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1
UNIVERSIDAD DE LA SABANA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIDAD DE FARMACOLOGIA
PROGRAMA DE ESPECIALIZACION
EN FARMACOLOGIA CLINICA
FARMACOCINETICA CLINICA
Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS
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FARMACOCINETICA
Es el estudio del movimiento del fármaco
en los diferentes compartimientos del
cuerpo, en función del tiempo transcurrido
desde su administración.
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FARMACOCINETICA CLÍNICA
Es una disciplina de las ciencias de la salud
que tiene por objeto la aplicación de la
farmacocinética a la SEGURIDAD y el
MANEJO TERAPÉUTICO EFECTIVO del
paciente individual.
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Complejo de eventos
entre la Administración
y la Acción de un Fármaco
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Fármaco PRESCRITO
ADMINISTRACION
Desintegración Disolución
Fase BIOFARMACEUTICA
Fármaco disponible para la ABSORCION
Absorción Distribución Metabolismo Eliminación
Fase FARMACOCINETICA
Fármaco listo para la ACCION
Unión al RECEPTOR
Fase FARMACODINAMICA
EFECTO
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Fármaco PRESCRITO
ADMINISTRACION
Desintegración Disolución
Fase BIOFARMACEUTICA
Fármaco disponible para la ABSORCION
Absorción Distribución Metabolismo Eliminación
Fase FARMACOCINETICA
Fármaco listo para la ACCION
Unión al RECEPTOR
Fase FARMACODINAMICA
EFECTO
L
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7
Dosis
PLASMA
Cp
Metabolismo
Excreción
Distribución
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8
Cp
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9
Cp
Cmax
Tmax
ABC
PARAMETROS BIOFARMACÉUTICOS
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Cmax
Tmax=0
ABC
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Concentración Mínima Tóxica
Concentración Mínima Efectiva
VENTANA TERAPÉUTICA
Inicio del
EFECTO
Final del
EFECTO
Duración del EFECTO
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12
CMT
CME
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5
ESTADO ESTACIONARIO (Steady-state)
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FARMACOCINETICA
• Absorción
• Distribución
• Metabolismo
• Excreción
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ABSORCION
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ABSORCION
Es el proceso mediante el cual un
fármaco pasa del sitio de
administración al plasma sanguíneo.
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FACTORES QUE REGULAN LA
ABSORCION
• Del medicamento
Solubilidad
pKa del fármaco
Concentración (Do)
Forma Farmacéutica
Grado de Disociación
Mecanismo de transporte
Tamaño de la molécula
Tecnología de fabricación
• Del sitio de
administración
Superficie de absorción
Irrigación sanguínea
pH del medio
Mecanismo de transporte
Empleo de otros fármacos
Vía de administración
Presencia de alimentos
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FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION (cont.)
• Condiciones fisiológicas
Edad (RN, ancianos)
Embarazo
Compartimentos de diferente pH
• Condiciones
patológicas
Fiebre
Vómito
Diarrea
DM, etc.
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Efecto del pH sobre la Absorción (y Distribución) de los fármacos
• La mayoría de los fármacos son ácidos o bases
débiles y por lo tanto están pobremente
ionizados (predomina la forma no disociada)
• Solo puede atravesar las membranas biológicas
la fracción no ionizada (la liposoluble)
• La relación entre las fracciones ionizada y no
ionizada del fármaco esta fuertemente
influenciada por el pH del medio.
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Efecto del pH sobre la Absorción (y Distribución) de los fármacos
• Un ácido débil (como la aspirina) aumentará el
número de moléculas sin disociar a medida que
se incremente la acidez del medio y por lo tanto
atravesara mejor las membranas
• Los ácidos débiles se absorben bien en el
estómago y duodeno
• Las bases débiles incrementan su fracción no
ionizada en medios alcalinos y por esa razón se
absorben mejor en el intestino delgado
(segmentos distales)
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Forma farmacéutica
y
Vía de Administración
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Forma farmacéutica
Es la forma física como finalmente se presenta
el medicamento, con el fin de facilitar la
ADMINISTRACION y DOSIFICACION del
principio activo (fármaco) y su LIBERACION
en el momento y sitio adecuados para que se
logre una correcta acción (local o sistémica)
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Formas farmacéuticas
Formas SOLIDAS
De administración ORAL: tabletas (comprimidos), grageas, grageas de cubierta entérica, cápsulas, polvos, granulados
Formas SEMISOLIDAS
De administración TÓPICA: cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pomadas
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Formas farmacéuticas
Formas LÍQUIDAS
De administración ORAL: solución (gotas), elixir, jarabe
Formas SEMILIQUIDAS
De administración ORAL y PARENTERAL: suspensiones, emulsiones (menos IV)
De administración PARENTERAL: ampollas (IV, IM, SC)
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TIEMPO DE LATENCIA
• Formas LÍQUIDAS:
Elixir
Jarabe
• Formas SEMILIQUIDAS:
Emulsiones
Suspensiones
• Formas SEMISOLIDAS
• Formas SÓLIDAS:
Tableta (comprimido)
Cápsula
Gragea
Gragea de cubierta entérica
Tableta o gragea Retard
ADMINISTRACION
EFECTO
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Vía de administración
Es el sitio del organismo donde se aplica
un medicamento con el fin de que actúe
allí mísmo (acción LOCAL) o que sea
absorbido para actuar en otros sitios
(acción SISTÉMICA).
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DETERMINANTES EN LAS VIAS DE ADMINISTRACION
• Propiedades del Medicamento
• Objetivo Terapéutico
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• Sublingual
• Gástrica
• Intestinal
• Rectal
• Parenterales (I.M , S.C , I.D)
• Pulmonar
• Transdérmica
• Tópica o Local
VIAS DE ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS
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Efecto de PRIMER PASO (o “Eliminación pre-sistémica”)
• Es el metabolismo previo (parcial o total)
de un fármaco, antes de llegar a la
circulación sistémica:
– Pared Intestinal
– Hígado
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33
• La magnitud con que un fármaco sufre el efecto
de primer paso, es una característica propia de
cada fármaco y depende de su estabilidad, que
esta determinada por la estructura química y los
grupos funcionales de la molécula.
• Es por eso que se utilizan diferentes dosis en las
diferentes presentaciones del fármaco.
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CINÉTICA DE ABSORCIÓN
DE ORDEN CERO
DE ORDEN UNO
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![Page 36: FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE FARMACOLOGIAclinicalevidence.pbworks.com/w/file/fetch/63672006... · UNIDAD DE FARMACOLOGIA ... • Es un sistema enzimático asociado a organelos subcelulares](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052916/5a74eea87f8b9a63638c162e/html5/thumbnails/36.jpg)
EJEMPLO DE ORDEN CERO
TIEMPO Cp
0 100 1 80 2 60 3 40 4 20 5 0
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EJEMPLO DE ORDEN UNO
TIEMPO Cp
0 47.9 1 30.3 2 18.4 3 11.1 4 6.77 5 4.1
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DISTRIBUCION
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DISTRIBUCION
• Es el proceso por el cual un fármaco
abandona reversiblemente el torrente
sanguíneo y entra al intersticio y/o células
de los tejidos
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57
Dosis
PLASMA
Cp
Metabolismo
Excreción
Distribución
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Factores que modifican la Distribución
– Características físico-químicas del fármaco
– Unión a Proteínas plasmáticas
– Flujo sanguíneo de órganos y tejidos
– Diferencia regional de pH
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UNION A PROTEINAS PLASMATICAS
– Albúmina
• Fijación de ácidos
– Glicoproteínas
y
– Lipoproteínas
• Fijación de bases
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Características de la unión a proteínas plasmáticas
• Reversible en la mayoría de los casos
• Regulada por la afinidad del fármaco y la proteína
• Depende de la concentración sanguínea del fármaco
• Depende de la concentración sanguínea de la proteína
• Correlación entre unión a PP y lipofilicidad
• La forma activa del fármaco es la forma libre (no unida)
• Es un depósito circulante del fármaco
• Limita la fracción disponible, la velocidad de biotransformación
y la velocidad de excreción del fármaco
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Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas
• Saturación de los sitios disponibles para la unión.
• Patologías que cursan con hipoproteinemia (nefritis,
desnutrición, quemaduras, etc.).
• Competencia entre dos o mas fármacos por el sitio de
unión a proteínas (Interacciones farmacológicas)
62
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Distribución de un fármaco
entre dos compartimientos
de diferente pH
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LECHE MATERNA PLASMA
(pH = 7.0) (pH = 7.4)
Ionizada Ionizada
BASES DEBILES
CLM Cp No ionizada No ionizada
No ionizada No ionizada
ACIDOS DÉBILES
CLM Cp
Ionizada Ionizada
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• Para los AD:
1 + 10 pH1 - pKa
SA1/2 = --------------------
1 + 10 pH2 - pKa
• Para las BD:
1 + 10 pKa - pHx
SBx/y = --------------------
1 + 10 pKa - pHy
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Trampa iónica
• Hace referencia a la utilización del efecto del pH sobre
la absorción y distribución de los fármacos.
• En la intoxicación con barbitúricos (ácidos débiles) la
acidez de la orina favorece la forma no ionizada y por
lo tanto la reabsorción tubular; una medida terapéutica
es alcalinizar la orina con bicarbonato para favorecer su
eliminación.
• En la intoxicación con benzodiacepinas (bases débiles)
una medida terapéutica es la acidificación de la orina
con acido ascórbico para favorecer su eliminación.
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68
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69
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Volúmen APARENTE de distribucion
• Es el Volumen de líquido en el que
aparentemente se ha disuelto el fármaco.
• Es un parámetro farmacocinético que
relaciona la dosis administrada con la
concentración plasmática resultante:
Dosis Vd = ---------- Cp
70
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– Si un fármaco se distribuye ampliamente,
su concentración plasmatica es baja y por
lo tanto tendrá un Vd grande
– Si un fármaco introducido directamente a la
sangre no es capaz de penetrar las células,
se distribuirá únicamente en el plasma. Su
concentración plasmatica será alta y por
consiguiente tendrá un Vd pequeño
71
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Ejemplos
• Un paciente de 10 años de edad y 25 Kg. de peso
sufre una crisis asmática; se le administra, en el
servicio de urgencias, un bolo de 400 mg de un
broncodilatador.
La concentración sérica del fármaco fue medida
inmediatamente después de la inyección, siendo de
6 g/mL. Calcular el Vd expresado en L y en L/Kg.
Vd = Do/Cp = 400 mg/ 6 g/mL = 400.000g/ 6 g/mL =
66.666 mL = 66.6 L
66 L/25 Kg = 2.66 L/Kg
72
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Ejemplos
• Al inyectar un bolo de 500 mg de un fármaco A a un paciente de
60 Kg, se obtiene una Cp de 100 mg/L. Luego de 1 semana, se
inyecta otro bolo de 100 mg de un fármaco B al mismo paciente,
obteniendose una Cp de 1 mg/L.
1) Calcular el Vd de A y de B.
2) Probablemente, cual tiene una mayor liposolubilidad?
3) De los dos fármacos, cual tiene mayor probabilidad de ser un
anticonvulsivante?
Dosis Cp Vd
Fármaco A 500 mg 100 mg/L 5 L
Fármaco B 100 mg 1 mg/L 100 L
74
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75
CEFAZOLINA 0.19 L/Kg
CEFEPIME 0.26
CEFIXIME 0.30
CEFOTAXIME 0.23
CEFOTETAN 0.14
CEFTAZIDIME 0.23
CEFTRIAXONA 0.16
CEFUROXIME 0.24
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FACTORES que modifican el Vd
- Liposolubilidad
- Afinidad por PP
- Transporte activo en sitios blancos
- Caracteristicas del paciente
77
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FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FARMACOS
• Fijación a proteínas plasmáticas
• Tamaño molecular
• Porcentaje de ionización
• Liposolubilidad
• Acarreadores
• Gasto cardiaco
• Flujo sanguíneo
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ELIMINACION
(METABOLISMO + EXCRECION)
80
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81
Dosis
PLASMA
Cp
Metabolismo
Excreción
Distribución
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METABOLISMO (o BIOTRANSFORMACION)
82
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CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACION
FARMACO METABOLITO (S)
83
Mas activo
Igual de activo
Menos activo
Inactivo
Con diferente actividad
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CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACION
• Modificaciones de la actividad farmacológica:
- Inactivación
- Conversión de un producto inactivo en otro activo: Pro-fármaco
- Conversión de un producto activo en otro activo (más, menos o
igual de activo)
• Facilitación de la excreción de metabolitos por aumento de la
polaridad (hidrosolubilidad)
PRINCIPAL OBJETIVO DEL METABOLISMO ! 84
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Sistema microsomal hepático
• Es un sistema enzimático asociado a organelos subcelulares del hepatocito; es el responsable de la mayor parte de las reacciones de oxidación y conjugación.
• Puede existir inducción/inhibición enzimática por el sustrato. INDUCTORES: HC policíclicos, FBT y Barbitúricos, Corticosteroides, Rifampicina, Etanol, Fibratos. INHIBIDORES: Ciprofloxacina, Azoles, Macrólidos, fluoxetina, omeprazol, amiodarona, haloperidol.
• Existen variaciones genéticas en la disponibilidad enzimática; p.ej: acetiladores rápidos y acetiladores lentos (Isoniazida).
85
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CITOCROMO P-450
• CYP3A4 y CYP2D6
La gran mayoría de medicamentos son
metabolizados por estas enzimas
• Interacciones
86
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Típos de REACCIONES
• Fase I
Oxido-reducción e Hidrólisis
– Lipofilicas--->Polares
– Sistema P-450
• Fase II
Conjugación
• Acido glucuronico
• Acido sulfúrico
• Acido acético
87
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PROFARMACO
• Fármacos activados por metabolismo
Enalapril Enalaprilat
Primidona Fenobarbital
88
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Factores que modifican el metabolismo
El metabolismo es el principal responsable
de los cambios intra- e interindividuales que
se presentan tras la administración de una
misma dosis de un fármaco.
89
• Factores genéticos
• Factores ambientales
• Edad - Género
• Dieta
• Factores patológicos
• Ritmo circadiano
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EXCRECION
90
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Excreción
• Los fármacos son eliminados del organismo
inalterados, o modificados como metabolitos
activos o inactivos.
• El riñón es el principal órgano excretor.
91
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EXCRECION RENAL
• Filtración glomerular (pasivo)
• No unido a proteínas
• Bajo PM, hidrosoluble
• Secreción tubular (activo/pasivo)
• Proteínas transportadoras (para Cationes y para Aniones)
• Túbulo contorneado proximal
• Saturable y no específico
• Competencia
• Reabsorción tubular (pasivo)
• Liposolubles y a favor gradiente de concentración
• pH de la orina 92
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93
![Page 73: FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE FARMACOLOGIAclinicalevidence.pbworks.com/w/file/fetch/63672006... · UNIDAD DE FARMACOLOGIA ... • Es un sistema enzimático asociado a organelos subcelulares](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052916/5a74eea87f8b9a63638c162e/html5/thumbnails/73.jpg)
94
![Page 74: FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE FARMACOLOGIAclinicalevidence.pbworks.com/w/file/fetch/63672006... · UNIDAD DE FARMACOLOGIA ... • Es un sistema enzimático asociado a organelos subcelulares](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052916/5a74eea87f8b9a63638c162e/html5/thumbnails/74.jpg)
Depuración (Clearance) o
Aclaramiento (Cl)
Concepto que se refiere a la limpieza,
desaparición o retiro de un determinado
fármaco del plasma, gracias a la
función de los órganos depuradores:
riñón, hígado, etc.
95
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Depuración (Clearance) o
Aclaramiento RENAL (Cl)
• Capacidad del riñón para “limpiar” la
sangre de una determinada sustancia.
• Muchos medicamentos sufren depuración
por otras rutas como exhalación,
metabolismo por enzimas plasmaticas o
excreción en heces.
96
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Tiempo de VIDA MEDIA plasmática (t1/2)
Es el tiempo requerido para que
la concentración plasmática del
fármaco disminuya en un 50%
(en la fase de eliminación)
97
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98
Cp
tiempo
8
4
t0 t1
• Este intervalo de tiempo es la vida media
de eliminación (Semi-vida)
• Refleja que tan rapido es eliminado el
fármaco por el organismo una vez que ha
sido distribuído
t1/2
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• El t1/2 se afecta por todos los factores que
alteren la velocidad de eliminación.
• Algunas veces la unidad de tiempo usada en
farmacocinética no son las horas sino el
número de vidas medias (n t1/2).
100
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Tiempo de VIDA MEDIA BIOLOGICA
Es el tiempo total de duración del
efecto farmacológico, independiente
de la presencia del fármaco en el
plasma sanguíneo.
101
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Excreción por otras vías
• Pulmonar: (gases, vapores, alcohol).
• Leche materna.
• Saliva (Circulación entero-entérica)
• Lagrimas.
• Sudor.
102
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Excreción fecal y biliar (circulación entero-hepática)
103
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Excreción fecal y biliar (circulación entero-hepática)
104
Flórez-Armijo
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CINÉTICA DE ELIMINACION
DE ORDEN CERO
DE ORDEN UNO
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106
![Page 85: FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE FARMACOLOGIAclinicalevidence.pbworks.com/w/file/fetch/63672006... · UNIDAD DE FARMACOLOGIA ... • Es un sistema enzimático asociado a organelos subcelulares](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052916/5a74eea87f8b9a63638c162e/html5/thumbnails/85.jpg)
EJEMPLO DE ORDEN CERO
TIEMPO Cp
0 100 1 80 2 60 3 40 4 20 5 0
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EJEMPLO DE ORDEN UNO
TIEMPO Cp
0 47.9 1 30.3 2 18.4 3 11.1 4 6.77 5 4.1
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CONSTANTE DE ELIMINACION (Ke)
0,02 h-1 se elimina el 2% en 1 hora 0,20 h-1 se elimina el 20% en 1 hora
A partir de la vida media, se puede calcular la
constante de velocidad de eliminación (Ke):
Ke = 0,693 / t1/2
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ESTADO ESTABLE (o ESTADO ESTACIONARIO) que alcanza un fármaco después de la administración de
dosis repetidas con intervalos constantes
4
3
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6
Tiempo (horas)
Css max Fluctuaciones
proporcionales a los
intervalos de dosis
Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
ática
Estado estable: se alcanza después
de aproximadamente 5-7 vidas medias
Css min
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