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INDEPENDENT RESEARCH UPDATE Roche

8 mars 2013 GA101 détient les clefs de la franchise CD20 Santé Fair Value 208CHF (cours 214,00CHF) NEUTRE

Bloomberg ROG VX Reuters ROG.VX +Haut /+Bas 12 mois (CHF) 218,3 / 149,2 Capitalisation Boursière (MCHF) 150 348 Valeur d’Entreprise 155 408 Volume moyen 6 mois (000 actions) 1 188 Flottant 91,5% TMVA BPA (3 ans) 8,2% Gearing (12/12) 63% Rendement (12/13e) 3,71%

Roche peut-il réussir en 2013 avec la franchise CD20 le même coup que celui réalisé en 2012 avec la franchise HER2 ? L’enjeu est de même magnitude puisque Rituxan et Herceptin pesaient respectivement 19% et 17% des ventes de la division Pharmacie en 2012. La différence est que GA101 sera seul là où Perjeta et Kadcyla combineront leurs efforts. Pourtant, GA101 promet d’être plus important dans le sentiment que dans la réalité de sa contribution dans l’immédiat.

L’étude CLL11 sera la première phase III à délivrer un verdict clinique pour GA101 dans la leucémie lymphoïde chronique avec comorbidités, une indication qui permet la mise en place d’une stratégie d’accès rapide au marché en cas de succès. Pourtant, la LLC ne représente que 20% environ des ventes de Rituxan et un succès ne garantira donc pas que GA101 soit le remplaçant de Rituxan sur l’ensemble de ses indications. La PAR n’est pas visée et le LNH ne connaîtra pas de résultats avant 2015 au mieux.

Pourtant cette communication de résultats en 2013 sera déterminante pour juger des lignes de défense que pourra faire prévaloir Roche aux côtés de la formulation sc de rituximab. Pour notre part, GA101 pèse 2 MdsCHF de ventes dans notre modèle en 2020 de sorte qu’un échec de CLL11 induirait un abaissement de FV de 10 CHF par action quand un succès obligerait sans doute à attendre d’autres résultats pour s’assurer d’un potentiel plus élevé.

La nature du GA101 lui permet d’exercer une activité cytotoxique dépendante de l’anticorps et une activité phagocytaire médiée par les macrophages très supérieures à celles du rituximab et d’induire une programmation de mort cellulaire différente et accrue. GA101 semble posséder une affinité et une capacité d’adhésion à l’antigène CD20 sur les cellules B humaines supérieures à rituximab. Ceci est la théorie pour un anticorps de nouvelle génération qui en clinique doit démontrer une capacité à surpasser rituximab d’au moins 25%.

Fin Décembre 12/12 12/13e 12/14e 12/15e C. d’affaires (MCHF) 45 499 47 904 49 877 51 143 EBIT(MCHF) 14 125 17 209 18 491 19 337 BPA Publié (CHF) 11,16 14,66 16,03 16,89 BPA dilué (CHF) 13,62 15,04 16,42 17,27 EV/CA 3,5x 3,2x 3,0x 2,8x EV/EBITDA 8,4x 8,0x 7,2x 6,6x EV/EBIT 11,4x 9,0x 8,1x 7,4x P/E 15,7x 14,2x 13,0x 12,4x ROCE 42,2 51,0 55,6 57,8

7/3/13

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ROCHE HOLDING STOXX EUROPE 600 E - PRICE INDEX

Source: Thomson Reuters Datastream

Analyst: Sector Analyst Team: Eric Le Berrigaud Mathieu Chabert 33(0) 1 56 68 75 33 Martial Descoutures eleberrigaud@bryangarnier.com

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Income Statement (CHFm) 2010 2011 2012 2013e 2014e 2015e Revenues 47 474 42 531 45 499 47 904 49 877 51 143 Change (%) -3,2% -10,4% 7,0% 5,3% 4,1% 2,5% EBITDA 16 710 16 997 19 051 19 509 20 791 21 637 EBIT 13 486 13 454 14 125 17 209 18 491 19 337 Change (%) 9,9% -0,2% 5,0% 21,8% 7,5% 4,6% Core EBIT 16 591 15 149 17 160 17 709 18 991 19 837 Financial results -2 272 -1 581 -1 802 -1 061 -843 -755 Pre-Tax profit 11 211 11 885 12 323 16 149 17 650 18 584 Exceptionals 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Tax -2 320 -2 341 -2 550 -3 391 -3 706 -3 903 Profits from associates -3,0 12,0 0,0 2,0 2,0 2,0 Minority interests 225 201 234 230 240 250 Net profit 8 666 9 343 9 539 12 528 13 703 14 431 Core Net Income 10 956 10 470 11 643 12 857 14 033 14 761 Change (%) 3,0% -4,4% 11,2% 10,4% 9,1% 5,2% Cash flow Statement (CHFm) Operating Cash flows 15 384 15 372 16 838 16 448 17 521 17 525 Change in working capital 1 266 1 166 523 249 479 125 Capex, net 2 559 1 610 2 064 2 200 2 200 2 200 Financial investments, net 309 215 97,0 0,0 0,0 0,0 Dividends 7 196 7 292 7 402 6 347 6 855 7 482 Net debt 19 157 15 566 10 599 5 059 -928 -7 380 Free Cash flow 11 641 10 945 12 696 12 948 13 686 14 689 Balance Sheet (CHFm) Shareholders' funds 11 662 14 482 16 728 23 139 30 227 37 426 +Provisions 3 080 2 733 3 200 3 200 3 200 3 200 +Net debt 19 157 15 566 10 599 5 059 -928 -7 380 =Invested Capital 33 899 32 781 30 527 31 398 32 499 33 246 Fixed assets 30 481 30 014 27 910 27 732 27 554 27 376 + Working Capital 6 080 5 871 6 059 6 308 6 787 6 912 + Other -2 662 -3 104 -3 442 -2 642 -1 842 -1 042 =Capital Employed 33 899 32 781 30 527 31 398 32 499 33 246 Financial Ratios Operating margin 28,41 31,63 31,04 35,92 37,07 37,81 Core operating margin 34,95 35,62 37,72 36,97 38,08 38,79 Tax rate 20,69 19,70 20,69 21,00 21,00 21,00 Net margin 23,08 24,62 25,59 26,84 28,13 28,86 ROE (after tax) NM NM 71,75 71,25 56,86 46,56 ROCE (after tax) 37,77 38,58 42,16 50,98 55,63 57,80 Gearing 164 107 63,36 21,87 -3,07 -19,72 Pay out ratio 51,62 55,27 53,95 52,76 52,76 52,76 Number of shares, diluted 857 851 855 855 855 855 Per share data (CHF) EPS 10,11 10,98 11,16 14,66 16,03 16,89 Restated EPS 10,11 10,98 11,16 14,66 16,03 16,89 Core EPS 12,78 12,30 13,62 15,04 16,42 17,27 change (%) 3,6% -3,8% 10,7% 10,4% 9,1% 5,2% Goodwill 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 BV 11,05 14,21 16,96 24,19 32,21 40,34 Operating cash flow 17,95 18,06 19,70 19,25 20,50 20,51 Free Cash flow 13,58 12,86 14,86 15,15 16,01 17,19 Net dividend 6,60 6,80 7,35 7,94 8,66 9,11

Source: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.

Activités Roche se présente lui-même comme le leader mondial de la biotechnologie. Il est vrai qu’une majorité des revenus de la division Pharmacie dérive de produits biologiques, notamment trois médicaments parmi les plus gros en cancérologie : Avastin, Rituxan et Herceptin. Ils ont révolutionné leurs marchés respectifs. Quand Roche a acheté les minoritaires de Genentech, il a capté le plein contrôle de ces actifs, y compris un portefeuille de R&D prometteur qui semble prêt à délivrer de nouveau. Outre la pharmacie, Roche est aussi le leader mondial du diagnostic, ce qui lui offre un meilleur équilibre de ses activités mais aussi un levier pour essayer de développer et de démocratiser l’utilisation des tests de diagnostic compagnons. Les biosimilaires représentent certainement le plus fort risque pour l’activité de Roche.

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1. Rituxan : médicament #1 chez Roche Rituximab a été co-développé par Genentech et Biogen-Idec et est aujourd’hui commercialisé sous les noms de marque Rituxan et MabThera par Roche en fonction des zones géographiques. Depuis 2012, Roche ne verse plus de royalties sur les ventes de MabThera à l’exception du Canada, l’accord expirant au 11ème anniversaire de la commercialisation du produit dans chaque pays. Aux Etats-Unis en revanche, Roche verse à Biogen-Idec 30% des premiers 50 MUSD de profits de co-promotion et 40% de la part excédant ce seuil. A ce titre, et pour exemple, Biogen-Idec a touché 1,032 MUSD en 2012, ce qui correspondrait à environ 35.4% des revenus US rapportés pour Rituxan par Roche.

Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre l’antigène CD20 que l’on retrouve principalement à la surface des cellules B lymphoïdes. Il est approuvé comme traitement des leucémies et des lymphomes à cellules B CD20-positives, généralement en combinaison avec des chimiothérapies classiques pour les phases d’induction et en monothérapie pour les phases de maintenance. Il est également approuvé en traitement des formes de polyarthrite rhumatoïde (PAR) à cellules B.

Mais rituximab est un médicament relativement ancien dont les principaux brevets expirent d’ici à la fin de la décennie, à commencer par l’Europe dès 2014. D’où une thématique de complémentarité ou de remplacement, à l’instar de ce qui a été développé dans la franchise HER2, jusqu’ici avec succès. Ocrelizumab n’ayant pas réussi son pari dans la PAR et la forme sous-cutanée n’étant qu’une ligne de défense relative, GA-101 représente un enjeu important pour conserver voire continuer à développer la franchise CD20 du groupe qui aujourd’hui pèse tout de même 19% du CA Pharmacie de Roche.

1.1. Plus de 7 MdsCHF de ventes en 2013

1.1.1. Une croissance de 9% en 2012 En dépit de sa taille et d’une apparente déjà forte pénétration de ses marchés cibles, Rituxan a de nouveau enregistré une croissance soutenue de 9% de ses ventes en devises locales l’an dernier. Cette croissance a été relativement homogène sur le plan géographique même si l’International qui comprend la plupart des pays émergents a légèrement surperformé (+13%). Roche indique que les principaux moteurs de croissance demeurent la pénétration continue du produit en traitement de maintenance de 1ère ligne du lymphome folicullaire (depuis la publication des résultats de l’étude PRIMA et la mise à jour des notices d’information du produit en octobre 2010 en Europe et en janvier 2011 aux US) dans les pays développés ainsi que l’accroissement de la part de marché et de la durée d’utilisation du produit dans le lymphome à larges cellules B dans les émergents.

1.1.2. Des ressorts intacts pour 2013 L’exercice en cours ne devrait pas connaître d’inflexion marquée de la croissance des ventes pour Rituxan et nous estimons en conséquence que le produit pourrait dépasser pour la première fois le seuil de 7 MdsCHF de ventes, en fonction des parités de change en vigueur en 2013.

A noter qu’en fin d’année 2013 au plus tôt, Roche pourrait obtenir du CHMP une réponse concernant le dossier d’enregistrement qui a été déposé au Q4 2012 pour la formulation sous-cutanée du rituximab évaluée en non-infériorité vs rituximab iv (étude SABRINA, 405 patients) en 1ère ligne de traitement du lymphome non-Hodgkinien folicullaire.

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1.2. Un profil plus incertain postérieurement à 2013 Postérieurement à 2013, il est beaucoup plus difficile de prévoir la direction que prendront les ventes de la franchise CD20. Mettons de côté ocrelizumab dont un succès dans un marché de la sclérose en plaques reste très hypothétique compte tenu de l’historique du composé et de l’encombrement du segment en nouvelles thérapeutiques (notamment orales).

Ceci nous laisse avec deux options pour s’opposer aux biosimilaires de Rituxan : la formulation sous-cutanée de rituximab et GA-101. Dans les deux cas, la partie PAR (environ le cinquième des ventes), ne sera pas concernée. Pour le reste, la forme sous-cutanée a été imaginée dans le cadre d’une collaboration avec Halozyme, détenteur de la technologie Enhanze, pour faire face à l’échéance des brevets en Europe où la problématique se posait avec une plus grande acuité tandis que la procédure réglementaire était plus aisée (un accord n’a pas été trouvé avec la FDA sur une procédure réglementaire financièrement et chronologiquement acceptable). Mais GA-101 est de loin l’enjeu le plus significatif pour la franchise et pour Roche, non seulement parce qu’il concerne toutes les zones géographiques mais aussi potentiellement l’ensemble des indications actuelles de rituximab en hémato-oncologie ainsi que de possibles extensions vers le lymphome du manteau ou les lymphomes à cellules B diffuses. C’est ce produit que nous allons étudier dans cette courte note car les résultats de la première étude de phase III baptisée CLL11 (780 patients, 1ère ligne de la CLL avec facteurs de co-morbidités) sont attendus prochainement et constituent d’ailleurs le point d’orgue en matière clinique pour une année 2013 relativement calme pour Roche sur ce front.

Fig. 1: Profil d’évolution des revenus de Rituxan, par zone géographique

Source: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.

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2009 2010 2011 2012 2013e 2014e 2015e 2016e 2017e 2018e 2019e 2020e

International

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2. GA-101: quelle ambition? 2.1. Qu’est-ce que GA-101 ? La place de GA-101 (obinutuzumab) dans l’arsenal thérapeutique en hémato-oncologie pose plus largement la question de l’évolution de la technologie de mise au point des anticorps monoclonaux. En 1975, la technique des hybridomes permet de franchir le premier obstacle de la monoclonalité ; en 1984 est mise au point la technique permettant de produire les premiers anticorps recombinants dits « chimériques », constitué de régions dérivées pour partie de la souris (modèle murin) et pour partie de l’homme (modèle humain). Aujourd’hui et demain, l’objectif est encore d’améliorer la technologie pour mettre au point des anticorps monoclonaux de nouvelles générations dont l’objectif n’est pas uniquement de se rapprocher d’un modèle humain mais entre autres d’accroître ses capacités à se lier à la cible, à recruter les effecteurs immuns, d’amplifier les mécanismes immunitaires et les mécanismes effecteurs intracellulaires pour augmenter l’effet anti-tumoral.

Fig. 2: Représentation des changements d’activité attendus entre anticorps de première et de deuxième génération

Source: Cheson BD, Leonard JP. New England Journal of Medicine 2008; 359:613-626

La compréhension des mécanismes effecteurs semble tout particulièrement essentielle pour essayer d’améliorer l’efficacité thérapeutique des nouveaux anticorps monoclonaux, que ceux-ci soient médiés par la fraction Fc de l’anticorps (complément) ou par l’anticorps lui-même. Comme le montre le tableau de droite en figure 2, la nature du GA-101 lui permet d’exercer une activité cytotoxique dépendante de l’anticorps et une activité phagocytaire médiée par les macrophages très supérieures à celles du rituximab et d’induire une programmation de mort cellulaire différente et accrue. Au final, GA-101 semble posséder une affinité et une capacité d’adhésion à l’antigène CD20 sur les cellules B humaines supérieures à rituximab. Cela tient en partie à sa structure même et à sa glycosylation qui influence les propriétés et les fonctionnalités de l’anticorps.

Fig. 3: Anticorps monoclonaux de types I et II n’induisent pas le même type de programmation de mort cellulaire

Sources: Umaña P, et al. Blood 2006 ; 108 :Abstract 229 - Mössner E, et al. Blood 2010 ; 115 : 4393-4402

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2.2. Que savons-nous à ce stade ? Trois études ont jusqu’ici publié des résultats, au moins partiels : les phases II GAUGUIN et GAUSS et la phase III CLL11. Tour d’horizon.

2.2.1. GAUGUIN : Comparatif de deux doses L’étude de phase II GAUGUIN (40 patients) comparait deux régimes et deux doses de GA-101 dans le lymphome non Hodgkinien indolent en rechute, en l’occurrence 400 mg en 8 cycles ou un bolus de 1,600 mg suivi de 8 cycles d’administration de 800 mg. Le bras à dose la plus forte, qui incluait 22 patients, s’est montré nettement supérieur avec un taux de réponse globale de 55% (12/22) et de 82% en incluant les stabilisations de maladie (18/22) à 28 jours post-administration de la dernière dose.

Fig. 4: Synthèse des résultats de l’étude GAUGUIN

Source: Salles G, et al. ASH 2009

2.2.2. GAUSS : Premières données comparatives à rituximab L’étude de phase II GAUSS (175 patients) comparait pour la première fois en head-to-head GA-101 (obinutuzumab) à rituximab chez des patients souffrant d’un lymphome non Hodgkinien de forme indolente et en rechute. Ils recevaient l’un ou l’autre en induction pendant 4 semaines et les répondeurs entraient ensuite dans un schéma de maintenance (perfusion tous les 2 mois pendant 2 ans). Les résultats ont été publiés au congrès de l’ASH en 2011.

Le sous-groupe le plus important regroupait 149 patients avec un lymphome folliculaire (20 à 30% de tous les LNH), la forme la plus fréquente et donc souvent utilisée comme modèle dans les études cliniques. Le critère d’évaluation primaire était le taux de réponse global (ORR) et la lecture en a été très différente selon qu’elle était réalisée par l’investigateur de l’étude ou par un centre de radiologie indépendant avec un écart de respectivement 11 et 18 points. Lors d’une réunion d’investisseurs organisée en fin d’année 2011, Roche avait indiqué qu’une amélioration de 7 à 8 points de l’ORR correspondrait à un hazard ratio de 0.75 sur la survie sans progression (PFS).

Fig. 5: GAUSS study – response rates

Follicular patients ORR Complete remission rate

GA101 44.6% 12.2%

rituximab 33.3% 5.3%

Based on a central blinded radiology review

GA101 45%

rituximab 27%

Source: Company Data, ASH2011

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En matière de tolérance, les différences n’étaient pas significatives entre les deux bras. De manière un peu inattendue, les patients du bras GA-101 ont développé plus de réactions au site d’injection (72% vs 49%), mais généralement d’intensité faible à modérée et le plus souvent à l’issue de la première administration. En revanche, les événements répertoriés comme sévères ont été moins nombreux (9 vs 5 dans la phase d’induction par exemple).

2.2.3. CLL11 : Le succès de l’étape 1 maintient le suspens Le 31 janvier dernier, Roche communiquait les résultats de la première étape de l’étude de phase III CLL11. Cette étude a recruté 780 patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique (CLL) avec co-morbidités, l’objectif étant de développer une stratégie rapide d’accès potentiel au marché, ces patients (dont Roche estime qu’ils représentent tout de même environ la moitié du marché cible total de la CLL) présentant des perspectives de survie limitées.

L’étape 1 de l’étude comparait la combinaison GA101 + chlorambucil vs chlorambucil seul et incluait une analyse de futilité fondée sur la survie sans progression dans la perspective de l’étape 2 qui compare les deux mêmes bras mais aussi un troisième qui est l’actuel standard i.e. rituximab + chlorambucil et dont le critère d’évaluation primaire sera la PFS comparée entre les deux bras actifs, tandis que plusieurs critères secondaires ont été définis (taux de réponse global, survie globale, survie sans rechute, rémission moléculaire, tolérance).

Les résultats de l’étape 1 n’ont été que partiellement dévoilés et seront présentés de manière détaillée lors d’un prochain congrès.

Le communiqué indique donc simplement que (i) le DSMB de l’étude a considéré que celle-ci pouvait se poursuivre jusqu’à son terme, marquant le rejet d’un argument de futilité et (ii) la survie sans progression de la maladie (PFS) a été améliorée entre le bras chlorambucil seul et la combinaison avec rituximab.

2.3. Et maintenant ? Si quatre études de phase III sont en cours, une seule revêt en fait une importance dans l’immédiat : CLL11, car aucune des autres ne rapportera de résultats cliniques avant 2015/2016.

Les résultats de l’étape 2 de CLL11 seront communiqués dans le courant de 2013. Pour que l’étude soit positive, GA101 doit démontrer une supériorité statistiquement significative sur Rituxan de 25%.

Fig. 6: GA-101 phase III clinical development programme

Trial Phase Patients Indication Comparator Expected results date

CLL11 ph. III 780 Front-line CLL pts w. comorbidities chlorambucil +/- rituximab 2013 (Roche)

GADOLIN ph. III 360 iNHL second-line bendamustine 2015 (Roche)

GALLIUM ph. III 1,400 Front-line iNHL rituximab induction and maintenance 2023 (clinicaltrials.gov)

GOYA ph. III 1,400 DLBCL +CHOP vs rituximab +CHOP 2019 (clinicaltrials.gov)

Sources: Company Data; clinicaltrials.gov

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3. Quel est l’enjeu? Nous pourrions tenter de construire un modèle de ventes partant des données d’épidémiologie des différentes pathologies ciblées par les anticorps monoclonaux anti-CD20. Mais le plus simple et sans doute le plus juste puisque le modèle est validé est de partir des ventes actuelles de Rituxan.

Avant de rentrer dans le détail des chiffres, il convient de rappeler que l’enjeu principal est de sécuriser au maximum la franchise CD20 comme la franchise HER2 l’a été par les approbations successives de Perjeta et de Kadcyla, avant que ne se précise le risque biosimilaire, quand bien même Roche a estimé que celui-ci ne se concrétiserait sans doute pas avant 2016. En cas de réussite, Roche se montrerait ainsi capable de protéger deux des trois produits majeurs de sa franchise Pharmacie (qui ensemble représentaient 18.4 MdsCHF de revenus en 2012, soit 52% du CA total de la division) qui approchent de leur fin de vie, ce qui serait un signal extrêmement positif, tout en continuant de construire de nouveaux moteurs de croissance pour le futur.

De manière plus chiffrée donc cette fois, nous partons d’un rituximab qui pèse 6.7 MdsCHF. L’éclatement des revenus générés par le produit par indication n’est pas communiqué par Roche. Notre estimation est que le poids de l’inflammation face à l’hématologie a cessé de croître, notamment parce que le groupe a désormais clairement choisi la voie d’une priorité donnée à Actemra dans la PAR. Nous estimons que les ventes dans ce domaine sont comprises entre 1 et 1.1 MdCHF, soit environ 15% du total. L’enjeu pour GA101 est de sécuriser les 85% autres.

Comme le montre le graphique 7, GA101 ne sera réellement en mesure de capturer le marché de rituximab qu’au fil des années et des démonstrations cliniques. L’enjeu théorique total est sans doute supérieur à Rituxan dans son ensemble aujourd’hui. En effet, même si la partie inflammation est perdue, un produit qui serait plus efficace que rituximab pourrait prétendre à des indications que ce dernier n’a pas comme le lymphome du manteau ou les lymphomes à larges cellules B diffuses et donc, à un prix plus élevé (cf. Perjeta et Kadcyla). L’objectif serait ainsi de prolonger le succès de Rituxan en en étendant l’opportunité commerciale. Ceci est bien entendu un « best case ».

Même si une utilisation off label en cas de franc succès est envisageable, GA101 devra démontrer une supériorité sur Rituxan dans toutes les indications pour réellement prétendre le remplacer. Dans un contexte de contrainte sur les dépenses de santé, cet objectif est peu crédible. Si nous nous limitons à la première indication i.e. la CLL, nous ne pensons pas qu’elle représente plus de 20% des ventes de Rituxan. En retenant pour l’instant un peak sales 2020 de 2 MdsCHF pour GA101, nous prenons un pari que nous jugeons équilibré et qui représente 10 CHF/action sur notre FV. Un échec conduirait à retirer ce montant tandis qu’un succès ne permettrait pas instantanément de relever nos estimations.

Fig. 7: Comment Roche ambitionne de positionner GA101

Source: Company Data

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Appendix: principaux contributeurs à la franchise Oncologie de Roche

CHFm 2011 2012 dl 2013e dl 2014e dl 2015e dl 2016 dl 2017 dl

MabThera/Rituxan 6 005 6 707 9% 7 131 7 351 7 281 7 117 6 889

US 2 722 3 112 8% 3 284 5% 3 415 4% 3 483 2% 3 483 0% 3 483 0%

Japan 254 291 8% 317 3% 317 0% 317 0% 310 -2% 295 -5%

Western Europe 1 574 1 643 6% 1 753 5% 1 753 0% 1 578 -10% 1 420 -10% 1 207 -15%

International 1 455 1 661 13% 1 777 7% 1 866 5% 1 903 2% 1 903 0% 1 903 0%

Herceptin 5 253 5 889 11% 6 262 6 491 6 548 6 362 6 194

US 1 422 1 663 11% 1 738 1 772 2% 1 790 1% 1 790 0% 1 790 0%

Japan 288 337 11% 371 10% 389 5% 409 5% 409 0% 409 0%

Western Europe 1 941 1 970 3% 2 002 0% 1 962 -2% 1 864 -5% 1 677 -10% 1 510 -10%

International 1 602 1 919 20% 2 152 12% 2 367 10% 2 486 5% 2 486 0% 2 486 0%

Avastin 5 292 5 764 6% 6 222 6 610 6 987 7 076 6 987

US 2 343 2 475 0% 2 629 2 761 5% 2 899 5% 2 957 2% 2 957 0%

Japan 627 769 16% 854 11% 939 10% 1 033 10% 1 000 1 000

Western Europe 1 448 1 510 6% 1 611 5% 1 692 5% 1 776 5% 1 776 0% 1 687 -5%

International 874 1 010 16% 1 128 11% 1 218 8% 1 279 5% 1 343 5% 1 343 0%

Tarceva 1 251 1 314 2% 1 364 1 334 1 257 884 688

US 484 571 12% 602 5% 542 -10% 488 -10% 195 -80% 117 -40%

Japan 92 112 15% 123 10% 136 10% 136 0% 136 0% 129 -5%

Western Europe 370 317 -13% 296 -8% 296 0% 267 -10% 187 -30% 93 -50%

International 305 314 0% 343 9% 360 5% 367 2% 367 0% 349 -5%

Xeloda 1 354 1 523 9% 1 578 1 381 882 782 704

US 517 627 15% 690 10% 552 -20% 110 -80% 55 -50% 50 -10%

Japan 112 128 8% 128 0% 134 5% 134 0% 128 -5% 115 -10%

Western Europe 264 253 -3% 219 -15% 153 -30% 122 -20% 110 -10% 99 -10%

International 461 515 9% 541 5% 541 0% 514 -5% 489 -5% 440 -10%

Perjeta 0 56 304 458 655 905 1 165

Kadcyla 0 0 110 270 450 690 920

Zelboraf 31 234 370 480 580 640 650

Erivedge 0 50 120 180 220 250 280

GA-101 0 0 0 200 520 950 1 330

Source: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.

Appendix 2: estimation de répartition des ventes de Rituxan en 2012

Source: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.

RA16%

CLL17%

indolent NHL25%

aggressive NHL42%

Roche

10

Price Chart and Rating History

Roche

Ratings

Date Ratings Price

30/01/13 NEUTRAL CHF201.4

13/01/12 BUY CHF163.3

18/07/11 NEUTRAL CHF135.9

Target Price

Date Target price

25/02/13 CHF208

17/01/13 CHF202

17/10/12 CHF188

02/08/12 CHF186

25/04/12 CHF188

12/04/12 CHF182

02/02/12 CHF179

13/01/12 CHF182

08/12/11 CHF166

14/10/11 CHF160

01/09/11 CHF150

18/07/11 CHF154

8/3/13

2010 2011 2012120

130

140

150

160

170

180

190

200

210

220

ROCHE HOLDING

Source: Thomson Reuters Datastream

Roche

11

Bryan Garnier stock rating system For the purposes of this Report, the Bryan Garnier stock rating system is defined as follows: Stock rating

BUY Positive opinion for a stock where we expect a favourable performance in absolute terms over a period of 6 months from the publication of a recommendation. This opinion is based not only on the FV (the potential upside based on valuation), but also takes into account a number of elements including a SWOT analysis, positive momentum, technical aspects and the sector backdrop. Every subsequent published update on the stock will feature an introduction outlining the key reasons behind the opinion.

NEUTRAL Opinion recommending not to trade in a stock short-term, neither as a BUYER or a SELLER, due to a specific set of factors. This view is intended to be temporary. It may reflect different situations, but in particular those where a fair value shows no significant potential or where an upcoming binary event constitutes a high-risk that is difficult to quantify. Every subsequent published update on the stock will feature an introduction outlining the key reasons behind the opinion.

SELL Negative opinion for a stock where we expect an unfavourable performance in absolute terms over a period of 6 months from the publication of a recommendation. This opinion is based not only on the FV (the potential downside based on valuation), but also takes into account a number of elements including a SWOT analysis, positive momentum, technical aspects and the sector backdrop. Every subsequent published update on the stock will feature an introduction outlining the key reasons behind the opinion.

Distribution of stock ratings

BUY ratings 51.4% NEUTRAL ratings 27.5% SELL ratings 21.1%

Research Disclosure Legend

1 Bryan Garnier shareholding in Issuer

Bryan Garnier & Co Limited or another company in its group (together, the “Bryan Garnier Group”) has a shareholding that, individually or combined, exceeds 5% of the paid up and issued share capital of a company that is the subject of this Report (the “Issuer”).

No

2 Issuer shareholding in Bryan Garnier

The Issuer has a shareholding that exceeds 5% of the paid up and issued share capital of one or more members of the Bryan Garnier Group.

No

3 Financial interest A member of the Bryan Garnier Group holds one or more financial interests in relation to the Issuer which are significant in relation to this report

No

4 Market maker or liquidity provider

A member of the Bryan Garnier Group is a market maker or liquidity provider in the securities of the Issuer or in any related derivatives.

No

5 Lead/co-lead manager In the past twelve months, a member of the Bryan Garnier Group has been lead manager or co-lead manager of one or more publicly disclosed offers of securities of the Issuer or in any related derivatives.

No

6 Investment banking agreement

A member of the Bryan Garnier Group is or has in the past twelve months been party to an agreement with the Issuer relating to the provision of investment banking services, or has in that period received payment or been promised payment in respect of such services.

No

7 Research agreement A member of the Bryan Garnier Group is party to an agreement with the Issuer relating to the production of this Report.

No

8 Analyst receipt or purchase of shares in Issuer

The investment analyst or another person involved in the preparation of this Report has received or purchased shares of the Issuer prior to a public offering of those shares.

No

9 Remuneration of analyst The remuneration of the investment analyst or other persons involved in the preparation of this Report is tied to investment banking transactions performed by the Bryan Garnier Group.

No

10 Corporate finance client In the past twelve months a member of the Bryan Garnier Group has been remunerated for providing corporate finance services to the issuer or may expect to receive or intend to seek remuneration for corporate finance services from the Issuer in the next six months.

No

11 Analyst has short position The investment analyst or another person involved in the preparation of this Report has a short position in the securities or derivatives of the Issuer.

No

12 Analyst has long position The investment analyst or another person involved in the preparation of this Report has a long position in the securities or derivatives of the Issuer.

No

13 Bryan Garnier executive is an officer

A partner, director, officer, employee or agent of the Bryan Garnier Group, or a member of such person’s household, is a partner, director, officer or an employee of, or adviser to, the Issuer or one of its parents or subsidiaries. The name of such person or persons is disclosed above.

No

14 Analyst disclosure The analyst hereby certifies that neither the views expressed in the research, nor the timing of the publication of the research has been influenced by any knowledge of clients positions and that the views expressed in the report accurately reflect his/her personal views about the investment and issuer to which the report relates and that no part of his/her remuneration was, is or will be, directly or indirectly, related to the specific recommendations or views expressed in the report.

Yes

15 Other disclosures Other specific disclosures: Report sent to Issuer to verify factual accuracy (with the recommendation/rating, price target/spread and summary of conclusions removed).

No

A copy of the Bryan Garnier & Co Limited conflicts policy in relation to the production of research is available at www.bryangarnier.com

London Dowgate Hill House 14-16 Dow Gate Hill London EC4R 2SU Tel: +44 (0) 207 332 2500 Fax: +44 (0) 207 332 2559 Authorised and regulated by the Financial Services Authority (FSA)

Paris 26 Avenue des Champs Elysées 75008 Paris Tel: +33 (0) 1 56 68 75 00 Fax: +33 (0) 1 56 68 75 01 Regulated by the Financial Services Authority (FSA) and l’Autorité des Marchés Financiers (AMF)

New York 750 Lexington Avenue New York, NY 10022 Tel: +1 (0) 212 337 7000 Fax: +1 (0) 212 337 7002 FINRA and SIPC member

Geneva rue de Grenus 7 CP 2113 Genève 1, CH 1211 Tel +4122 731 3263 Fax+4122731 3243 Regulated by the Swiss Federal Banking Commission

New Delhi The Imperial Hotel Janpath New Delhi 110 001 Tel +91 11 4132 6062 +91 98 1111 5119 Fax +91 11 2621 9062

Important information This independent investment research report (the “Report”) was prepared by Bryan Garnier & Co Limited and is being distributed only to clients of Bryan Garnier & Co Limited (the “Firm”). Bryan Garnier & Co Limited is authorised and regulated by the Financial Services Authority (the “FSA”) and is a member of the London Stock Exchange. This Report is provided for information purposes only and does not constitute an offer, or a solicitation of an offer, to buy or sell relevant securities, including securities mentioned in this Report and options, warrants or rights to or interests in any such securities. This Report is for general circulation to clients of the Firm and as such is not, and should not be construed as, investment advice or a personal recommendation. No account is taken of the investment objectives, financial situation or particular needs of any person. The information and opinions contained in this Report have been compiled from and are based upon generally available information which the Firm believes to be reliable but the accuracy of which cannot be guaranteed. All components and estimates given are statements of the Firm, or an associated company’s, opinion only and no express representation or warranty is given or should be implied from such statements. All opinions expressed in this Report are subject to change without notice. To the fullest extent permitted by law neither the Firm nor any associated company accept any liability whatsoever for any direct or consequential loss arising from the use of this Report. Information may be available to the Firm and/or associated companies which are not reflected in this Report. The Firm or an associated company may have a consulting relationship with a company which is the subject of this Report. This Report may not be reproduced, distributed or published by you for any purpose except with the Firms’ prior written permission. The Firm reserves all rights in relation to this Report. Past performance information contained in this Report is not an indication of future performance. The information in this report has not been audited or verified by an independent party and should not be seen as an indication of returns which might be received by investors. Similarly, where projections, forecasts, targeted or illustrative returns or related statements or expressions of opinion are given (“Forward Looking Information”) they should not be regarded as a guarantee, prediction or definitive statement of fact or probability. Actual events and circumstances are difficult or impossible to predict and will differ from assumptions. A number of factors, in addition to the risk factors stated in this Report, could cause actual results to differ materially from those in any Forward Looking Information.

Disclosures specific to clients in the United Kingdom This Report has not been approved by Bryan Garnier & Co Limited for the purposes of section 21 of the Financial Services and Markets Act 2000 because it is being distributed in the United Kingdom only to persons who have been classified by Bryan Garnier & Co Limited as professional clients or eligible counterparties. Any recipient who is not such a person should return the Report to Bryan Garnier & Co Limited immediately and should not rely on it for any purposes whatsoever.

Notice to US investors This research report (the “Report”) was prepared by Bryan Garnier & Co. Ltd. for information purposes only. The Report is intended for distribution in the United States to “Major US Institutional Investors” as defined in SEC Rule 15a-6 and may not be furnished to any other person in the United States. Each Major US Institutional Investor which receives a copy of this Report by its acceptance hereof represents and agrees that it shall not distribute or provide this Report to any other person. Any US person that desires to effect transactions in any security discussed in this Report should call or write to our US affiliated broker, Bryan Garnier Securities, LLC. 750 Lexington Avenue, New York NY 10022. Telephone: 1-212-337-7000. This Report is based on information obtained from sources that Bryan Garnier & Co. Ltd. believes to be reliable and, to the best of its knowledge, contains no misleading, untrue or false statements but which it has not independently verified. Neither Bryan Garnier & Co. Ltd. and/or Bryan Garnier Securities LLC make no guarantee, representation or warranty as to its accuracy or completeness. Expressions of opinion herein are subject to change without notice. This Report is not an offer to buy or sell any security. Bryan Garnier Securities, LLC and/or its affiliate, Bryan Garnier & Co. Ltd. may own more than 1% of the securities of the company(ies) which is (are) the subject matter of this Report, may act as a market maker in the securities of the company(ies) discussed herein, may manage or co-manage a public offering of securities for the subject company(ies), may sell such securities to or buy them from customers on a principal basis and may also perform or seek to perform investment banking services for the company(ies).

Bryan Garnier Securities, LLC and/or Bryan Garnier & Co. Ltd. are unaware of any actual, material conflict of interest of the research analyst who prepared this Report and are also not aware that the research analyst knew or had reason to know of any actual, material conflict of interest at the time this Report is distributed or made available.