farmaci antiepilettici. epilessie manifestazioni accessuali ricorrenti, clinicamente polimorfe,...
TRANSCRIPT
Farmaci antiepilettici
Epilessie
Epilessie
• Manifestazioni accessuali ricorrenti, clinicamente polimorfe, dovute ad una scarica simultanea ed eccessiva di neuroni cerebrali.
In base all’eziopatogenesi si distinguono: - epilessie idiopatiche - epilessie secondarie o sintomatiche
Classificazione
• Crisi parziali - semplici - complesse - secondariamente generalizzate
• Crisi generalizzate - convulsive, tonico-cloniche o del tipo Grande Male - assenze semplici o del tipo Piccolo Male - miocloniche
Farmaci antiepilettici
Antiepilettici tradizionali
• Fenobarbital• Fenitoina• Carbamazepina• Acido valproico• Etosuccimide• Benzodiazepine
Nuovi antiepilettici
• Vigabatrin • Gabapentina • Lamotrigina• Felbamato• Oxcarbazepina• Tiagabina• Topiramato
Meccanismo generale d’azione
• riducono la diffusione dell’eccitamento da un focus epilettogeno che scarica in modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti.
Dal punto di vista neurochimico:
• stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio
• possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA
• possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi eccitatori
Farmaci antiepilettici
Modelli di epilessia generalizzata primaria
• Elettroshock• Convulsioni indotte da pentilentetrazolo• Convulsioni indotte da antagonisti del recettore GABAA (bicucullina e
picrotossina)• Convulsioni indotte da antagonisti del recettore della glicina (stricnina)• Convulsioni indotte da agonisti dei recettori degli aminoacidi eccitatori
(N-metil-D-aspartato o acido cainico)
Modelli di epilessia parziale (focale) con secondaria generalizzazione
• Kindling elettrico• Iniezione focale di agenti chimici
Modelli di studio dei farmaci antiepilettici
Meccanismo d’azione
• aumenta l’attività inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale collegato al complesso del GABA-A e determinando l’apertura dei canali del cloro
Farmacocinetica
• assorbimento lento ma completo, poco legato alle proteine plasmatiche (40-60%)
• metabolizzato per via ossidativa; lunga emivita (60-180 ore)
• potente ed aspecifico induttore degli enzimi microsomiali epatici implicati nel metabolismo di numerosi farmaci
FENOBARBITAL
Effetti indesiderati
• ACUTI: sedazione, nistagmo, atassia, disartria, irritabilità ed iperattività nei bambini, agitazione e confusione nell’anziano
• CRONICI: anemia megaloblastica, osteomalacia
Uso clinico
• crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche
• efficace nella profilassi e terapia delle convulsioni febbrili nei bambini
• livelli ematici terapeutici: 15-40 g/ml
FENOBARBITAL
Meccanismo d’azione
• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale
Farmacocinetica
• assorbimento lento, non sempre completo
• elevato grado di legame alle proteine plasmatiche
• metabolizzata mediante para-idrossilazione; questa via metabolica è saturabile ed il farmaco ha una cinetica dose-dipendente; emivita plasmatica di circa 20-30 ore
• induce gli enzimi microsomiali responsabili del metabolismo di numerosi farmaci
FENITOINA
Fenitoina: cinetica di saturazione
Effetti indesiderati
• ACUTI: nistagmo, disartria, atassia, diplopia, vertigini
• CRONICI: disturbi gastrointestinali, acne, iperplasia gengivale, irsutismo, osteomalacia, anemia megaloblastica, neuropatia periferica
• IDIOSINCRASICI: eritemi cutanei (sindrome di Stevens-Johnson), agranulocitosi
Uso clinico
• crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche
• livelli ematici terapeutici: 10-20 g/ml
FENITOINA
Meccanismo d’azione
• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale
Farmacocinetica
• assorbimento lento, non sempre completo
• poco legato alle proteine plasmatiche (75%)
• metabolizzato a 10,11-epossido, attivo
• emivita tra 15 e 20 ore
• induce gli enzimi microsomiali coinvolti nel metabolismo di numerosi farmaci, incluso il proprio (autoinduzione)
CARBAMAZEPINA
Effetti indesiderati
• ACUTI: diplopia, vertigine, atassia, disartria
• CRONICI: turbe gastrointestinali, ritenzione idrica con iponatremia
• IDIOSINCRASICI: eritemi cutanei, discrasie ematiche (leucopenia, trombocitopenia, anemia aplastica)
Uso clinico
• crisi parziali (soprattutto quelle complesse) e crisi generalizzate tonico-cloniche
• efficace anche nella nevralgia del trigemino e nei disturbi bipolari, come alternativa al litio
• livelli ematici terapeutici: 4-12 g/ml
CARBAMAZEPINA
Meccanismo d’azione
• riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici
• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale
• inibisce la GABA-transaminasi e la semialdeide succinico-deidrogenasi, innalzando i livelli di GABA
Farmacocinetica
• assorbimento rapido, esteso metabolismo, emivita breve (10 ore)
ACIDO VALPROICO
Effetti indesiderati
• ACUTI: disturbi gastrointestinali, sedazione, atassia, tremore
• CRONICI: epatotossicità, iperammoniemia
Uso clinico
• assenze semplici tipo Piccolo Male
• in associazione o in alternativa agli altri antiepilettici nelle crisi parziali e nelle crisi convulsive generalizzate
• nei disturbi bipolari, come alternativa al litio
• livelli ematici terapeutici: 50-100 g/ml
ACIDO VALPROICO
Meccanismo d’azione
• riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici
Effetti indesiderati
• disturbi gastrointestinali e sul SNC
Uso clinico
• assenze semplici tipo Piccolo Male
• dosaggio: 500-1500 mg/die
• livelli ematici terapeutici: 40-80 g/ml
ETOSUCCIMIDE
Meccanismo d’azione
• potenziano la trasmissione GABAergica
Uso clinico
• Clonazepam: assenze e crisi miocloniche
• Diazepam: stato di male epilettico
• Lorazepam: stato di male epilettico
BENZODIAZEPINE
Vigabatrin• inibisce la GABA-transaminasi
Gabapentina• aumenta il rilascio del GABA
Lamotrigina• blocca i canali per il sodio
Felbamato• blocca i recettori NMDA del glutammato
Oxcarbazepina• blocca i canali per il sodio
Tiagabina• inibisce la captazione del GABA
Topiramato• blocca i canali per il sodio, potenzia la trasmissione GABA-ergica ed antagonizza
i recettori per il glutammato
NUOVI ANTIEPILETTICI
INIZIO DELLA TERAPIA
• La terapia deve iniziare subito dopo la prima crisi riconosciuta come epilettica
SCELTA DEL FARMACO
• Crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche - carbamazepina, fenitoina, acido valproico o fenobarbital - nelle forme resistenti si possono associare i nuovi antiepilettici vigabatrin, gabapentin, lamotrigina o felbamato
• Assenze semplici - acido valproico, etosuccimide
• Trattamento di forme particolari - Assenze atipiche, miocloniche ed atoniche: acido valproico o clonazepam - Spasmi infantili o Sindrome di West: ACTH - Sindrome di Lennox-Gastaut: felbamato - Stato di male: diazepam o lorazepam e.v. fenitoina o fenobarbital e.v. anestesia generale con barbiturici ad azione rapida - Convulsioni febbrili: fenobarbital o acido valproico
Criteri generali di terapia antiepilettica (1)
MONOTERAPIA O POLITERAPIA
• Il trattamento si inizia con un solo farmaco; in caso di mancata risposta si prova un altro farmaco; in caso di ulteriore insuccesso si ricorre alla politerapia
TERAPIA IN GRAVIDANZA
• La terapia deve essere continuata durante la gravidanza, ma deve essere considerata la potenziale teratogenicità dei farmaci antiepilettici, in particolare fenitoina (sindrome fetale da idantoina), acido valproico e carbamazepina
SOSPENSIONE DELLA TERAPIA
• Se il paziente non ha presentato crisi per parecchi anni (almeno 2-5 anni) si può gradualmente (2-3 mesi) sospendere il trattamento
PROFILASSI FARMACOLOGICA
• Prevenzione dell’epilessia post-traumatica con basse dosi di fenobarbital o fenitoina
Criteri generali di terapia antiepilettica (2)
UTILITA’ E LIMITI DEL MONITORAGGIO PLASMATICO
• La misurazione dei livelli ematici di equilibrio dei farmaci antiepilettici può essere utile per individualizzare lo schema di dosaggio:
- all’inizio del trattamento, quando si sia raggiunto lo “steady-state” - in caso di inefficacia della terapia - in caso di effetti indesiderati - in caso di politerapia - in tutte quelle condizioni che possono modificare l’eliminazione dei farmaci antiepilettici (associazioni con altri farmaci, malattie epatiche e renali, ecc.)
• La misurazione è inutile: - in caso di efficacia della terapia - nei giorni immediatamente successivi all’inizio del trattamento
Criteri generali di terapia antiepilettica (3)