineas de farmacoterapia de la EC se basan en formas generalmente de

administración oral que actúan desde la entrada del gluten (AT-1001 y HEMA-co-SS),

degradación del gluten (ALV003) y en la cadena inmunológica (Nexvax2®). A pesar de tener

buenos resultados tienen algunas limitaciones pues todos están en fases de desarrollo

temprano y aun no se ha demostrado que pueda sustituir por completo la dieta sin gluten. Ésta

presenta una óptima proporcion beneficio/riesgo pues tiene muy pocos efectos adversos y

proporciona un gran beneficio al paciente; por lo que para que estos nuevos tratamientos

puedan sustituir una dieta sin gluten deben de superar esta proporción. Por esto, actualmente,

sólo se puede evaluar estos tratamientos como coadyuvantes a la dieta sin gluten.

7. BIBLIGRAFÍA 1 A. Herrera Ballester, A. Baixauli Rubio et al. Sociedad Valencia Patología Digestiva Vol 21

2002, pp.1-16

2 Isabel Polanco Allué. Protocolos diagnóstico-terapéuticos de Gastroenterología, Hepatología

y Nutrición Pediátrica SEGHNP-AEP, 2010 ERGON, pp. 38.

3 https://www.cofpo.org. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos- Punto

Farmacológico, Enfermedad celiaca. Página 1-3

4 Douglas Mogul, Yusuke Nakamura et al. Expert Review of Pharmacoeconomics and

Outcomes Research Vol 17 2017, pp. 181-188.

5 S.Matoori, G. Fuhrmann, JC Leroux. Pharmacy Res Vol 30 2013, pp.619–626

6 G. Samasca, G. Sur et al. Gastroenterology Hepatology Bed Bench. Vol 7 2014, pp.139–143

7 K. Makharia. Expert Opinion on Pharmacotherapy Vol 12 2014, pp.1-6

8Kalle Kurppa. Expert Opinion on Investigational Drugs Vol 23 2014, pp. 3-10

9 Santiago Vivas Alegre, José María Ruiz de Morales. Gastroenterología y Hepatología Vol

31 2008, pp. 311-312

10 Ikram Nasr, Iman Nasr et al. F1000 Faculty Collection Vol 5 2016, pp.44

11 Daum , Ipczynski et al. Digestion Vol 71 2006, pp.60-68

12 F. Moscoso. Revista Médica Clínica Condes Vol 26 2015, pp. 613-627

13 Formulario Nacional de Cuba (acceso en el 18 de abril de 2017)

14 Jamma, Leffler et al. Journal Clinic Gastroenterology Vol 45 2011, pp. 30-33

15 Kanenguiser, Goyheneche, Filinger. Latin American journl pharmcy Vol 22 2003, pp. 255

16 www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas (acceso el 17 abril 2017)

17Hernández.Tratado de Medicina farmacéutica, Ed.Panamericana, 2011, páginas 106-114

- 20 -

18 Nidhi, Twaddell et al. ACG Case Rep J Vol 2 2015, pp.121–123

19 Rowinski , Christensen.Dan Med J Vol 63 2016 Dec;63(12), pp. 307

20 Al-Toma, Goerres et al. Clinicic Gastroenterology Hepatology Vol 4 2006, pp. 1322-1327

21 Tack, Verbeek et al. World Journal of Gastroenterology Vol 17 2011, pp. 506-513

22 Vivas, Ruiz de Morales et al. Gastroenterología y Hepatología Vol 354 2008, pp. 2514

23 Visser, Roessel et al. Blood Vol 109 2007, pp. 2243-2249

24 Lähdeaho, Kaukinen et al. Gastroenterology Vol 146 2014, pp. 1649–1658

25 Szaflarska-Popławska. Przeglad Gastroenterologiczny Vol 10 2015, pp. 12–17

26 Siegel, Garber et al. Digestive diseases and sceinces Vol 57 2012, pp. 440-50

27 Patente WO2014116871 A1 publicado en 2014.

28 http://bciq.biocentury.com/products/at-1001 (acceso 5 mayo 2017)

29 Szaflarska-Popławska. Przelgald Gastroenterologiczny Vol 10 2015, pp.12-7

30 Patente US8034776 B2 publicado 2007

31 Patente US20160022760 A1 publicado en 2016

32Kalle Kurppa. Expert Opinion on Investigational Drugs Vol 23 2014, pp. 3-10

33 Pinier, Fuhrmann. The gastroenterology Vol 142 2011, pp.316–325

34 Patente US8784792 B2 publicado en 2014

35 http://www.immusant.com/clinical-development (acceso 9 mayo 2017)

36 Patente US9464120 B2 publicado en 2016