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Farmaci anti-infiammatori non steroideie malattie cardiovascolari
Stefano Urbinati
UOC Cardiologia, Ospedale Bellaria, Bologna
COX-1
Constitutive
PGs
COX-2
Inducible
PGs
�� InflammationInflammation—— FeverFever
—— PainPain
—— HeadacheHeadache
�� CarcinogenesisCarcinogenesis
�� GI cytoprotectionGI cytoprotection
�� Platelet aggregationPlatelet aggregation
�� Renal function Renal function (blood flow)(blood flow)
Arachidonic AcidCO2H
The COX-2 HypothesisThe COX-2 Hypothesis
COX-2
inhibitors• Selective (coxibs)
• Preferential
COX-3
inhibitors
•Antipyretic
analgesics
Nonselective
COX-1/COX-2
inhibitorsNSAIDsNSAIDs
COX inhibitors
Thromboxane A2 (TXA2)Thromboxane A2 (TXA2)
• Synthesized by COX-1 in platelet
• Vasoconstriction
• Smooth muscle proliferation
• Platelet aggregation
• Synthesized by COX-1 in platelet
• Vasoconstriction
• Smooth muscle proliferation
• Platelet aggregation
Prostacyclin (PGI2)Prostacyclin (PGI2)
• In contrast, PGI2, a product of arachidonic acid (AA)
from COX-2 in vessel walls plays important role in
homeostatic defense mechanism that promotes
• Vasodilatation
• Inhibition of platelet function
• In contrast, PGI2, a product of arachidonic acid (AA)
from COX-2 in vessel walls plays important role in
homeostatic defense mechanism that promotes
• Vasodilatation
• Inhibition of platelet function
Rofecoxib50 mg qd (n=4047)
Naproxen500 mg bid
(n=4029)
VIGOR
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Ra
tes
per
100
pa
tie
nt-
ye
ars
Celecoxib400 mg bid
(n=3995)
Diclofenac75 mg tid(n=1999)
Ibuprofen800 mg bid
(n=1998)
CLASS
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Rates of Myocardial Infarction (MI)
in Trials of Vioxx and Celecoxib
Rates of Myocardial Infarction (MI)
in Trials of Vioxx and Celecoxib
0.0 0.0
Bombardier C NEJM. 2000;343:1520-8 Silverstein FE,JAMA. 2000;284:1247-55.Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ JAMA 2001;286(8):954-959.
Meta-analysis of Randomized Trials ofCOX-2 Selective NSAIDs vs Placebo
Meta-analysis of Randomized Trials ofCOX-2 Selective NSAIDs vs Placebo
Antman EM et al. Circulation 2007; 115: 1634-1642
Quesiti
- i NSAIDs hanno effetto antiaggregante?
- i NSAIDs sono tutti uguali?
- il dosaggio dell’NSAIDs è importante?
- dopo quanto tempo compare l’effetto pro-trombotico e per quanto tempo dura?
Quesiti
- i NSAIDs hanno effetto antiaggregante?
- i NSAIDs sono tutti uguali?
- il dosaggio dell’NSAIDs è importante?
- dopo quanto tempo compare l’effetto pro-trombotico e per quanto tempo dura?
Quesiti
- i NSAIDs hanno effetto antiaggregante?
- i NSAIDs sono tutti uguali?
- il dosaggio dell’NSAIDs è importante?
- dopo quanto tempo compare l’effetto pro-trombotico e per quanto tempo dura?
Quesiti
- i NSAIDs hanno effetto antiaggregante?
- i NSAIDs sono tutti uguali?
- il dosaggio dell’NSAIDs è importante?
- dopo quanto tempo compare l’effetto pro-trombotico e per quanto tempo dura?
Quesiti (II)
- se il paziente assume anche Aspirinal’effetto anti-aggregante è minore?
- cosa succede quando un pz in FA assumela terapia anticoagulante e deve assumereanche dei NSAID?
- Ibuprofene blocca l’inibizione della cox-1 da parte dell’aspirina,per cui in caso di uso concomitante è opportuno somministrareaspirina 2 ore prima dell’ibuprofene, valorizzando il legame irreversibile dei recettori da parte dell’aspirina
- Naproxene determina una significativa inibizione della cox-1 alle dosi comunemente usate
- Diclofenac non inibisce l’aggregazione piastrinica, a causa della sua potenza minore e della durata più corta
- I coxib non interferiscono sulla azione antitrombotica dell’aspirina
Quesiti (II)
- se il paziente assume anche Aspirinal’effetto anti-aggregante è minore?
- cosa succede quando un pz in FA assumela terapia anticoagulante e deve assumereanche dei NSAIDs?
HASHAS--BLEDBLED
Caratteristiche cliniche Punti
(H)ipertensione (SBP >160 mmHg)
1
Anomala funzionalità renale + epatica
1 + 1
ictuS 1
Bleeding (sanguinamento) 1
INR Labile 1
Età avanzata (>65 anni) 1
Dipendenza/ terapia con NSAID+ alcool
1 + 1
Punteggio cumulativo da 0 a 9
Pisters et al, 2010
• ipertensione: PAS >160 mm Hg• disfunzione renale: dialisi/ trapianto/ creatinina > 200 µmol/L• disfunzione epatica: cirrosi/ bilirubina aumentata (x 2) + transaminasi aumentate (x 3)
Ann Int Med 2014; 161. 690-8
Registro danese di > 150.000 pz, età media 75 aa, CHADSVasc medio 2.8,
HASBLED medio 1.5
NSAIDs nel 5% dei pz al basale, almeno una prescrizione nel 35% nel f/up,
l’indagine riguarda coloro che hanno assunto NSAIDs per 14 gg consecutivi
Dopo f/up medio di 6.2 aa, mortalità è stata del 48%,
eventi tromboembolici 13%, emorragie maggiori 11.4%
Risk of acute kidney injury in pts assuming diuretics, ACEi, and NSAIDs
Lapi F et al, BMJ 2013; 346: e8525
Tutti i FANS sono controindicati nello scompenso cardiaco grave.
Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati nella cardiopatia ischemica, nelle patologie cerebrovascolari, nelle patologie arteriose periferiche e nello scompenso cardiaco moderato e grave.
Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 devono essere usati con cautela
nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo
sinistro o ipertensione, così come in caso di edema per cause diverse e
quando vi sono fattori di rischio cardiovascolare. Il diclofenac ha mostrato un
rischio cardiovascolare simile all’etoricoxib.
Nota 66 AIFA