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Falk Gastro-Kolleg Darm Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg 16 Titelbild: Paramedianer Horizontalschnitt zwischen Symphyse und Nabel bei einer Patientin mit Colitis ulcerosa in der 32. SSW: Links im Bild erkennt man den Kopf des Kindes, rechts eine Sigmaschlinge ohne Zeichen aktueller Krankheitsaktivität. Die remissionserhaltende Therapie während der Schwangerschaft erfolgte mit Mesalazin, Azathioprin und Infliximab. PD Dr. N. Teich Internistische Gemeinschaftspraxis für Verdauungs- und Stoffwechsel- krankheiten Funkenburgstr. 19 04105 Leipzig Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen in der Schwangerschaft Zusammenfassung Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) manifestieren sich am häufigsten im jungen Erwachsenenalter. In dieser Lebensphase wichtiger beruflicher und privater Entscheidungen stellt die unwillkommene Auseinandersetzung mit einer chronischen Erkrankung oft eine schwere Belastung dar. Der Wunsch nach einer Schwangerschaft (bzw. Vaterschaft) ist daher häufig von großer Unsicherheit geprägt und die Angst vieler Patienten vor einem „nicht perfekten“ Kind ist groß. Eine aktuelle Studie ergab, dass eine mögliche Vererbung der CED, eventuelle angeborene Abnormalitäten des Kindes und die befürchtete medikationsbedingte Teratogenität die größten Sorgen der Patienten sind, die einem Kinderwunsch entgegenstehen. Demgegenüber ist die Angst vor negativen Auswirkungen der Schwangerschaft auf die eigene Krankheit deutlich geringer [1]. Der folgende Artikel soll Argumentationshilfen für das Gespräch mit den Patientinnen und Patienten bieten und insbesondere häufig gestellte Fragen um die medikamentösen Therapiemöglichkeiten während der Schwangerschaft beantworten. Diskutiert werden vor allem solche Aspekte, deren Bewertungen in den letzten Jahren einen Wandel erfahren haben. Schlüsselwörter: Morbus Crohn | Colitis ulcerosa | Schwangerschaft | pharmazeutische Schwangerschaftskategorie | Mesalazin | Azathioprin | Glukokortikoide | Methotrexat | TNF-Blocker

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Falk Gastro-Kolleg

Darm

Fragebeantwortung unter

www.falkfoundation.de

Falk Gastro-Kolleg

16

Titelbild: Paramedianer Horizontalschnitt zwischen Symphyse und Nabel bei einer Patientin mit Colitis ulcerosa in der 32. SSW: Links im Bild erkennt man den Kopf des Kindes, rechts eine Sigmaschlinge ohne Zeichen aktueller Krankheitsaktivität. Die remissionserhaltende Therapie während der Schwangerschaft erfolgte mit Mesalazin, Azathioprin und Infliximab.

PD Dr. N. TeichInternistische Gemeinschaftspraxis für Verdauungs- und Stoffwechsel-krankheitenFunkenburgstr. 1904105 Leipzig

Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen in der SchwangerschaftZusammenfassung

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) manifestieren sich am häufigsten im jungen Erwachsenenalter. In dieser Lebensphase wichtiger beruflicher und privater Entscheidungen stellt die unwillkommene Auseinandersetzung mit einer chronischen Erkrankung oft eine schwere Belastung dar. Der Wunsch nach einer Schwangerschaft (bzw. Vaterschaft) ist daher häufig von großer Unsicherheit geprägt und die Angst vieler Patienten vor einem „nicht perfekten“ Kind ist groß. Eine aktuelle Studie ergab, dass eine mögliche Vererbung der CED, eventuelle angeborene Abnormalitäten des Kindes und die befürchtete medikationsbedingte Teratogenität die größten Sorgen der Patienten sind, die einem Kinderwunsch entgegenstehen. Demgegenüber ist die Angst vor negativen Auswirkungen der Schwangerschaft auf die eigene Krankheit deutlich geringer [1]. Der folgende Artikel soll Argumentationshilfen für das Gespräch mit den Patientinnen und Patienten bieten und insbesondere häufig gestellte Fragen um die medikamentösen Therapiemöglichkeiten während der Schwangerschaft beantworten. Diskutiert werden vor allem solche Aspekte, deren Bewertungen in den letzten Jahren einen Wandel erfahren haben.

Schlüsselwörter:

Morbus Crohn | Colitis ulcerosa | Schwangerschaft | pharmazeutische Schwangerschaftskategorie | Mesalazin | Azathioprin | Glukokortikoide | Methotrexat | TNF-Blocker

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Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen in der Schwangerschaft

Kann ich überhaupt schwanger werden?

Diese Frage kann fast immer mit „ja“ beantwortet werden. Es gibt nur wenige – und zumeist auch vorübergehende – Situationen, in denen CED- oder therapiespezi- fische Komplikationen zur Infertilität führen können. Die häufigsten Ursachen sind in Tabelle 1 aufgeführt:

Die Pouch-assoziierten Probleme haben bei jungen Colitis-ulcerosa-Patienten zu einer erhöhten Bereitschaft einer – auch langfristigen – medikamentösen Therapie-eskalation geführt. Hier muss im Vorfeld und Verlauf sorgfältig abgewogen werden, inwieweit dabei relevante Nebenwirkungsrisiken in Kauf genommen werden wollen. Es hat sich im Alltag als sinnvoll erwiesen, potenzielle Pouch- bzw. auch Stomapatien-ten mit Pouch- und Stomaträgern zusammenzubringen und einen frühzeitigen per-sönlichen Kontakt zu einem erfahrenen Chirurgen herzustellen. So gelingt es gut, die Patienten in ihrer persönlichen Kompetenzbildung zu unterstützen.

Ein wichtiger Grund der ungewollten Kinderlosigkeit scheint auch bei Paaren mit einem an einer CED erkrankten Partner die sexuelle Hypoaktivität zu sein. In einer Studie aus Freiburg, in der vorwiegend DCCV (Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcero-sa Vereinigung e. V.)-Mitglieder befragt wurden, gaben nur 20% der Befragten eine mäßige bis hohe sexuelle Aktivität an. Es wurde herausgearbeitet, dass vor allem psy-chosoziale Faktoren und die häufig koexistente Depression mit einer verminderten sexuellen Aktivität assoziiert sind. Krankheitsspezifische Faktoren wie die CED-Aktivi-tät oder die Medikation waren hingegen – mit der Ausnahme eines akuten Krank-heitsschubs – nicht assoziiert [2]. Es kann daher sinnvoll sein, dieses in der Sprechstun-de gern gemiedene Thema anzusprechen und die betroffenen Paare ggf. an einen Sexualmediziner zu überweisen (www.netzwerk-sexualtherapie.de).

Wann ist ein günstiger Zeitpunkt gekommen, um schwanger zu werden?

Günstig ist eine Krankheitsphase, in der schon seit einigen Monaten eine spontane oder medikamentös erhaltene Remission besteht. Mehrere Studien belegen, dass eine hohe Krankheitsaktivität zu Beginn der Schwangerschaft mit einem unerwünsch-ten Ausgang assoziiert ist. Dieses Risiko ist bei Morbus Crohn höher als bei Colitis ulcerosa. Weitere Konstellationen mit einem erhöhten Risiko für einen unerwünsch-ten Ausgang der Schwangerschaft sind z. B. die Erstmanifestation der CED in der Schwangerschaft oder der fortgesetzte Nikotinabusus von Morbus-Crohn-Patientin-nen nach der Konzeption. Bei Notwendigkeit einer ersten Hospitalisierung in der Schwangerschaft ist lediglich das Risiko einer Frühgeburt erhöht [3].

P Nur in wenigen Fällen besteht eine krankheits- oder therapie- bedingte Infertilität.

Tab. 1Die häufigsten Ursachen von Infertilität

• Akuter Krankheitsschub

• Chronische Eisenmangelanämie mit teils jahrelanger Amenorrhö (fast immer reversibel unter intravenöser Substitution)

• Ileoanale Pouchanlage (` Impotencia coeundi, ´ Infertilität in bis zu 60%)

• Selten: Sulfasalazin (` reversible Oligospermie und reduzierte Spermienmotilität)

• Selten: unbehandelte Abszesse/Fisteln im kleinen Becken

P Die Unterstützung der persönlichen Kompetenzbildung des Patienten ist besonders vor größeren elektiven Operationen wichtig.

P Eine stabile Remissionsphase der CED ist ein günstiger Zeitraum für eine erfolgreiche Konzeption und einen günstigen Schwangerschaftsverlauf.

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Habe ich genug Kraft, die Schwangerschaft durchzustehen?

Neben neuen Anforderungen an den Partner kommt hier dem behandelnden Gastro-enterologen eine wichtige Rolle zu. Im Allgemeinen kann von einem unkomplizierten Schwangerschaftsverlauf ausgegangen werden. Komplikationen treten nicht häufiger als außerhalb der Schwangerschaft auf [4, 5]. Auch eine aktuell vorgestellte Untersu-chung mit 140 Patientinnen kam zu dem Ergebnis, dass in über 50% der Fälle alle krankheitsspezifischen Charakteristika unverändert bleiben und nur 10% der Patien-tinnen eine Verschlechterung erfahren [6]. Die Neugeborenen von Morbus-Crohn-Patientinnen sind nicht selten etwas zu klein, zu leicht und kommen wenige Wochen zu früh zur Welt. Bei Kindern von Patientinnen mit Colitis ulcerosa treten diese Charak-teristika nicht so deutlich auf, das Risiko kongenitaler Malformationen erscheint je-doch etwas erhöht [7, 8, 9].

Soll ich die Schwangerschaft lieber abbrechen, weil ich schon lange Azathioprin nehme?

Wie schon in der Einleitung angesprochen, nehmen Fragen um die medikamentöse Therapie einen breiten Raum im Diskussionsbedarf der CED-Patientinnen mit Kinder-wunsch oder bereits eingetretener Schwangerschaft ein. Grund ist, dass in den Bei-packzetteln fast aller Medikamente vor der Einnahme in der Schwangerschaft gewarnt wird und die weitverbreitete Ansicht besteht, dass chemisch definierte Arzneimittel in der Schwangerschaft ungünstig sind. Die Datenlage ist auch tatsächlich unzurei-chend, weil prospektive Untersuchungen mit schwangeren CED-Patientinnen nicht vorliegen. Es existieren daher mehrere pharmazeutische Schwangerschaftskategori-sierungen, deren Klassifikation sich oft auf Daten aus Tierversuchen stützen muss (Tab. 2). In jedem Fall ist daher eine einzelfallorientierte Diskussion nötig.

P Meist kann von einem unkompli-zierten Schwangerschaftsverlauf ausgegangen werden.

P Prospektive Untersuchungen zur Arzneimittelsicherheit liegen für schwangere CED-Patientinnen nicht vor.

Tab. 2

Einordnung bei CED-Patientinnen häufig verschriebener Medikamente in das 5-stufige System der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Kategorisierung der Medikamentensicherheit in der Schwangerschaft (United States FDA Pharmaceutical Pregnancy Categories)

Pharmazeutische Schwangerschaftskategorie Definition Beispiele

A Kontrollierte Studien mit Schwangeren ergaben kein Risiko im 1. Trimenon

Keine

B Sicher im Tierversuch, aber keine Studien mit Schwangeren oder unsicher im Tierversuch, aber (retrospektiv) sicher bei Schwangeren

Adalimumab, Infliximab Esomeprazol, Pantoprazol und Rabeprazol Mesalazin, Sulfasalazin Metoclopramid Colestyramin Metronidazol

C Unsicher im Tierversuch, keine Studien mit Schwangeren

Kortikosteroide inkl. Budesonid Loperamid Ciprofloxacin Ciclosporin Olsalazin Omeprazol Tacrolimus

D Hinweise auf fetale Schädigung beim Menschen, Nutzen kann Risiko über wiegen

Azathioprin 6-Mercaptopurin Cyclophosphamid

X Hinweise auf fetale Schädigung beim Menschen, Risiken überwiegen im Allgemeinen den Nutzen

Methotrexat Sulfonamide Tetracycline

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Es gilt der Grundsatz: Das höhere Risiko für Mutter und Kind ist die Krankheitsaktivität, nicht die medikamentöse Therapie. Ziel ist daher eine Remission oder eine niedrige Krankheitsaktivität vor und während der Schwangerschaft. Nicht selten ist es nach dem Bekanntwerden der Schwangerschaft sinnvoll, mit dem behandelnden Gynäko-logen zu sprechen, um einen Konsens bezüglich der medikamentösen Therapie zu erzielen und um Fehlentscheidungen zu verhindern.

Mesalazin und Sulfasalazin

Sulfasalazin wurde bei schwangeren CED-Patientinnen sehr gut untersucht und ist sicher einsetzbar [10]. Die Substitution mit 1 mg Folsäure pro Tag sollte bei Therapie mit dem Folsäureantagonisten Sulfasalazin während der gesamten Schwangerschaft erfolgen. Auch Mesalazin ist sicher; es wurde lediglich ein Fall einer Fehlbildung be-richtet: Bei einer Tagesdosis von 4 g im 2. Trimenon (dann findet die Nierenentwick-lung statt) kam es zur neonatalen interstitiellen Nephritis [11]. Die durch Sulfasalazin ausgelösten Störungen der Spermatogenese sind nach 2–3 Mo-naten reversibel. Auch eine Umstellung auf Mesalazin führt zur vollständigen Reversi-bilität [12].

Systemische Glukokortikoide

Prednisolon ist plazentagängig, wird von der plazentaren 11β-Hydroxylase jedoch weitgehend inaktiviert. Daher ist die Therapie mit Prednisolon in der Schwangerschaft weitgehend sicher. Im 1. Trimenon zeigte sich bei > 15 mg Prednisolon pro Tag ein erhöhtes Risiko einer Lippen-Gaumenspalte, bei > 20 mg steigt das Risiko einer Früh-geburt. Hier war jedoch bislang nicht zu klären, ob das Frühgeburtenrisiko nicht schon allein durch die zugrunde liegende hohe Krankheitsaktivität anstieg. Bei hoher Krankheitsaktivität ist auch eine kurzzeitige Therapie mit bis zu 2 mg/kg KG möglich [13]. Für Dexamethason liegen unzureichende Daten vor; prinzipiell ist von einem ähnlichen Sicherheitsprofil wie bei Prednisolon auszugehen.Systemische Kortikosteroide führen zu reversibel erniedrigten Testosteronspiegeln und einer verminderten Spermiendichte.

Budesonid

Auch topische Steroide scheinen in der Schwangerschaft sicher zu sein. In einer aktu-ellen retrospektiven Datensammlung wurde der Verlauf bei 8 Patientinnen mit aus-schließlichem Morbus Crohn des Dünndarms dargestellt. Die Dosis betrug 6–9 mg pro Tag über 1–8 Schwangerschaftsmonate hinweg. Die Autoren fanden keine müt-terlichen Nebenwirkungen wie Nebennierenrindensuppression, gestörte Glukose-toleranz oder arterielle Hypertension und alle Kinder waren gesund [14]. Umfassende-re retrospektive Daten liegen jedoch nicht vor.

Azathioprin und 6-Mercaptopurin

Tierversuche ergaben bei hohen Dosen chromosomale Schäden und Malformationen bei Mäusen. In den in der Gastroenterologie üblichen gewichtsadaptierten Dosierun-gen zwischen 1,5 und 2,5 mg/kg KG bestanden diese Schädigungen nicht; es war lediglich das Geburtsgewicht der Mäuse erniedrigt [15]. Eine Vielzahl von Studien un-terschiedlicher Qualität erbrachten keinen Beweis einer Teratogenität beim Menschen [16, 17], obwohl eine geringe transplazentale Übertragung von Thiopurin-Metaboli-ten gut belegt ist [18]. Wir betreuen in unserer Praxis jährlich mindestens 10 Schwangere unter durchgängi-ger Thiopurin-Einnahme und konnten bislang kein unerfreuliches Ereignis (Abort, Malformation) beobachten. Im Alltag versuchen wir – nicht zuletzt dem Wunsch der Patientinnen folgend – Azathioprin nach ausreichender Therapiedauer und fehlenden

P Das höhere Risiko für Mutter und Kind ist die Krankheitsaktivität, nicht die medikamentöse Therapie.

P Aminosalizylate gelten in der Schwangerschaft als sicher.

P Niedrig dosierte Glukokortikoide in der Schwangerschaft sind sicher.

P Eine Vielzahl von Studien erbrachte keinen Beweis einer Azathioprin-indu-zierten Teratogenität beim Menschen.

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Anzeichen einer Krankheitsaktivität vor einer geplanten Schwangerschaft abzusetzen. Meist tritt diese jedoch ungeplant ein; in diesem Fall geben wir Azathioprin während der gesamten Schwangerschaft in unveränderter Dosis weiter (s. Kasuistik am Ende des Textes).

Männer mit Kinderwunsch schieben nicht selten den Beginn einer eigentlich indizier-ten Thiopurin-Therapie vor sich her. Die bisher erhobenen Daten unterstützen diese Vorsicht nicht. Dejaco et al. stellten in einer prospektiven Untersuchung von 10 männ-lichen CED-Patienten mit Kinderwunsch fest, dass die Ejakulatqualität hinsichtlich Menge, Spermienmotilität, -dichte und -morphologie zwar nur 67% des WHO-Stan-dards erreichte, diese Charakteristika sich 1–4 Jahre nach Beginn der Azathioprin-The-rapie jedoch nicht änderten. 6 der 10 Patienten wurden Väter gesunder Kinder, in einem Fall kamen sogar Zwillinge zur Welt [19]. In einer aktuelleren Studie war die Zahl männlicher CED-Patienten mit ungewollter Kinderlosigkeit bei den mit Aza-thioprin therapierten Patienten nicht signifikant erhöht [20]. Daher gilt auch hier das Prinzip der individuellen Abwägung.

Methotrexat

Die gefürchtete Teratogenität von Methotrexat (MTX) kann vor allem dann zum Wirken kommen, wenn die Patientin noch nichts von ihrer Schwangerschaft weiß: Typische Schäden wie Neuralrohrdefekte, Schädel- und Skelettanomalien manifestie-ren sich in der 6.–8. Schwangerschaftswoche (SSW). Daher versuchen wir, MTX bei jungen Frauen nicht einzusetzen. Aufgrund der langen Latenzzeit von MTX-Metaboli-ten sollte die Therapie mindestens 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft beendet werden. Wenn die klinische Situation MTX unumgänglich macht, muss auf eine 2-fache Kontrazeption (z. B. Vaginalring + Kondom) hingewiesen werden. Früher wurde bei dennoch erfolgter Konzeption generell ein induzierter Abort erwogen. Diese Empfehlung kann jedoch nicht mehr aufrechterhalten werden: Schon vor 20 Jahren wurde eine erste Fallserie mit 10 schwangeren Patientinnen mit rheumato-ider Arthritis (RA) beschrieben, die trotz MTX in der Frühschwangerschaft gesunde Kinder bekamen [21]. Eine aktuelle Übersichtsarbeit bestätigt diese Befunde und sah bei 101 RA-Patientinnen (5–25 mg MTX wöchentlich in der Frühschwangerschaft) ge-genüber der nicht-exponierten Normalbevölkerung kein erhöhtes Risiko einer Mal-formation oder Fehlgeburt. Dennoch entschieden sich 18 Patientinnen für einen Schwangerschaftsabbruch [22]. Auch Untersuchungen des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie in Berlin haben bei niedrigen wöchent-lichen Dosen keine Hinweise auf teratogene Effekte gesehen [23]. Selbst unter Beach-tung von Daten aus der onkologischen Therapie mit deutlich höheren MTX-Dosen liegt das Risiko einer Fehlbildung nur bei etwa 10% [13].Dennoch sollte auch im Verlauf der Schwangerschaft auf MTX verzichtet werden (s. Tab. 2). Invasive Untersuchungen wie Amniozentese, Chorionzottenbiopsie oder Nabelvenenpunktion sind bei Verdacht auf Medikamenten-assoziierte Embryo-/Feto-pathie generell nicht sinnvoll; die beste Sensitivität hat der hochauflösende Ultra-schall durch einen erfahrenen Pränatalmediziner. Eine gestörte Spermatogenese unter MTX ist selten und reversibel, angeborene Fehl-bildungen bei Kindern von Vätern unter MTX wurden nicht berichtet [13]. Aufgrund der geringen Erfahrungen sollte bei Männern vor der Beendigung antikonzeptiver Methoden eine MTX-Pause von mindestens 3 Monaten angestrebt werden [3].

Ciclosporin

Ciclosporin wird „off-label“, aber dennoch sehr erfolgreich für die Behandlung des schweren steroidrefraktären Schubs einer Colitis ulcerosa eingesetzt. Das Medikament gilt in der Schwangerschaft und auch für die postpartale Entwicklung des kindlichen Immunsystems als sicher [24]. Ciclosporin kann bei fulminantem Schub einer Colitis ulcerosa während der Schwangerschaft einer Operation vorgezogen werden [25]. Hinsichtlich der Sicherheit einer (subtotalen) Kolektomie in dieser Situation existieren

P Methotrexat (MTX) sollte mindestens 3 Monate vor einer geplanten Schwan-gerschaft abgesetzt werden. Bei einer Konzeption unter MTX ist die früher generell propagierte Interruptio kein Dogma mehr, sondern muss in Abhän-gigkeit vom fetalen Ultraschallbefund und der psychosozialen Situation der Patientin diskutiert werden.

P Ciclosporin kann bei einem fulminan-ten Kolitisschub in der Schwangerschaft einer Operation vorgezogen werden.

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Berichte über deletäre Krankheitsverläufe, aber ebenso Fallserien mit sehr positivem Ausgang [26]. Da es niemals eine randomisierte Vergleichsstudie geben wird, ist auch in dieser Situation eine individuelle und interdisziplinäre Entscheidung am Kranken-bett nötig.Es gibt keinen Anhaltspunkt für Ciclosporin-bedingte Fertilitätsstörungen beim Mann. Ein in unserer Praxis behandelter Patient mit Colitis ulcerosa wurde nach fast 2-jähri-ger Ciclosporin-Therapie im letzten Jahr Vater einer gesunden Tochter.

Tumor-Nekrose-Faktor-Blocker

Die Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α-Antagonisten Adalimumab und Infliximab werden in der Gastroenterologie vor allem bei jüngeren Patienten mit Morbus Crohn einge-setzt; seit 2007 ist Infliximab auch zur Therapie der Colitis ulcerosa zugelassen. Im Mausversuch erwiesen sie sich als nicht embryotoxisch oder teratogen: Selbst Dosen bis 40 mg Infliximab/kg KG zeigten keine Nebenwirkungen, die übliche Dosis bei CED-Patienten liegt hingegen nur bei 5–10 mg/kg KG. Die Rate an Fehlgeburten, Missbildungen und Frühgeburten entspricht nach bisherigen Erkenntnissen den Raten von CED- und Rheuma-Patientinnen ohne anti-TNF-Therapie [27, 28, 29]. In den meisten Zentren bestehen in Bezug auf die Patientinnenzahlen erst geringe Erfahrun-gen, auch in unserer Praxis betreuten wir bislang höchstens 2 Schwangere unter TNF-Blockern gleichzeitig. Daher ist ein hohes Maß an Wachsamkeit geboten, ins-besondere muss auf Symptome opportunistischer Infektionen geachtet werden. Die Leitlinie der DGVS empfiehlt für das 3. Trimenon eine Pause, wann immer das möglich ist, weil eine postpartale Immunsuppression des Neugeborenen befürchtet wird [30]. Diesbezüglich beweisende Untersuchungen gibt es jedoch nicht. Eine aktuelle Unter-suchung dreier Patientinnen ergab, dass bis zur 30. SSW verabreichtes Infliximab weder im Serum Neugeborener noch in der Muttermilch nachweisbar war [31]. Nur eine einzelne Kasuistik zeigte signifikante transplazental übertragene Infliximab-Spie-gel beim Neugeborenen, ohne dass jedoch eine erkennbare Beeinträchtigung vorlag [32].Hinsichtlich der Wirkung von TNF-Antagonisten bei Männern zum Zeitpunkt der Kon-zeption ihrer Partnerin liegen nur wenige Daten vor; negative Effekte wurden bislang nicht beobachtet.

Antazida, H2-Blocker, Protonenpumpeninhibitoren und Metoclopramid

Während der Schwangerschaft treten häufig nicht eindeutig der CED zuzuordnende abdominelle Symptome auf, die eine Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren, H2-Blockern oder Metoclopramid nahe legen. Diese finden sich ohnehin schon in der als recht sicher eingeschätzten FDA-Gruppe B (s. Tab. 2). Auch neuere Untersuchun-gen an sehr großen Patientenkollektiven belegen, dass diese Medikamente wohl nicht mit einem erhöhten Risiko für die Schwangere und ihr Kind verbunden sind [33, 34, 35]. Kalzium- und Magnesiumcarbonat (Generika, Rennie®) können problemlos eingesetzt werden. Magaldrat (Riopan®), Almasilat (Megalac®, Simagel®), und Hydro-talcit (Talcid®) enthalten Aluminium und sollten generell nur kurzfristig eingesetzt werden, schwangerschaftsspezifische Nebenwirkungen sind jedoch nicht bekannt. Auch für das vielen Patientinnen bekannte Butylscopolamin liegen bislang bis auf ein-zelne Fallberichte keine relevanten schwangerschaftsassoziierten Nebenwirkungen vor und das Medikament ist nicht selten Teil der geburtshilflichen Therapie. Eine Über-sicht über weitere Medikamente findet sich unter www.embryotox.de.

Paracetamol und nicht-steroidale Antirheumatika

Klassische nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) sollten wegen der möglichen Aus-lösung eines akuten Schubs generell nicht bei CED-Patienten eingesetzt werden. Dennoch gibt es in der Schwangerschaft Situationen, die eine wirkungsvolle Analge-sie erfordern. Beispiele sind starke Schmerzen im Bereich der Ileosakralgelenke oder auch die akute Analfissur. Wenn in solchen Fällen eine orale Schmerztherapie nötig ist, sollte immer ein Therapieversuch mit 1–4 g Paracetamol pro Tag erfolgen. Zunächst

P Die erst geringen Erfahrungen zum Einsatz von TNF-Antagonisten in der Schwangerschaft ergaben keine Anzeichen für ein substanz-spezifisches Risiko.

P Protonenpumpeninhibitoren, H2-Blocker, Metoclopramid und Antazida können in der Schwanger-schaft eingesetzt werden.

P Paracetamol ist das Analgetikum der ersten Wahl für schwangere CED-Patientinnen.

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wurde angenommen, Paracetamol könne die Phenolsulfatierung im Kolon reduzie-ren, was den Abbau bakterieller Phenole behindern und eine erhöhte Krankheits-aktivität zu Folge haben könnte [36]. Diese Theorie wurde jedoch widerlegt [37]. Para-cetamol erwies sich in einer neueren Studie als nicht schubauslösend (0 von 26 Patienten), während Diclofenac und Naproxen binnen 9 Tagen bei 17 bzw. 28% der Patienten einen CED-Schub auslösten [38]. Paracetamol ist wie auch alle Salicylate, Indomethacin, Ibuprofen, Diclofenac und Piroxicam nicht teratogen. Die durch NSAR vermittelte Reduktion der fetalen Nierenfunktion kann jedoch zu einem verminderten Volumen an Amnionflüssigkeit führen. Dieser Effekt ist spätestens 4 Tage nach dem Absetzen reversibel. Aufgrund der renalen Nebenwirkungen und der konstringieren-den Wirkung auf den Ductus arteriosus sollen NSAR 6–8 Wochen vor der Geburt und damit spätestens mit Beginn des 3. Trimenons abgesetzt werden. Paracetamol kann bis zur Geburt verabreicht werden. Für Cyclooxygenase-2-Inhibitoren gibt es noch keine ausreichenden Daten. Opiate zeigten eine Reihe eher seltener teratogener Ef-fekte und sollten insbesondere im 3. Trimenon mit großer Vorsicht eingesetzt werden.

Therapieintensivierung in der Schwangerschaft – Was ist möglich?

Besondere Erfahrung erfordert die Bewertung von Symptomen, die während der Schwangerschaft neu auftreten, aber nicht eindeutig einer erhöhten Krankheitsaktivi-tät zuzuordnen sind. Beispiele hierfür sind der rechtsseitige Unterbauchschmerz bei Morbus-Crohn-Patientinnen (z. B. DD Zug des wachsenden Uterus am Ligamentum latum) oder die Hämorrhoidalblutung bei Colitis-ulcerosa-Patientinnen. Der Schwer-punkt der Entscheidungsfindung liegt hier auf einer genauen Anamnese der hinzuge-tretenen Beschwerden. Eine symptombezogene körperliche Untersuchung und die hochauflösende Sonografie sind die nächsten Schritte. Nur im Einzelfall einer schwe-ren Symptomatik und therapeutischen Unsicherheit sollten andere bildgebende Ver-fahren oder eine endoskopische Untersuchung erfolgen (s. u.). Wenngleich eine Reihe von Medikamenten auch in der Schwangerschaft neu einge-setzt werden dürfen (Tab. 3), können seltenere Nebenwirkungen im Einzelfall zu ei-nem ungünstigen Ausgang der Schwangerschaft beitragen. Daher sollten vor Beginn einer Behandlung mit einem bislang nicht verwendeten Medikament zunächst die Dosierungen bereits eingesetzter Medikamente an das zunehmende Körpergewicht bzw. die erhöhte Krankheitsaktivität angepasst werden. Zusätzlich sollten in einschlei-chender Menge Glukokortikoide verordnet werden (s. Kasuistik). Im schwer verlaufen-den Einzelfall können aber auch eine massive Eskalation der immunsuppressiven The-rapie oder eine Operation (s. Kapitel Ciclosporin) die Rettung für Mutter und Kind sein. Über Fälle einer in der Schwangerschaft aufgetretenen Azathioprin-induzierten aku-ten Pankreatitis wurde bislang nicht berichtet; es liegen allerdings auch keine Daten über die Neuverordnungshäufigkeit von Azathioprin in der Schwangerschaft vor.

Endoskopie in der Schwangerschaft – wann und wie?

Nach Möglichkeit sollte eine endoskopische Untersuchung in der Schwangerschaft vermieden und erst postpartal durchgeführt werden (s. Kasuistik). Es gibt aber wenige Situationen, in denen eine Endoskopie unverzichtbar ist, z. B. bei peranalen Blutungen als Erstmanifestation einer Colitis ulcerosa in der Schwangerschaft. Eine Sigmoidosko-pie ist dann oft ausreichend und nicht mit einem erhöhten Früh- und Fehlgeburten-

P Im schwerwiegenden Einzelfall können fast alle CED-Medikamente auch in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Mesalazin und Prednisolon haben dabei das niedrigste kurzfristige Nebenwirkungspotenzial.

Tab. 3Möglichkeiten der Therapieintensivierung in der Schwangerschaft (fett: unsere Präferenz)

Möglich Nicht ohne Risiko

Mesalazin Prednisolon < 20 mg Budesonid Azathioprin, 6-Mercaptopurin TNF-Antagonisten Ciclosporin

MTX im 1. Trimenon Prednisolon > 20 mg

P Endoskopische Untersuchungen während der Schwangerschaft sollten nur bei absoluter Indikation erfolgen, können aber dann risikoarm durch-geführt werden.

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risiko assoziiert [39]. Ebenso gilt die Gastroskopie als sicher, Indikation sollte aber nur die (vermutete) Blutung und nicht Erbrechen oder Sodbrennen sein [40]. Für die voll-ständige Ileokoloskopie liegen zu wenige Unter suchungen vor. Die Morbus-Crohn-Leitlinie der DGVS macht keine Unterschiede zwischen den endoskopischen Untersu-chungsverfahren, fordert aber berechtigterweise einen erfahrenen Untersucher [30]. Als Sedativum ist am besten Propofol (FDA-Gruppe B) geeignet, welches sicherer als Midazolam (FDA-Gruppe D) ist.

Ich habe Fisteln – Soll ich lieber gleich einen Kaiserschnitt fordern?

Patientinnen mit CED haben ein erhöhtes Risiko, dass vor oder unter der Geburt die Entscheidung zur Sectio caesarea fällt [41]. In einer retrospektiven, aber dennoch überzeugenden kanadischen Untersuchung von 54 Morbus-Crohn-Patientinnen, die vaginal entbunden hatten, wurde herausgearbeitet, dass das Risiko der Erstmanifesta-tion eines perianalen Crohn-Befalls durch eine vaginale Entbindung unverändert bleibt. Auch eine pränatal inaktive perianale Erkrankung wurde durch den natürlichen Geburtsmodus nicht aktiviert. Alle Patientinnen mit pränatal aktiver perianaler Erkran-kung erfuhren hingegen durch die vaginale Entbindung eine Verschlechterung der Symptomatik. Die Beobachtungszeit betrug jeweils 1 Jahr post partum [42]. Wenn-gleich hierzu Vergleichsstudien fehlen, sollte auf eine Episiotomie möglichst ver-zichtet werden [3]. Das Risiko der Entwicklung einer CED beim Kind ist vom Geburts-modus unabhängig [43].

Kasuistik: Therapieintensivierung in der Schwangerschaft

Eine damals 29-jährige Patientin (167 cm, 50 kg) entwickelte Anfang 2007 nach einer Yersinieninfektion eine Proktitis ulcerosa, die sich binnen eines Jahres zu einer Pan-colitis ausdehnte. Zum Zeitpunkt der Konzeption im Mai 2008 nahm die Patientin täglich 125 mg Azathioprin und 3 x 1,5 g Mesalazin-Granulat ein und war darunter in Remission. In der 13. SSW traten Schmerzen im linken Unterbauch und täglich 7 Durchfälle (nachts nicht) auf, die etwa jedes 2. Mal blutig tingiert waren. Die mikro-biologische Untersuchung des Stuhls (TPER, Clostridien) war unauffällig. Mesalazin-Rektalschaum zur Nacht führte zur klinischen Remission nach 3 Tagen und wurde nach einer Woche Therapiedauer nur noch intermittierend eingesetzt. In der 22. SSW war wieder eine tägliche Therapie nötig, weil erneut bis zu 4 blutige Stühle auftraten. Da keine vollständige Remission erzielbar war, wurden zudem Mesalazin-Zäpfchen 2 x 500 mg pro Tag verordnet. Damit waren nur noch etwa umtägig kleine Blut-mengen im Stuhl erkennbar. Weil einzelne Wehen auftraten, die in fraglichem zeitlichem Zusammenhang mit der Applikation des Schaums standen, wurde in Abstimmung mit der behandelnden Gynäkologin zu Beginn des 3. Trimenon der Rektalschaum abgesetzt. In der 29. SSW wurden die ausgeschiedenen Blutmengen wieder deutlich größer und teils koagel-haltig. Der Hämoglobinwert sank allmählich an die Untergrenze des Normalbereichs. Die Patientin applizierte jetzt bis 8 x 500-mg-Mesalazin-Zäpfchen pro Tag, obwohl diese häufig einen baldigen Defäkationsdrang induzierten. Aufgrund dieser Ent-wicklung und weil das Kind im Ultraschall als zu klein beurteilt wurde, begannen wir jetzt eine Therapie mit Prednisolon 10 mg morgens. Darunter nahmen die Blutbei-mengungen deutlich ab (maximal 3-mal täglich blutig tingiert) und die Patientin reduzierte bis zur Geburt die Zäpfchenzahl auf 4 x 500 mg pro Tag. Die Therapie mit Mesalazin p. o. und Azathioprin wurde während der gesamten Schwangerschaft unverändert bei behalten. Am 24. Januar 2009 konnte auf vaginalem Wege eine gesunde Tochter (3440 g, 50 cm) geboren werden. Direkt postpartal wurde Azathio-prin an das erhöhte Körpergewicht (jetzt 150 mg/60 kg) angepasst. Etwa 2 Wochen später kam es dennoch zu einem erneuten schweren Schub; endoskopisch zeigte sich eine ausgeprägte Pancolitis. Unter zunächst überlappender Prednisolon-Thera-pie erfolgt seitdem die Therapie mit Infliximab, die zu einer steroidfreien Remission nach 10 Wochen führte. Aktuell besteht nun bereits wieder ein Kinderwunsch.

P Risiko: Wenn kein aktives perianales Fistelsystem besteht, sollte ein vaginaler Entbindungsmodus bevorzugt werden.

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Ist die Entwicklung meines Kindes gefährdet?

Die Vererbbarkeit der CED ist eine häufige Sorge der Patientinnen und Patienten mit Kinderwunsch. In einer der größten Studien zu dieser Frage fand sich bei weniger als 10% der Patienten auch bei den Eltern ein Morbus Crohn. Die Erkrankung begann in der Kindergeneration allerdings früher und verlief schwerer, insbesondere wenn die Vererbung vom Vater erfolgte [44]. Es gibt nur wenige Unter suchungen zur langfristi-gen medizinischen und psychosozialen Entwicklung der Kinder von CED-Patientin-nen. Dies stellt eine Diskrepanz zum hohen Informations bedürfnis zu diesem The-menkomplex dar. Eine aktuelle israelische Studie mit 146 Kindern von Müttern mit CED ergab, dass das Risiko einer CED des Kindes gegenüber der gleichaltrigen Bevöl-kerung gering erhöht ist (3% vs. 0%). Ebenso fanden sich gering erhöhte Raten von Lernschwierigkeiten und dem Aufmerksamkeitsdefizit-Hyper aktivitätssyndrom (ADHS), die Prävalenz überschritt jedoch in keinem Fall 5%. Kein Unterschied fand sich hinge-gen bei der atopischen Dermatitis, der Lese-Rechtschreibschwäche, dem Autismus oder dem Auftreten von Bauchschmerzen [45]. Vergleich bare deutsche Untersuchun-gen existieren bislang nicht.

Fazit

Das Bekanntwerden einer Schwangerschaft bei einer Patientin mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa sollte von den beteiligten Ärzten positiv reflektiert werden, weil das krankheitsspezifische und Therapie-assoziierte Schwangerschaftsrisiko gering ist. Das Risiko für Mutter und Kind ist eine hohe Krankheitsaktivität der CED und nicht die medikamentöse Therapie. Ziel ist daher eine Remission oder eine niedrige Krankheits-aktivität vor und während der Schwangerschaft.Die erfolgreiche Therapie der schwangeren CED-Patientin erfordert eine individuali-sierte und engmaschig überwachte medikamentöse, geburtshilfliche und psychosozi-ale Therapie.

Zu empfehlende Literatur

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Literatur

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Darm

Bitte beachten Sie:Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich.

Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken!

Wichtig:Fragebeantwortung unter

www.falkfoundation.de

Falk Gastro-Kolleg

Fragen zur Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen in der Schwangerschaft

Frage 1:Welche Aussage ist richtig?

EE Das Risiko des Kindes einer Patientin mit Morbus Crohn, an einer CED zu erkranken, liegt bei 30%

EE Es gibt bereits bekannte Risikomutationen, die das spätere Auftreten eines Morbus Crohn bei Neugeborenen voraussagen können

EE Im akuten Schub besteht eine unveränderte EmpfängniswahrscheinlichkeitEE Kinder von Patientinnen mit Morbus Crohn haben ein deutlich höheres Risiko von

Fehlbildungen als Kinder von Patientinnen mit Colitis ulcerosa EE Neugeborene von Müttern mit Colitis ulcerosa sind im Mittel größer als die von

Müttern mit Morbus Crohn

Frage 2:Welche Aussage zur Prednisolon-Therapie in der Schwangerschaft ist richtig?

EE Prednisolon ist plazentagängig, wird hier jedoch rasch abgebautEE Bei über 15 mg Tagesdosis findet sich fast immer eine Nebennierenrinden-

insuffizienz des NeugeborenenEE Prednisolon führt zu erhöhten Testosteronspiegeln bei männlichen PatientenEE Eine langdauernde Störung der Spermienmorphologie ist möglichEE Prednisolon ist Budesonid während der Schwangerschaft in jedem Fall vor zuziehen

Frage 3:Bitte werten Sie die folgenden Aussagen zur medikamentösen Therapie in der Schwangerschaft!1. Es gibt bislang nur für Methylprednisolon prospektive randomi-

sierte klinische Prüfungen bei Schwangeren2. Eine neonatale interstitielle Nephritis durch den Einsatz von

Mesalazin in der Schwangerschaft ist in etwa 30% der Fälle nachweisbar

3. Sulfasalazin kann in 10% zur permanenten Azoospermie führenEE Alle Aussagen sind falschEE Nur 2 ist richtigEE Nur 3 ist richtigEE 2 und 3 sind richtigEE 1–3 – Alle sind richtig

Frage 4:Welche Aussage zu Methotrexat (MTX) in der Schwangerschaft ist richtig?

EE Sollte MTX während der frühen Schwangerschaft eingenommen worden sein, ist in jedem Fall ein induzierter Abort erforderlich

EE Das Risiko einer MTX-induzierten kindlichen Fehlbildung liegt bei circa 10%EE Zur Erkennung einer MTX-induzierten kindlichen Fehlbildung hat der hochauf-

lösende Ultraschall eine schlechte SensitivitätEE Amniozentese, Chorionzottenbiopsie oder Nabelvenenpunktion sollten bei

Verdacht auf Medikamenten-assoziierte Embryo-/Fetopathie generell empfohlen werden

EE Eine gestörte Spermatogenese unter MTX ist häufig und teils irreversibel

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Frage 5:Welches Medikament muss in der Schwangerschaft vermieden werden?

EE ProtonenpumpeninhibitorenEE Metoclopramid EE DoxycyclinEE ButylscopolaminEE Indische Flohsamenschalen

Frage 6:Welche Aussage zur Schmerztherapie in der Schwangerschaft einer CED-Patientin ist richtig?

EE Generell sollte zunächst ein Therapieversuch mit 30–40 mg Prednisolon erfolgenEE Paracetamol erhöht das Risiko eines KrankheitsschubsEE Ibuprofen und Diclofenac sollten in allen Phasen der Schwangerschaft vermieden

werdenEE Cyclooxygenase-2-Inhibitoren sollen in der Schwangerschaft den klassischen NSAR

vorgezogen werdenEE Opiate gelten in der Schwangerschaft generell als sicher

Frage 7:Welche Aussagen zur Verordnung von Azathioprin in der Schwan-gerschaft sind richtig?1. Azathioprin muss 3 Monate vor der Schwangerschaft abgesetzt

werden2. Bei ungeplanter Schwangerschaft sollte eine Fruchtwasser-

untersuchung erfolgen3. Bei Notwendigkeit der Weiterverordnung in der Schwanger-

schaft darf die tägliche Dosis 50 mg nicht übersteigen4. Eine Erhöhung der Azathioprin-Dosis während der Schwanger-

schaft ist möglich5. Bei gleichzeitiger Gabe eines TNF-Blockers muss der Patientin

eine Interruptio nahe gelegt werdenEE Nur 2 ist richtigEE Nur 4 ist richtigEE 2 und 4 sind richtigEE 1, 2 und 3 sind richtigEE 1, 2, 3 und 5 sind richtig

Frage 8:Welche Aussage zur Therapieintensivierung in der Schwanger-schaft ist falsch?

EE Ciclosporin kann auch im 3. Trimenon begonnen werdenEE Prednisolon bis 20 mg pro Tag kann in allen Phasen der Schwangerschaft sicher

eingesetzt werdenEE Die Mesalazin-Dosis kann während der Schwangerschaft gesteigert werdenEE Das Risiko einer Azathioprin-induzierten akuten Pankreatitis ist in der Schwanger-

schaft deutlich erhöhtEE TNF-Antagonisten sollten im 3. Trimenon in der niedrigstmöglichen Dosierung

eingesetzt werden

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Frage 9:Welche Aussage ist richtig?

EE Im Mausversuch erwiesen sich bereits 5 mg Infliximab/kg KG als embryotoxischEE Nach eingetretener Schwangerschaft sollte ein TNF-Blocker sofort abgesetzt

werdenEE Nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung kann die Applikation eines TNF-Blockers

auch im 3. Trimenon erfolgenEE Der Einsatz von Ciclosporin ist in der Schwangerschaft obsoletEE Ciclosporin führt regelmäßig zur irreversiblen Azoospermie

Frage 10:Welche Aussage zur Endoskopie bei Schwangeren ist richtig?

EE Bereits eine Sigmoidoskopie birgt ein erhebliches Risiko, Wehen auszulösenEE Falls eine Darmspiegelung überhaupt nötig ist, sollte eine vollständige Ileokolo-

skopie angestrebt werden, um Folgeuntersuchungen zu vermeidenEE Midazolam ist zur Sedierung während der Endoskopie sicherer als PropofolEE Eine Gastroskopie sollte wegen des Aspirationsrisikos im 3. Trimenon nur in

Intubationsnarkose erfolgenEE Rezidivierendes Sodbrennen sollte ohne endoskopische Befunderhebung

ex juvantibus behandelt werden