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Farmaci antidepressivi

Disturbi del tono dell’umore

• Disturbi depressivi

- disturbo depressivo maggiore

- disturbo distimico

• Disturbi bipolari

- disturbo bipolare

- disturbo ciclotimico

Episodi affettiviEpisodi affettivi

• depressivi

• maniacali

• ipomaniacali

• misti

DSM-IV, 1994

Sintomatologia della depressione

• Tono dell’umore - umore depresso - perdita degli interessi e del piacere

• Psicomotricità - rallentamento o agitazione psicomotoria - perdita di energia

• Sfera cognitiva - ridotta capacità di concentrazione - sentimenti di colpa e di autosvalutazione - idee e comportamenti autolesivi (rischio suicidario)

• Sfera neurovegetativa - disturbi del sonno - disturbi dell’appetito - disturbi sessuali - disturbi somatici

Strategie di trattamento dei disturbi depressivi

• Farmacoterapia

• Psicoterapia

• Altre terapie somatiche

- ECT - fototerapia - manipolazioni del sonno

Prima degli antidepressivi

Terapia elettroconvulsivante o Elettroshock (ECT)

Farmaci antidepressivi

• Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) - tranilcipromina

• Triciclici (TCA) - amitriptilina, imipramina, clorimipramina, nortriptilina, desipramina

• Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) - fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram

• Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI) - reboxetina

• Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) - venlafaxina, duloxetina

• Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA) - mianserina, mirtazapina

• Antidepressivi ad azione serotoninergica mista (SARI) - trazodone

• Inibitori della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI) - bupropione

Sviluppo cronologico dei farmaci antidepressivi

1952 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

1955 Triciclici (TCA)

1988 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

1994 Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI)

1997 Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

Interazione tra IMAO e cibi o bevande contenenti tiramina“Cheese reaction”

• efficacia limitata al 70% dei pazienti trattati

• latenza di 2-3 settimane per la comparsa della risposta

• effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale e vegetativo e dell’apparato cardiovascolare

• tossicità da sovradosaggio

• rischio di interazioni farmacologiche

Limiti della terapia con antidepressivi triciclici

1988: fluoxetina, il primo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina

Farmacocinetica degli antidepressivi

ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale con

bassa biodisponibilità per esteso metabolismo di primo passaggio

DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle

proteine plasmatiche (90-95%)

METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazione

con acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi

ESCREZIONE: prevalentemente renale

Neurobiologia della depressioneNeurobiologia della depressione

Alterazioni neurochimicheAlterazioni neurochimiche

• NeurotrasmettitoriNeurotrasmettitori Amine biogeneAmine biogene

- noradrenalinanoradrenalina - serotoninaserotonina

• RecettoriRecettori

• Secondi messaggeriSecondi messaggeri

NoradrenalinaNoradrenalina

SerotoninaSerotonina

AnsiaIrritabilità

UmoreEmotività

Funzioni CognitiveEffetti somatici

AnsiaIrritabilità

UmoreEmotività

Funzioni CognitiveEffetti somatici

NoradrenalinaNoradrenalinaSerotoninaSerotonina

AttenzioneMotivazioneEnergia

ImpulsivitàReazione suicidariaSonno AppetitoFunzioni sessualiAggressività

Trasmissione noradrenergica e serotoninergica

NANA

5-HT5-HTNANA

IPIP

++ ++

II

PKCPKCPKAPKA

ATPATPcAMPcAMP

GsGsACAC

PIP2PIP2

DAGDAG

CaCa2+2+

GG PLCPLC

IP2

IP2

IP3IP3

5-HT5-HT

Ipotesi monoaminergica

Ipotesi dei recettori monoaminergici

Sistemi di trasduzione

post-recettoriali

NANA

BDNFBDNFCREBCREB

5-HT5-HT

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia e farmacoterapia dei disturbi dell’umore

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia dei disturbi Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia dei disturbi dell’umore dell’umore e sul meccanismo d’azione degli e sul meccanismo d’azione degli

antidepressiviantidepressivi

Ipotesi monoaminergica:Ipotesi monoaminergica:

La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergiciLa depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica (1)

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica (2)

Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi

Settimane di

trattamento con

antidepressivi

0

2

4

6

88

Effetti sinapticiore - giorni

Effetti collaterali ore - giorni

Effetti terapeutici4 - 6 settimane

Effetto placebo

EFFETTI IN ACUTO DEGLI ANTIDEPRESSIVI SULLE AMINE BIOGENE

Ipotesi aminica

• nella depressione vi è un deficit della neurotrasmissione mediata dalle amine biogene serotonina e/o noradrenalina

• i farmaci antidepressivi correggono questo difetto principalmente mediante: a) blocco della ricaptazione della serotonina e/ della noradrenalina b) inibizione delle MAO

Obiezioni all’ipotesi aminica

• l’effetto clinico si manifesta solo dopo 2-3 settimane

• alcuni antidepressivi non bloccano la ricaptazione delle monoamine e non inibiscono le MAO

• la cocaina e l’amfetamina, potenti inibitori della ricaptazione delle monoamine, non hanno attività antidepressiva





Ipotesi monoaminergica recettoriale:Ipotesi monoaminergica recettoriale:

Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando laGli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergiciper neurotrasmettitori monoaminergici

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica recettoriale

Depressione: deficit neurotrasmettitoriale

Depressione: up-regulation recettori post-sinaptici

Effetti degli AD in acuto: aumento neurotrasmettitoriale

Effetti degli AD in cronico: down-regulation recettori post-sinaptici





Ipotesi monoaminergica recettoriale:Ipotesi monoaminergica recettoriale:

Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando laGli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergiciper neurotrasmettitori monoaminergici

Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriali:Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriali:

Gli antidepressivi agiscono cronicamente inducendoGli antidepressivi agiscono cronicamente inducendo modificazioni adattative nellmodificazioni adattative nellaa cascatcascataa di trasduzione di trasduzione ddel el segnale post-recettorialsegnale post-recettorialee e nell’espressione genica e nell’espressione genica

nucleonucleo

RecettoreRecettore

Protein chinasiProtein chinasi

effettoreeffettore

BDNF e altrigeni bersaglio

Aumentata funzione e Aumentata funzione e sopravvivenza neuronalesopravvivenza neuronale

Plasticità strutturalePlasticità strutturaleRegolazione delRegolazione delrilascio dei rilascio dei neurotrasmettitorineurotrasmettitori

Effetti degli antidepressivi Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronicadopo somministrazione cronica

Regolazione espressione Regolazione espressione dei recettoridei recettori

Regolazione dei meccanismi di Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello trasduzione a livello citoplasmaticocitoplasmatico

ControlloControllodell’espressione genicadell’espressione genica

Mood disorders,Schizophrenia

Alzheimer’s Disease, Antidepressant

effects

BDNF SystemsBehavior

Cells

BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)Dalle funzioni neuronali alla cognitività

Il BDNF è una neurotrofina importante sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita

adulta; dati preliminari suggeriscono alterazioni nei livelli di BDNF nei disturbi dell’umore e

nella schizofrenia

• La neurogenesi consiste nella formazione di nuovi neuroni

- Si verifica nel cervello umano adulto

- Può portare alla sostituzione di neuroni particolarmente vulnerabili

• La neurogenesi è stata documentata nel tubercolo olfattorio e nell’ippocampo

Neurogenesi

Duman, 2002Duman, 2002

Alterazioni strutturali indotte dallo stress e da somministrazione di antidepressivi nell’ippocampo

Efficacia dei farmaci antidepressivi nel tempo

Selettiva interazione con neuroni 5HT/NA

Aumento della concentrazione sinaptica di 5HT/NA

Espressione genica di fattori trofici

Remissione

ore

settimanemesi

giorni Effetto trofico

Patologia TrattamentoRisposte adattativecellulari

Ipotesi monoaminergica:

La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici

Ipotesi monoaminergica recettoriale:

Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergici

Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriali:

Gli antidepressivi agiscono cronicamente inducendo modificazioni adattative nella cascata di trasduzione del segnale post-recettoriale e nell’espressione genica

Ipotesi di neuroplasticità:

Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la

neuroplasticità probabilmente alterata da una situazione di

stress cronico in presenza di una vulnerabilità genetica



NeurogenesiNeurogenesiEspressione GenicaFattori trofici

Espressione GenicaFattori trofici

+ +

Plasticità Neuronale

BDNF

Profilo farmacodinamico degli antidepressivi tricicliciProfilo farmacodinamico degli antidepressivi triciclici

TCA

NRISRI

H1

M1

1

Effetti anticolinergici

Secchezza delle fauci

Midriasi

Stipsi

Ritenzione urinaria

Turbe della memoriaEffetti antistaminergici

Sedazione

Aumento ponderale

Effetti antiadrenergici

Tachicardia

Ipotensione posturale

Inibizione della ricaptazione di noradrenalina

e serotonina

Azione antidepressiva

Inibizione canali sodio

Effetti chinidino-simili

Disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca

Effetti indesiderati degli antidepressivi triciclici

Effetti sul sistema nervoso autonomo

- secchezza delle fauci, visione annebbiata, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia sinusale

Effetti sul sistema nervoso centrale

- sedazione, tremore, viraggio maniacale, disturbi della memoria, confusione (anziano), abbassamento della soglia convulsiva

Effetti cardiovascolari

- ipotensione ortostatica, tachicardia riflessa, disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca

Effetti endocrini e metabolici

- disturbi della sfera sessuale, aumento ponderale

Intossicazione acuta da triciclici

• Potenzialmente fatale

• Caratterizzata da una triade sintomatologica:

- coma

- convulsioni

- gravi aritmie

Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli SSRI

SRISRISSRISSRI

Inibizione della ricaptazione di serotonina

Azione antidepressiva

Effetti indesiderati di tipo serotoninergico

• effetti neurologici

• effetti gastrointestinali

• disturbi della sfera sessuale

Effetti indesiderati degli SSRI

Disturbi gastrointestinali

- nausea, vomito, diarrea, perdita dell’appetito

Disturbi a carico del SNC

- irritabilità, ansia, insonnia, cefalea, sedazione

Disturbi della sfera sessuale

- diminuzione della libido, impotenza, anorgasmia, eiaculazione ritardata

Differenze cliniche tra SSRI ed antidepressivi triciclici

• Sostanziale equivalenza terapeutica nel trattamento della depressione

• Identico periodo di latenza (2-3 settimane) per la comparsa della risposta

• Gli SSRI presentano un più favorevole profilo di tollerabilità rispetto ai triciclici

• Gli SSRI presentano una minore tossicità da sovradosaggio

• Sia gli SSRI che i triciclici danno luogo a numerose interazioni con altri farmaci

Effetti indesiderati di altri antidepressivi

TRAZODONE

- sedazione, ipotensione ortostatica

VENLAFAXINA

- nausea, vomito, vertigini, cefalea, insonnia, disturbi sessuali, rialzi pressori (alte dosi)

REBOXETINA

- secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, sudorazione, insonnia, tachicardia

MIRTAZAPINA

- sedazione, sonnolenza, ipotensione, aumento ponderale

Uso degli antidepressivi in particolari condizioni

• Gravidanza

• Anziani

• Pazienti con patologie concomitanti

Sindrome da brusca sospensione di antidepressivi

• Comune a tutti gli antidepressivi

• Tra gli SSRI descritta più frequentemente con paroxetina

• Più intensa con antidepressivi ad emivita breve

• Sintomatologia: disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), vertigini, mialgie, irrequietezza, insonnia, cefalea, parestesie, sintomi extrapiramidali

• Riduzione del 25% della dose a settimana

Indicazioni

• Disturbo depressivo maggiore e distimia (triciclici ed SSRI)

• Disturbo da attacchi di panico (SSRI)

• Disturbo ossessivo-compulsivo (SSRI)

• Disturbi del comportamento alimentare (SSRI)

• Enuresi (triciclici)

• Emicrania (triciclici)

Durata della terapia antidepressiva

Fase acuta

• a dosaggio pieno per almeno 3 mesi fino alla remissione

Fase di proseguimento o continuazione

• a dosaggio pieno per altri 3-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse)

Fase di mantenimento

• a dosaggio ridotto per almeno 6 mesi-1 anno per prevenire le recidive (recurrence)

Fasi della terapia

farmaci antidepressivi. disturbi del tono dell’umore disturbi depressivi - disturbo depressivo...

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