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Farmaci Biotecnologici e Biosimilari:

Innovazione e sostenibilità del sistema pubblico

Luca Pani

Direttore Generale

Outline

Il processo regolatorio del biosimilare

Le iniziative europee

Gli aspetti economici

Il mercato dei biosimilari in Italia

Case Studies

2

MEDICINALE BIOLOGICO: medicinale il cui principio attivo è prodotto o derivato da un organismo vivente.

MEDICINALE BIOSIMILARE: un medicinale simile ad un medicinale biologico già autorizzato (medicinale biologico di riferimento).

La biosimilarità non si estende agli altri prodotti biologici a base dello stesso principio attivo, poiché è dimostrata solo rispetto allo specifico prodotto biologico di riferimento.

Brand, aspetto e confezionamento del medicinale biosimilare sono differenti rispetto al medicinale biologico di riferimento. Medicinali biosimilari e biologici di riferimento sono, generalmente, impiegati nelle stesse dosi per trattare le medesime patologie.

Farmaci Biologici e Biosimilari

Il principio attivo del biosimilare è analogo ma non identico a quello del medicinale biologico di riferimento: la complessità del metodo di produzione dei principi attivi dei medicinali biologici ne determina, infatti, differenze qualitative e quantitative (contenuto, potenza, microeterogenicità, immunogenicità).

Processo autorizzativo dei Biosimilari (1)

Al fine di ottenere l’autorizzazione all’ immissione in commercio di un prodotto biosimilare, l’azienda produttrice è tenuta a presentare un dossier completo ed esaustivo:

• con i risultati dei test-preclinici • con i risultati del trial clinici

A differenza dei farmaci generici non è sufficiente presentare solamente i risultati di bioequivalenza. Devono essere forniti i risultati dei test pre-clinici appropriati e dei trial clinici.

La tipologia e la quantità di informazioni supplementari da fornire deve aderire a quanto riportato nell’allegato tecnico della Direttiva Europea e nelle relative Linee Guida. (Directive 2004/27/EC, Art. 10(4)) Linea Guida CHMP/437/2004 Linea Guida CHMP/49348/2005 Linea Guida CHMP/42832/2005

L’autorizzazione viene rilasciata dall’EMA tramite procedura centralizzata di valutazione scientifica sull’efficacia, la qualità e la sicurezza del medicinale;

La normativa definisce gli studi di confronto che devono essere condotti:

• per dimostrare che il medicinale biosimilare è simile e pari per sicurezza ed efficacia al medicinale biologico di riferimento(Dir. 2003/63/EC, Ann. I, P. II )

• per garantire qualità e omogeneità del prodotto e del processo produttivo.

Il Parlamento Europeo/EC e il Network of EU Medicines Agency presso l’EMA hanno creato un sistema di valutazione per i biosimilari fondato su principi di “good science” in continuo aggiornamento ed evoluzione

Il livello di regolazione è tanto elevato per i biosimilari quanto per i prodotti biotecnologici (es. ICHQ5E), tramite un approccio “ case-by-case basis”

Rilevanza dello Scientific Advice soprattutto a livello preclinico


L’esercizio di comparabilità è una procedura di confronto graduale (stepwise) che inizia dagli studi di qualità, PK e PD e prosegue con i trial di efficacia clinica e di sicurezza. Il concetto chiave è “similarity throughout” che stabilisce che il prodotto test (quando usato come prodotto terapeutico) non deve presentare alcuna differenza clinica significativa rispetto al prodotto reference. Qualità → Non clinica →Efficacia Clinica → Sicurezza Clinica (inclusa immunogenicità)


Guideline on Similar Biological Medicinal Product (Overarching Guideline)

Action: Revision of guideline

Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology- Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues


Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Recombinant Human Insulin


Guideline on Similar biological medicinal products containing low- molecular-weight-heparins


Guideline on Similar Biological Medicinal Product containing Follitropin alpha

Action: Preparation of guideline

Guideline on Similar Biological Medicinal Product containing Beta-Interferon

Action: Preparation of guideline

Guideline on Immunogenicity assessment of Monoclonal antibodies for in vivo clinical use

Action: Finalisation of guideline

Guideline on Similar Biological Medicinal Product containing Monoclonal Antibodies

Action: Finalisation of guideline

Workplan BMWP/EMA 2011

Il Processo regolatorio EMA

Sicurezza dei prodotti Biosimilari

I medicinali biosimilari vengono prodotti secondo gli stessi standard qualitativi richiesti per gli altri tipi di medicinali.

I produttori di farmaci biologici e biosimilari sono tenuti ad istituire un sistema di monitoraggio della sicurezza del prodotto, incluse le risposte immunitarie derivanti dalla somministrazione di biologici.

Le autorità regolatorie, come per qualsiasi medicinale, sono tenute a svolgere ispezioni periodiche del prodotto, degli stabilimenti di produzione e del sistema di monitoraggio, sia in fase pre-autorizzativa sia durante la commercializzazione.

Tutti i prodotti biosimilari attualmente disponibili in Italia sono inseriti in un piano di Monitoraggio intensivo

Risk Management Plan (RMP)

RMP è un documento confidenziale

richiesto per tutti i prodotti

farmaceutici

Il RMP è raccomandato per

l’originatore e per tutti i biosimilari

ad esso collegati e deve riportare

gli effetti di classe

L’RMP del biosimilar deve coprire i

rischi noti del reference e quelli

potenziali e teorici del biosimilare

stesso

L’EPAR contiene le tabelle riassuntive

del RMP mentre in Annex IV sono

riportate le più ristrette misure di

minimizzazione del rischio che ciascuno

SM deve assicurare

Il produttore del biosimilare deve

riportare tabelle dettagliate anche sul

prodotto di riferimento al fine di

garantire la compatibilità dei sistema di

gestione del rischio del biosimilare

rispetto al reference

EPAR = European Public Assessment Report

I segnali di ADR dalla Rete Nazionale di Farmacovigilanza

Risk Management per i Biologici e Biosimilari Nuova legislazione di EU Pharmacovigilance (Dir. 2010/84/EU)

Centralizzazione delle attività PhV

Istituzione presso l’EMA del Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) comitato consultivo del CHMP, CMD e NCA per tutti gli aspetti di PhV

Signal detection da parte dell’EMA per tutti i prodotti e usi

Monitoraggio della letteratura da parte dell’EMA

Portale EMA sulla Sicurezza

Audizioni pubbliche

Registrazione obbligatoria di tutti i prodotti in EVMP Profondi Cambiamenti EudraVigilance diviene il centro collettore di tutte le ADR europee

Istituzione del Consumer’s reporting

Post-authorisation safety & efficacy studies

Biologici e Biosimilari sono classificati come “priority” per le attività di PhV

Biosimilari in Europa

■ 14 Prodotti autorizzati

■ 3 Sostanze approvate Somatropina

Epoetina alfa e zeta

Filgrastim

■ 3 Richieste ritirate

■ 1 Opinione negativa

Biosimilar products authorised by EMA

(Status – Dicembre 2010)

18 Nivestim (filgastrim) Hospira Authorised

A Class= out-patient reimbursable pharmaceuticals H Class= in-patient reimbursable pharmaceuticals (HOM)

Biosimilari disponibili in Italia

ATC INN BRAND COMPANY REFERENCE

PRODUCT

ITALIAN

APPROVAL

ITALIAN

COMMERC.

REIMB.

CLASS

H01AC01 Somatropine Omnitrope® Sandoz Genetropin® 29/10/2007 10/04/2008

A

Binocrit® Sandoz 28/02/2008 24/10/2008 A/H

Epoetine alpha

Abseamed® Medice

Eprex®

(JnJ)

Erypro® 3/11/2008 6/04/2009 A/H

B03XA01

Epoetina zeta Retacrit® Hospira

Eprex®

(JnJ)

Erypro®

22/12/2008 9/02/2009

A/H

Ratiograstim® Ratiopham 16/03/2009 23/04/2009 A

Zarzio® Sandoz 24/11/2009 27/01/2010 A

Tevagrastim® Teva 5/05/2010 24/05/2010 A

L03AA02 Filgrastim

Nivegrastim Hospira

Neupogen®

(Amgen)

7/06/2011 8/06/2010 A

Procedure di P&R dei Biosimilari in Italia

In Italia la procedura di P&R dei farmaci per i prodotti rimborsabili è una procedura di negoziazione del prezzo condotta dall’AIFA con il produttore (Delibera CIPE, 1° febbraio 2001).

Le procedure di prezzo e rimborso dei biologici e dei biosimilari sono le medesime;

Per i generici, la negoziazione del prezzo deve garantire una riduzione di prezzo di almeno il 20% rispetto al prezzo del farmaco originatore, questo è stato applicato per analogia anche per i biosimilari.

Analisi dei Prezzi

Biosimilari disponibili in Italia

ATC INN Brand Company Riduzione

H01AC01 Somatropina Ommitrope ® Sandoz 20%

B03XA01 Epoetina alfa

Binocrit ® Sandoz

15% Abseamed ® Medice (Fidia)

Epoetina zeta Retacrit ® Hospira

L03AA02 Filgrastim

Ratiograstim ® Ratiopharm

28%

Tevagastrim ® Teva

Zarzio ®

Sandoz

Nivestim ® Hospira

I prezzi dei prodotti biosimilari sono stati negoziati con riduzioni comprese tra il 15 e

il 28% del prezzo del biologico di riferimento.

Sostituibilità

I medicinali biologici di riferimento e i biosimilari sono medicinali simili ma non identici, pertanto:

i prodotti biosimilari disponibili in Italia sono attualmente esclusi dalle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità tra prodotti equivalenti;

la scelta di trattamento di un paziente con un farmaco biologico o con un biosimilare è una decisione clinica affidata al medico;

i biosimilari costituiscono una scelta terapeutica aggiuntiva.

La normativa europea e quella nazionale hanno chiarito che i medicinali biologici e i biosimilari non possono essere considerati alla stregua dei prodotti generici, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità terapeutica.

Biologici: Patent Expiration

Opportunità dei biosimilari

L ’ introduzione di medicinali biosimilari nei sistemi sanitari UE può garantire - come irrinunciabile risultato - che un numero maggiore di pazienti possa accedere ai farmaci di cui necessitano

I medicinali biosimilari offrono un'occasione unica per contribuire a gestire i costi crescenti dei medicinali biologici in Europa. Lo sviluppo di una concorrenza del mercato derivante dall’introduzione

anche di un piccolo numero di biosimilari costo-efficaci:

può permettere la riduzione dei costi sanitari e il risparmio di diversi

miliardi di €/anno

utilizzare tali risorse per ampliare il numero di pazienti trattabili a

parità di budget

utilizzare tali risorse per finanziare altri trattamenti e stimolare

l’innovazione

Biologici: market share and therapeutic categories

A10A INSULINE

B03XA EPOETINE

H01CB ORMONI DELLA CRESCITA

L01XC ANTICORPI MONOCLONALI

L01XE INIBITORI PROTEIN KINASE

L03AA FATTORI

STIMOLANTI LE COLONIE

L03AB INTERFERONI

L04AA IMMUNOSOPPRESSIVI

L04AB PRODOTTI ANTI-TNF

L04AC ALTRI IMMUNOSOPPRESSIVI

M010A SPECIFICI AGENTI A/REUM.

Biologici vs MKT totale - 2011

Vendite Ex-factory (mln. €)

Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)

ITALIA Farmaci Biologici: trend consumi e fatturato

-

50

100

150

200

250

2006 2007 2008 2009 2010 2011

Co

nsu

mi (S

U in

m

ilio

ni)

€ -

€ 500

€ 1.000

€ 1.500

€ 2.000

€ 2.500

€ 3.000

€ 3.500

Fattu

rato

ex-facto

ry (€ in

m

ilio

ni)

Fatturato ex-factory Consumi in standard units

Fonte: Elaborazione centro studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero)

Biologic Market: Italia 2011

Fonte: elaborazione Centro Studi Aifa su dato Ims (Territoriale + ospedaliero)

Consumi e fatturato ex-factory per farmaci biologici

nei principali paesi europei - anno 2011


Anno 2011 - Farmaci biologici: consumi ed incidenza sul mercato totale

274,7

434,3

214,9 224,7

317,1

0,29%

0,40%

0,41% 0,42%

0,37%

-

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

FRANCE GERMANY ITALY SPAIN UK

Mil

ion

i

Co

nsu

mi

(sta

nd

ard

un

its)

Consumi biologici (SU) Incidenza con riferimento ai consumi (SU)

Anno 2011 - Farmaci biologici: fatturato ex-factory ed incidenza sul mercato totale

4,5

6,1

3,12,7

2,2

15,2%

19,9%

15,3%16,9%

13,8%

-

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

FRANCE GERMANY ITALY SPAIN UK

Mil

iard

i

Fat

tura

to e

x-fa

cto

ry (

€)

Fatturato ex-factory Incidenza con riferimento al fatturato ex-factory

Italia 2011 - Importanza del farmaci biosimilari rispetto al mercato dei biologici

89,9% 89,6%

10,1% 10,4%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Consumi 2011 (DDD) Fatturato ex-factory

NON BIOSIMILARE BIOSIMILARE

Importanza dei farmaci biosimilari rispetto al

mercato dei biologici in Italia – anno 2011

Fonte: Elaborazione Centro Studi Aifa su dati Ims (territoriale + ospedaliero).

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

2009 2010 2011

Mil

ion

i

DD

D

€ -

€ 5

€ 10

€ 15

€ 20

€ 25

€ 30

€ 35

€ 40

Mil

ion

i

Fatt

ura

to e

x-f

acto

ry (

€)

CONSUMI FATTURATO EX-FACTORY

Trend e spesa per farmaci biosimilari - Italia 2009-2011


CASE HISTORY ITALIA: EPOETINA ALFA

Penetrazione del Biosimilare


EPOETINA ALFA / ZETA: dettaglio regionale


CASE HISTORY ITALIA: SOMATROPINA



SOMATROPINA: dettaglio regionale


CASE HISTORY ITALIA: FILGRASTIM



FILGRASTIM: dettaglio regionale


I farmaci biologici rappresentano il 15% del mercato totale con un trend in crescita in termini di spesa e di consumi

Il mercato dei medicinali biosimilari sul territorio nazionale è ancora immaturo:

8 prodotti contrattati e commercializzati in Italia

prezzi scarsamente competitivi

La maggior parte dei farmaci biologici di prima generazione è prossima alla scadenza della copertura brevettuale

I farmaci biosimilari rappresenteranno un’opportunità irrinunciabile per lo sviluppo di un mercato dei biologici competitivo e concorrenziale, necessario alla sostenibilità del sistema sanitario e delle terapie innovative, mantenendo garanzie di sicurezza e qualità per il paziente.

Conclusioni

DG Enterprise:Project Group su

Accesso al Mercato e Utilizzo dei Biosimilari

Lanciato a gennaio 2011.

L’obiettivo del progetto è quello di “definire le condizioni necessarie in ambito farmaceutico per assicurare un adeguato utilizzo e accesso ai prodotti biosimilari”

Descrizione del mercato europeo

Esperienza corrente in accesso e utilizzo di biosimilari

Come assicurare e promuovere l’utilizzo di biosimilari

Possibili risultati:

Scambio di esperienze e conoscenze

Sviluppo di un set di raccomandazioni

Materiale informativo per gli operatori sanitari

Materiale informativo per i cittadini

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