falla virológica: ¿cómo evitar la multirresistencia?
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Javier Mauricio González Pérez Medicina Interna
Enfermedades Infecciosas
Calle 78 B 75 - 21 Medellín - Colombia - Sur América Teléfono: (57-4) 445 40 00 www.lacardiovascular.org.co
Falla virológica: cómo evitar la multirresistencia?
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Falla viral: cómo evitar la multirresistencia?
Biología molecular
Resistencia
Farmacodinamia
Dinámica viral
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Dinámica de la replicación viral
Simon V and Ho D. Nature Reviews Microbiology. 2003;1:181-90
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Dinámica de la replicación viral
Tasa de mutación espontánea: 3.4 X 10-5 Genoma: 9.7 Kb Replicación diaria: 10-10 viriones En un día pueden mutar
todos los nucleótidos
Nikolenko GN, Kotelkin AT, Oreshkova SF and Ilyichev AA. MolecularBiology 2011;45:108126
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“Resistencia viral”
Arora P. and Dixit N.M. PLoS Comput Biol 2009;5(3)e1000305
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Resistencia viral y terapia ARV Cambios en la evolución de la infección por
VIH
Falla de tratamiento: usualmente está
asociada a Resistencia. “Causa vs consecuencia”
El monitoreo con CD4(+) y Carga viral no
detecta el desarrollo de resistencia
Resistente Manejable Letal
Clavel F. and Hance AJ. NEJM 2004;350:1023-35
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Blancos terapéuticos
Pirrone V, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:1831:1842
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Blancos terapéuticos
Pirrone V, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:1831:1842
Efectos
adversos
Adherencia
Adaptación
viral
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Transcriptasa reversa
Mecanismos moleculares de resistencia
Clavel F. and Hance AJ. NEJM 2004;350:1023-35
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Resistencia viral: cómo definirla
Métodos indirectos: detección de mutaciones
Métodos directos: fenotipos, Antivirogramas
IC50 ΔFC
Weber J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011.00396
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Resistencia viral: cómo definirla Métodos indirectos: detección de
mutaciones Métodos directos: fenotipos,
Antivirogramas
La detección de mutaciones específicas se asocia a disminuida susceptibilidad al medicamento
IC50 ΔFC
Weber J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011.00396
Son métodos in
vitro
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Definiendo resistencia… Fenotipo virtual: inferido desde el genotipo
(escalas)
IC50 y ΔFC: baja concordancia y no derivan de datos de respuesta clínica, solo de comparaciones in vitro
“Los puntos de corte biológicos no siempre
predicen lo que ocurre in vivo y la respuesta clínica”
Swenson LC, et al. PLoS ONE. 2011;6(2)e17402 Sampah MES, Shen L, Jilek BL and Siliciano RF. PNAS 2011;108:7613-18
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IC50 : prediciendo la respuesta clínica
Little SJ, et al. NEJM 2002;347:385-94C
Buena correlación con NRTI
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Farmacodinamia: curva dosis/respuesta
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Curva dosis/respuesta
Sampah MES, Shen L, Jilek BL and Siliciano RF. PNAS 2011;108:7613-18
IC50
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Parámetros que determinan la curva dosis/respuesta
IC50 Pendiente (m)
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Potencial inhibitorio Instantáneo (IPP)
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Actividad inhibitoria residual
Sampah MES, Shen L, Jilek BL and Siliciano RF. PNAS 2011;108:7613-18
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Incremento en tasa de resistencia
Little SJ, et al. NEJM 2002;347:385-94C
Experimentados: 37-66%
Primaria: 8 – 16%
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Resistencia primaria País Colombia Argentina Brasil UK USA
Res. primaria (año)
5.8 % (2009)
2.3% (2001) 7.7% (2007)
6.5% (2007)
19.2% (2003)
3.4% (1996) 12.4% (2000) <26% (2009)
1. Tratamiento incapaz de controlar replicación
2. Comportamiento de riesgo del paciente fuente
3. Prevención de trasmisión horizontal
Genotipo y fenotipo convencional solo
detectan resistencia presente en >20%
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Falla viral Falla virológica es incapacidad de obtener
o mantener CV <200cop/ml
La persistencia de FV favorece progresión de resistencia
No hay consenso del manejo de bajas viremias persistentes (48-<200 cop/ml) (Seguimiento = AIII)
Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human
Services. January 10, 2011; 1–166.
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Viremia persistente de bajo nivel aumenta el riesgo de falla viral
362 pacientes Viremia persistente vs Indetectable
(<50copias/ml) HR = 3.8 (95%IC: 2.2–
6.4)
10/15 con mutaciones asociadas a resistencia
Sungkanuparph S. HIV medicine 2006;7:437-41
p =0.001
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Causas de falla viral y multi-resistencia
No se detecta resistencia primaria
Medicamentos de mala calidad
Adherencia: toxicidad
Social/personal, esquema complejo,
administrativo Replicación viral persistente
Baja potencia, sub-dosis,
Mala absorción
Interacciones
Multirresistencia muerte
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Estado inmunológico al inicio de tratamiento
Uy J, Armonc C, buchucz K, Wood K and Brooks JT: J Adquir Immune Defic Syndr 2009;51:450-53
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Tratamiento temprano disminuye transmisión
HR = 0.11 (0.04-0.32) HR = 0.59 (0.4-0.89)
Cohen MS, et al. NEJM 2011;365:493-505
Transmisión Desenlace clínico primario
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Conclusiones
1. El desarrollo de mutaciones que confieren resistencia es inevitable en su totalidad
2. Las mutaciones progresan si persiste replicación
3. La resistencia cruzada limita opciones futuras
4. Tratamiento sub-óptimo causa mayor resistencia
5. La mejor oportunidad es lograr supresión viral sostenida
6. Evitar transmisión disminuirá resistencia primaria
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Barrera genética: prolonga tiempo para resistencia
Arora P and Dixit NM. PLoS Comput Biol. 2009;5(3)e1999395
Barrera genética=n 3TC n = 1 IPs/r n = 5
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Esquemas con mayor potencia y barrera genética
Madruga JV, et al. Lancet 2007; 370(9581):49–58. De Meyer S., et al. AIDS 2009; 23:1829–1840
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Esquemas con mayor potencia y barrera genética
Peeters M, et al. Proceedings of the 9th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. Glasgow, United Kingdom. 9–13 November 2008. Abstract P181
Combinaciones limitan la aparición de mutantes
resistentes
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Finalmente Primer esquema de tratamiento debe ser el
mejor
La adherencia es una barrera que se debe superar
Tratamientos potentes con alta barrera genética son una esperanza
Combinaciones sinérgicas limitan aparición de resistencia
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Nuevos NRTIs Elvucitabine (ELV): solo dos mutaciones
M184I y D237F. Resistencia cruzada solo con 3TC. Fase II
Apricitabine (ATC): mantiene actividad ante M184V, K65R. L74V y TAMs. Fase III
EF-dATP (4’-Ethynyl-2-fluoro-2’-dATP): mucho mas activo, pues se une a la region 3’ de la RT. Solo ligeramente afectada por M184V.
GS-9131: analogo de tenofovir
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Nuevos NNRTIs Etravirine (ETR): full activo contra K103N.
Mas de 30 mutaciones asociadas a resistencia, pero se requieren 3 omas (score).
Rilpivirine (RPV): al menos 15 mutaciones detectadas. No parece tener ventajas con ETR
Dapivirine
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Muchas gracias
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11:54 a.m.