farmaci antivirali

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Farmaci antivirali Un farmaco antivirale deve essere altamente specifico ed efficace. - deve interferire con la replicazione del virus senza provocare danni alla cellula ospite I farmaci antivirali devono inibire un infezione in atto

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Farmaci antivirali. Un farmaco antivirale deve essere altamente specifico ed efficace. - deve interferire con la replicazione del virus senza provocare danni alla cellula ospite. I farmaci antivirali devono inibire un infezione in atto. Successi dei farmaci antivirali: Acyclovir. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Farmaci antivirali

Farmaci antivirali

Un farmaco antivirale deve essere altamente specifico ed efficace.

- deve interferire con la replicazione del virus senza provocare danni alla cellula ospite

I farmaci antivirali devono inibire un infezione in atto

Page 2: Farmaci antivirali

Successi dei farmaci antivirali: Acyclovir

• Uno dei farmaci antivirali più famosi

• utile nelle infezioni da herpesvirus (HSV-1e 2, e VZV)

Acyclovir è un analogo di nucleoside

non presenta 3’-OH

Blocca la replicazione virale

Page 3: Farmaci antivirali

• Acyclovir è una prodrug• E’ converito dalla timidina

chinasi (TK) virale, e successivamente dalle chinasi cellulari.

From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13 (2002)

MECCANISMO D’AZIONE DI ACYCLOVIR

• Questo processo porta alla produzione della forma trifosfato di acyclovir che viene incorporata nella molecola di DNA nascente e causa la terminazione della sintesi di DNA da parte della polimerasi virale.

Page 4: Farmaci antivirali

• La timidina chinasi (TK) è un enzima presente anche nella cellula, – perchè acyclovir è un farmaco

antivirale ?

• La TK virale ha una specificità di substrato più ampia della TK cellulare (la TK cellulare non riconosce la molecola di acyclovir)

forme modificate di acyclovir per facilitare l’assorbimento orale

Valacyclovir (Valtrex)

Page 5: Farmaci antivirali

Terapia dell’infezione da HIV - AZT

• il primo farmaco anti-HIV • un analogo nucleosidico

( terminazione di catena)

inibisce la trascrittasi inversa (RT)

AZT è convertita nella forma trifosfato esclusivamente da enzimi cellulari

From DeClercq Nature Reviews Drug Discovery 1, 13 (2002)

inibitori non-nucleosidici della RT di HIV

compete con il pool cellulare di timidina

tossica

Page 6: Farmaci antivirali

• la proteasi di HIV è importante per la maturazione del virus ( inibizione del assemblaggio di HIV)

Il primo farmaco derivato da studi di disegno dei farmaci (cristallizzazione della proteasi e studi di peptidomimica)

From Flint el at Principles of Virology ASM Press

Terapia dell’infezione da HIV - inibitori di Proteasi

Page 7: Farmaci antivirali

• inibitori dell’adsorbimento virale ( co-recettori) – bloccano CCR5

– SCH-C, si lega stabilmente ad una regione idrofobica del corecettore CCR5 inibendo l’adsorbimento del virus (ed il legame delle chemochine)

– in trials clinici

• inibitori della fusione virale– bloccano gp41

– T-20, un piccolo peptide (36mer), si lega al peptide di fusione inibendo la penetrazione del virus

Terapia dell’infezione da HIV - inibitori della penetrazione

Page 8: Farmaci antivirali

Amantadina

Problemi terapeutici

1) L’amantadina non ha effetto contro i virus dell’influenza B (i virus dell’Influenza B presentano canali ionici con proprietà molto differenti) 2) emersione di mutanti virali3) tossicità per il sistema nervoso centrale

Inibisce la spoliazione del virus dell’Influenza A

Somministrazione – entro 24-48 ore dall’infezione – per 10 giorni ad alte dosi

meccanismo d’azione: inibitore dei canali ionici M2

Page 9: Farmaci antivirali

Nuovi farmaci contro il virus influenzale• analoghi di acido sialico, sostituzione al 4’ OH con un gruppo aminico

o guanidinico (Relenza e Tamiflu)

un esempio di disegno razionale di farmaco

meccanismo d’azione: il bersaglio è il sito attivo della proteina Neuraminidasi (NA) virale - regione molto conservata inibendo il rilascio dei virus dell’influenza A e B

Problemi terapeutici

emersione di mutanti virali

SomministrazioneDevono essere assunti molto precocemente

Page 10: Farmaci antivirali

Farmaci WIN

• inibiscono la penetrazione dei picornavirus

Efficaci in vitro, ma non in vivo (non sono utilizzati nella terapia umana)

From Flint el at Principles of Virology ASM Press

meccanismo d’azione: interagiscono con il sito di riconoscimento della VAP al recettore cellulare

Page 11: Farmaci antivirali

Ribavirina - analogo di nucleoside

meccanismo d’azione: simile ad altri analoghi nucleosidici inibisce la replicazione di virus a RNA e DNA

Problemi terapeutici tossico

non molto efficace

• La terapia con Ribavirina è stata approvata per il trattamento di: RSV (virus respiratorio sinciziale, Paramyxoviridae)

HCV (virus dell’epatite C, Flaviviridae) in combinazione con IFNSARS-CoV (virus della SARS, Coronaviridae) in combinazione con anti-infiammatori.

l’ultima risorsa !

Page 12: Farmaci antivirali

Resistenza ai farmaci antivirali • Questo è un problema, specialmente con i virus a RNA.

• somministrazione contemporanea di più farmaci contro differenti bersagli ( HIV)

• I virus resistenti derivano da mutazioni spontanee (che avvengono anche in assenza di farmaco) e sono selezionati positivamente.

• La resistenza può essere dovuta a mutazioni differenti.

es: virus HSV-1 acyclovir-resistenti possono derivare da :mutanti TK incapaci di fosforilare l’acyclovir

o

mutanti Pol incapaci di incorporare la forma fosforilata del farmaco nel DNA

La comparsa di mutanti resistenti può essere limitata da:

• somministrazione del farmaco a dosi in grado di inibire completamente la replicazione del virus.