Omeprazol IV vs. Ranitidina IV, para el control de la Hemorragia Digestiva Alta en una Sala de Emergencia

Regina Regis R.*, Aland Bisso A.**, Segundo Rebaza***

RESUMEN

La causa más frecuente de hemorragia digestiva es la úlcera péptica. Los mecanismos homeostáticos del sangrado, así como la coagulación, no ocurre a niveles de pH inferiores a 5,0; por tanto, la neutralización de la acidez gástrica (pH mayor de 5,0) es un recurso para mejorar la evolución y cicatrización de la úlcera péptica y evitar el resangrado.

El objetivo de este estudio fue comparar los resultados de omeprazol y ranitidina, en 57 pacientes admitidos por la emergencia del Hospital Central de la Policía Nacional del Perú, con endoscopía diagnóstica de úlcera sangrante utilizando la clasificación Forrest.

Los pacientes recibieron omeprazol 40 mg en bolo EV, seguido de una infusión continua de 8 mg/hora por 72 horas (grupo A) o ranitidina 50 mg EV cada 8 horas por 72 horas (grupo B). La endoscopía de control realizada a las 72 horas, demostró una terapia satisfactoria en ambos grupos. El sangrado se detuvo en 26/27 pacientes en el grupo A (96,2%) y en 23/30 pacientes en el grupo B (76,6%) (p < 0,05). Los resultados del estudio demuestran que el omeprazol IV es más efectivo que la ranitidina IV, en el control de la HDA por úlcera péptica y facilita su rápida cicatrización.Palabras clave: Úlcera péptica, hemorragia digestiva alta, omeprazol, ranitidina, endoscopía.

SUMMARY

Pectic ulcer is the most frequent cause of gastrointestinal bleeding. The homeostatic mechanism of bleeding, and coagulation, does not happen with values of pH less than 5,0. Therefore neutralization of gastric acidity (pH more than 5,0) is a recourse of control, improve the evolution and healing of peptic ulcer and to avoid a new bleeding.

The aim of this study was to compare the results of treatment with omeprazole and ranitidine, in 57 patients admitted at emergency room of the Hospital Central de la Policía Nacional del Perú with endoscopic diagnosis of peptic ulcer, using Forrest classification.

Patients received omeprazole 40 mg in bolus IV, followed by continuos infusion of 8 mg/hour for 72 hours (group A) or ranitidine 50 mg IV each 8 hours for 72 hours (group B). A new endoscopy was made 72 hours after admission demostrated a succesful therapy in both group. Bleeding stopped in 26/27 patients in group A (96,2%) and in 23/30 patients in group B (76,6%) (p<0,05).

The results of this study show that the omeprazole IV is more effective than ranitidine IV in the control of UGB because of peptic ulcer and

provides a faster healing.Key words: Peptic ulcer, upper gastrointestinal bleeding, omeprazole, ranitidine, endoscopy.

INTRODUCCIÓN

La hemorragia digestiva alta (HDA) representa el 90% y la hemorragia digestiva baja el 10% delas hemorragias de la vía gastrointestinal. La primera se produce en un 45% en personas mayores de 60 años, con una relación varón/mujer de 2:1, y tiene una mortalidad que fluctúa entre 5 y 10% en la hemorragia no variceal (1,4). En el Perú la incidencia es de 45-145 por 100 000 habitantes (1,2).

Del total de los casos de HDA, un 45% se producen por úlcera péptica (UP). La mayor incidencia de úlcera gástrica ocurre en la sexta década de la vida, aproximadamente 10 años más que en la úlcera duodenal. Poco más del 50% de casos de úlcera duodenal ocurre en el sexo masculino a diferencia del sexo femenino. Casi todas las úlceras benignas se localizan en la zona de unión de la mucosa pilórica con la mucosa fúndica del cuerpo del estómago, con menor frecuencia se ubican en la zona del fundus y es exótica en curvatura mayor. No se ha demostrado hasta el momento que alguna forma de terapia médica modifique la historia natural de la HDA por UP, ni que influya sobra la mortalidad de estos pacientes (2,7).

La úlcera gástrica es originada por una pérdida de sustancia que sobrepasa la muscularis mucosae (8). Se produce en una mucosa gástrica con defectuosa resistencia, ante variables de ácido clorhídrico, pepsina, sales biliares y lisolecitina del contenido duodenal, y agentes exógenos como el ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios, esteroides y no esteroides y ante situaciones de estrés, quemaduras y traumas (8,9). De lo expuesto, adquiere significativa relevancia el concepto de resistencia mucosa y los factores que la originan (3).Uno de los métodos empleados para poder identificar la etiología de la HDA y establecer parámetros de pronóstico y control posterior, es la endoscopía, aún cuando también ofrece algunas limitaciones (10). 

Desde el punto de vista farmacoterapéutico, se ha encontrado una relación entre reducción del ácido y mayor posibilidad del control de la hemorragia, habiéndose obtenido mejores resultados con los antagonistas de los receptores H2 de la histamina y los inhibidores de bomba de protones. Entre estos últimos, el omeprazol fue el primero en aparecer y demostrar una actividad antisecretora superior a los antagonistas H2 debido a que bloquea directamente la bomba de protones H+K+ATP asa y posee además capacidad protectora directa sobre las células epiteliales gástricas y las células del endotelio vascular humana agredida por los AINES. Drogas de acción antimuscarínica, como la pirenzepina, son de mucho menor potencia que los grupos mencionados (11, 13, 15, 16, 18, 19). 

La HDA constituye una urgencia médica que requiere control y manejo adecuado del paciente para no alcanzar el carácter de una emergencia que ponga en peligro su vida (21). Por tanto cuando, un paciente con HDA acude a un servicio de emergencia es necesario efectuar un adecuado diagnóstico y control inmediato del sangrado. Dicho control, cuando se trata de una úlcera péptica, se realiza mediante fármacos, especialmente los que disminuyen o bloquean la secreción ácida además de reforzar la barrera mucosa para pasar. Cuando un paciente tiene una HDA severa con alteración hemodinámica (vg. shock), primero se corrige tal alteración, pero al mismo tiempo se plantea el manejo endoscópico y quirúgico, según el caso.

En el presente estudio nos propusimos evaluar la eficacia del omeprazol IV vs. ranitidina IV, en el manejo de pacientes con HDA por UP que acudieron a una sala de emergencia.

MATERIAL Y MÉTODOS

El estudio realizado fue prospectivo, longitudinal y a ciego simple.

Población

En un período de 11 meses, comprendido entre abril de 1997 a febrero de 1998, fueron admitidos dentro del protocolo 57 de un total de 72 pacientes que ingresaron al servicio de emergencia del Hospital Central PNP con episodio de HDA, según criterios de inclusión y exclusión requeridos. Entre los pacientes admitidos, 68,4% eran de sexo masculino y 31,6% de sexo femenino, con edades entre los 19 y los 82 años.

Criterios de inclusión

Haber presentado episodio de sangrado gastrointestinal alto activo a su ingreso por emergencia, incluyendo a aquellos que recibieron inyectoterapia previamente al tratamiento.

Criterios de exclusión

• Ingesta previa de fármacos bloqueadores H2, inhibidores de bomba, antiácidos, citoprotectores dentro de las 48 horas de haber presentado el episodio de sangrado actual.• Pacientes con contraindicación para endoscopía (insuficienia coronaria aguda, obstrucciones definidas del esófago superior).• Estado de shock severo irreversible.• Antecedentes de alergia a cualquier bloqueador H2 o inhibidor de la bomba de protones.• Pacientes clasificados en Forrest III.

Materiales

Para el exámen endoscópico se utilizaron fibroendoscopios gastrointestinales marcas Olympus Q20 y XS-4. Los pacientes recibieron midazolam 5 mg y hioscina IV antes del exámen. El omeprazol (ampollas de 40 mg) utilizado fue un producto original de investigación del laboratorio Astra, en tanto que la ranitidina (ampollas de 50 mg), correspondió a la marca producida por el laboratorio Roemmers. 

Método

Se hizo el muestreo intencional a partir de la hoja de evaluación médica confeccionada para cumplir con el objetivo del presente trabajo.

A todos los pacientes que ingresaron al servicio de emergencia con episodio de HDA, se les realizó una evaluación hemodinámica y respiratoria, se solicitaron los siguientes exámenes auxiliares: numeración y fórmula, hemoglobina, grupo sanguíneo, Rh y prueba cruzada, y se procedió a realizar una endoscopía dentro de las primeras 12 horas de su ingreso, seleccionándolos según la clasificación de Forrest.

Clasificación de FORREST(Apariencia de la úlcera durante la endoscopía)

Sangrado activo

Ia chorro arterialIb sangrado en mapa

Estigmas de sangrado recienteIIa vaso visibleIIb coágulo adheridoIIc úlcera cubierta de sangre hematinizada

Sin estigmas de sangradoIII lecho ulceroso

Se dividió a los pacientes en dos grupos de estudio: Grupo A, los que utilizaron omeprazol (n = 27) y Grupo B los que recibieron ranitidina (n = 30), para lo cual la selección fue realizada al azar. La dosis de omeprazol fue de 40 mg IV en bolo, seguido de una infusión continua de 8 mg/hora por 72 horas. La dosis de ranitidina fue de 50 mg IV cada 8 horas por 72 horas. Luego, en ambos grupos se procedió a realizar una endoscopía de control. 

Se realizó inyectoterapia (58, 59) en el momento del diagnóstico endoscópico a aquellos que la requirieron (Forrest Ia y Ib), mediante la administración de adrenalina al 1/10000 (1mL en 20 mL de ClNa) a razón de 1 a 2 mL por cada inyección y luego alcohol absoluto al 98% (0.1 a 0.2 mL por inyección). De los 57 pacientes estudiados, 18 necesitaron de inyectoterapia inicial y posteriormente se les administró omeprazol o ranitidina al azar; sin embargo, 3 pacientes que no respondieron en forma favorable al tratamiento médico requirieron manejo quirúrgico y fueron excluidos del estudio.

Todos los pacientes fueron informados acerca de los objetivos del estudio antes de su inclusión, por lo que se les solicitó la correspondiente autorización por escrito.

Análisis estadístico

Se escogieron las medidas y valores adecuados para los indicadores de todas las variables sustentadas en referencias bibliográficas. Considerando la distribución de la naturaleza de la población se utilizaron pruebas paramétricas.

En la comparación de dos grupos de fármacos se usó el análisis del Chicuadrado y el test exacto de Fisher: valor-P.

RESULTADOS

En la tabla 1 se muestran los resultados de pacientes con úlcera duodenal y gástrica según el sexo. Del total de pacientes con úlcera duodenal, 82% correspondió al sexo masculino y 18% al sexo femenino, en cuanto a la úlcera gástrica, el 48% fueron del sexo masculino y 52% del sexo femenino.

TABLA 1 FRECUENCIA DE ÚLCERA DUODENAL Y ÚLCERA GÁSTRICA SEGÚN SEXOLESIÓN ÚLCERA

DUODENAL   ÚLCERA GÁSTRICA  

SEXO N° % N° %MASCULINO 28 82 11 48FEMENINO 18 12 12 52

TOTAL 34 100 23 100Valor p=0.01

En los pacientes portadores de úlcera duodenal el 53% fueron de 50 ó más años de edad y el 47% fueron menores de 50 años. Por otro lado los pacientes portadores

de úlcera gástrica el 68,4% fueron de 50 ó más años y el 30,6% fueron menores de 50 años.

En la tabla 2 se muestra la clasificación de Forrest según la ubicación de la lesión. Encontrando en el grupo IA 21% con úlcera duodenal y 8,8% con úlcera gástrica. En el grupo Ib 21% correspondían a úlcera duodenal y 30% a úlcera gástrica. En tanto que el grupo IIa 15% pertenecieron a úlcera duodenal y 22% a úlcera gástrica. Finalmente, en el grupo IIb 44% presentaron úlcera duodenal y 39,1% úlcera gástrica.

TABLA 2 FRECUENCIA DE ÚLCERA DUODENAL Y ÚLCERA GÁSTRICA SEGÚN FORREST

FORREST ÚLCERA DUODENAL

ÚLCERA GÁSTRICA

N° % N° %IA 7 20,5 2 8,8IB 7 20,5 7 30,4IIA 5 15,0 5 21,7IIB 15 44,0 9 39,1

TOTAL 34 100,0 23 100,0Valor p=0.01

Del total de pacientes (n = 57), 18 tuvieron necesidad de usar inyectoterapia, de éstos, 7 correspondieron a aquellos que posteriormente recibieron omeprazol y 11, a aquellos que recibieron ranitidina. El grupo etáreo o en el que hubo mayor necesidad de realizar inyectoterapia se ubicó entre la 5ta. y 6ta. década de vida.

En la tabla 3 se muestran los pacientes que recibieron omeprazol y ranitidina según la clasificación de Forrest. Del total de pacientes, 30 recibieron ranitidina y 27 recibieron omeprazol. De los cuales los del grupo IA, 5 recibieron ranitidina y 4 recibieron omeprazol. Los del grupo IIb, 6 recibieron ranitidina y 3, omeprazol. Finalmente, en los pacientes del grupo IIb, a 12 de ellos se les administró ranitidina y a otros 2, omeprazol.

TABLA 3 PACIENTES QUE RECIBIERON OMEPRAZOL O RANITIDINA SEGÚN LA CLASIFICACIÓN DE FORREST

TTO. R OFORREST

IA 5 4IB 6 8IIA 7 3IIB 12 12

TOTAL 30 27Valor p=0.60O= OMEPRAZOLR= RANITIDINA

Detención del sangrado digestivo según la clasificación de Forrest, luego del tratamiento: en los pacientes clasificados según Forrest, se encontró en el estadio IA el 56% sin recidiva de sangrado y el 44% con recidiva de sangrado. En el estadio Ib el 71% sin recidiva de sangrado y el 29% con recidiva de sangrado, mientras en el estadio IIa y IIb el 100% de los pacientes no presentaron recidiva de sangrado.

Detención del sangrado según la ubicación de la lesión: del total de pacientes con úlcera gástrica el 4% presentó recidiva de sangrado y el 96% no. En los pacientes con úlcera duodenal el 21% presentó recidiva de sangrado no así el 79%.

FIGURA 1 PACIENTES CLASIFICADOS COMO FORREST I LUEGO DEL TRATAMIENTO CON OMEPRAZOL O RANITIDINA

FIGURA 2 RECIDIVA DEL SANGRADO EN PACIENTES CON ÚLCERA DUODENAL LUEGO DEL TRATAMIENTO CON OMEPRAZOL O RANITIDINA

En la tabla 4 y figura 1 se muestran los pacientes clasificados al inicio como Forrest I y que luego recibieron omeprazol o ranitidina. Del total de pacientes clasificados en Forrest I y que recibieron omeprazol, uno de ellos mostró recidiva de sangrado y 11 no recidivaron. Del total de pacientes que recibieron ranitidina, 7 presentaron recidiva de sangrado y sólo 4 no recidivaron.

TABLA 4 PACIENTES CLASIFICADOS COMO FORREST I LUEGO DEL TRATAMIENTO CON OMEPRAZOL O RANITIDINA

TRATAMIENTO      RECIDIVA OMEPRAZOL RANITIDINA TOTAL

Con recidiva 1 7 8Sin recidiva 11 4 15

TOTAL 12 11 23Valor p=0.008

En la figura 2 se muestra los resultados de la detención del sangrado en pacientes con úlcera duodenal que recibieron omeprazol, 1 presentó recidiva de sangrado y 14 sin recidiva de sangrado. Del total de pacientes que recibieron ranitidina, 6 presentaron recidiva de sangrado y 13 no tuvieron recidiva de sangrado.

De los 12 pacientes que recibieron omeprazol, ninguno presentó recidiva de sangrado. Del total de pacientes que recibieron ranitidina, 1 presentó recidiva del sangrado y 10 sin recidiva del sangrado.

En la tabla 5 se muestran los resultados de la recidiva del sangrado en los pacientes que recibieron tratamiento con omeprazol o ranitidina. Del total de pacientes que recibieron omeprazol, en 96% no hubo recidiva de sangrado y en 4% hubo recidiva

de sangrado. Por otro lado, en aquellos que recibieron ranitidina, 77% no presentó recidiva de sangrado y 23% presentó recidiva de sangrado.

TABLA 5 RECIDIVA DEL SANGRADO EN PACIENTES QUE RECIBIERON TRATAMIENTO CON OMEPRAZOL O RANITIDINA

TRATAMIENTO OMEPRAZOL RANITIDINA

  N° % N° %SIN RECIDIVA DE SANGRADO 26 96 23 77

CON RECIDIVA DE SANGRADO 1 4 7 23

TOTAL 27 100 30 100Valor p=0.0368065

DISCUSIÓN

En este trabajo, la HDA aguda por UP estuvo presente en su mayoría en el sexo masculino con respecto al femenino en una relación 2.2 a 1. En el caso de la úlcera duodenal esta diferencia fue mayor, pero en la úlcera gástrica hubo ligero predominio del sexo femenino. Estos hallazgos están de acuerdo con algunas estadísticas (49). El promedio de edad de pacientes con HDA de nuestra población estudiada (52 años, para la úlcera duodenal y 55 para la úlcera gástrica), es algo mayor que el promedio encontrado en otros estudios (52,53). La aparición de UP en pacientes de edad avanzada tiene que ver con la existencia de gastritis atrófica y con el amplio consumo de AINEs (49). Otros autores (50,54,55), señalan que en la población anciana la UP es más común debido a que se observa una menor resistencia a los factores agresores de la mucosa; pero a pesar de las diferencias con respecto a la edad de presentación queda claro que en ambos casos existe un exceso de ácido y pepsina para un grado determinado de resistencia de la mucosa.

La localización también es importante. Cuando la úlcera compromete un vaso grueso y/o, además, corre a lo largo de la pared posterior del duodeno proximal, podría tomar ramas de la arteria gastroduodenal. Una ulceración alta en el cuerpo gástrico podría involucrar ramas de la arteria gástrica izquierda; pacientes con ulceración en esa localización podrían presentar particularmente un significativo riesgo de sangrado (7).

El hallazgo endoscópico más frecuente fue el coágulo adherido a la úlcera (Forrest IIb), el cual, según algunos autores, debe removerse (56). La conducta en el HCPNP es intentar removerlo no muy enérgicamente, si se logra se procede a realizar la inyectoterapia endoscópica, si no, se observa la evolución clínica. Cook et al (57), en una revisión detallada de la literatura, sugiere que la intervención terapéutica en este caso no es de ayuda; sin embargo, algunos se inclinan por remover el coágulo adherido con el fin de inspeccionar por detrás algún sangrado activo o estigma que requiera un tratamiento endoscópico. Una desventaja de este procedimiento es que se interrumpe el mecanismo natural homeostático del coágulo, provocando un sangrado activo. En nuestro estudio, todos los pacientes a los que se les detectó vaso visible, o coágulo adherido a la úlcera, el sangrado se detuvo luego de recibir tratamiento con omeprazol o ranitidina, y sólo un pequeño porcentaje de pacientes tuvieron sangrado activo (chorro arterial o sangrado en mapa). También se observó que en la mayoría de los pacientes que presentaron recidiva del sangrado eran portadores de úlcera duodenal a diferencia de los que presentaron úlcera gástrica.

En todo paciente que acude a emergencia por un sangrado gastrointestinal, se debe determinar su estado hemodinámico, la magnitud del sangrado y las condiciones médicas adyacentes que puedan complicar el pronóstico. Asímismo, debe lograrse la estabilidad hemodinámica y luego identificar la causa de la hemorragia para aplicar la terapéutica requerida. Es necesario monitorizar la diuresis, las funciones vitales y la hemoglobina hematócrito del paciente. La presencia de taquicardia y de

hipotensión, requieren la administración inmediata de suero salino por vía IV y una eventual transfusión sanguínea si el sangrado no es controlado (28, 30)

Cuando el paciente está estable se procede a identificar la causa del sangrado, para lo cual el examen de elección es la endoscopía, ya que nos va a permitir observar directamente el motivo y el lugar de origen del sangrado. En pacientes adultos la causa más frecuente son las úlceras gastroduodenales, seguida de la gastritis hemorrágica y finalmente de las várices esofágicas (34). En el caso de la primera, es importante evaluarla según la clasificación de Forrest, para determinar la terapéutica específica, y en los pacientes que presentan sangrado activo se procede en el mismo acto a la inyectoterapia (58,59); luego se continua con antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones (35,42).

En la actualidad es bajo el número de pacientes (1,3% de úlcera gástrica y 1,9% de úlcera duodenal) que llegan al tratamiento quirúrgico, debido a que existen alternativas terapéuticas médicas como los bloqueadores H2 y los inhibidores de bomba de protones. El control del pH gástrico que logran estas drogas, jugaría un rol importante en el control del sangrado gastroduodenal. Los bloqueadores H2 pueden inhibir la secreción gástrica estimulada por la histamina, la gastrina y en menor grado por los antagonistas muscarínicos, (26, 27); han sido ampliamente usados en los pacientes con hemorragia digestiva alta; sin embargo, un análisis de los estudios publicados sobre estas drogas, mostró tendencias hacia reducciones en la tasa de resangrado sin llegar a detenerla, por lo cual se llegó a la conclusión que la información no fue suficiente como para establecer la utilidad de dichos agentes farmacológicos (37,38,41). La investigación centró entonces su atención en el omeprazol, el más potente inhibidor de la secreción de ácido clorhídrico, debido a que puede reducir más de un 90% su secreción diaria (13, 43).

La farmacoterapia de la úlcera péptica sangrante esta dirigida a mejorar y proteger el foco del sangrado manteniendo el pH gástrico por encima del rango proteolítico de la pepsina. Situación que debe lograrse con el uso adecuado de inhibidores de secreción ácida como los inhibidores de bomba de protones o con antagonistas H2. Artal et al (61) evaluaron la actividad antisecretoria de omeprazol IV (bolo 40 mg cada 8 a 12 horas, o infusión continua 3,3 mg/h) vs. ranitidina IV (bolo 50 mg cada 4 horas, o infusión de 12,5 mg/h) en pacientes con ulcera duodenal sangrante, y encontraron que todos los regímenes de omeprazol IV fueron superiores a la ranitidina para incrementar el pH durante 24 horas, así como para mantener un pH intragástrico por encima del rango proteolítico para la pepsina en tales pacientes. 

El omeprazol es considerado la norma de oro en el tratamiento a corto plazo de la úlcera péptica. Entre la clase de antagonistas-H2 , no hay ninguna diferencia clínica en eficacia entre los varios agentes., pero en cuanto a capacidad del control del ácido gástrico, los inhibidores de bomba de protones son mejores (62) 

El omeprazol ha sido superior a la cimetidina y a la ranitidina en el tratamiento de la úlcera duodenal y la esofagitis, respecto al tiempo de curación y alivio del dolor. De otro lado, el omeprazol también se considera de primera línea para tratar el sindrome de Zollinger-Ellison, incluso los casos resistentes a los antagonistas H2 , además, el omeprazol parece ofrecer una valiosa alternativa médica a la cirugía total o la gastrectomía parcial (63). En un metanálisis (60) se demostró que en pacientes con úlcera duodenal y gástrica, la mayoría fueron aliviados de los síntomas o curados después del tratamiento con omeprazol 20 mg 1 vez/día, en comparación con los que fueron aliviados después del tratamiento con ranitidina 150 mg, 2 veces/día o 300 mg por la noche. Las ventajas terapéuticas del omeprazol sobre la ranitidina después de 2 semanas de tratamiento fue más alta en un 15.2% en la úlcera duodenal y la eficacia en la úlcera gástrica fue de 9.9% a las 4 semanas. La conclusión de este metanálisis es que, en el tratamiento agudo de pacientes con úlcera duodenal y úlcera gástrica, la dosis recomendada de omeprazol resuelve con mayor rapidez y efectividad los síntomas y acelera el proceso de cicatrización con respecto a los antagonistas de los receptores H2. La

eficacia del omeprazol oral, en el tratamiento de la UP, ha sido plenamente demostrada en numerosos ensayos clínicos; sin embargo, a menudo se encuentra dificultad para ser administrado en pacientes con intolerancia oral, hematemesis, shock o con trastornos de conciencia, de ahí que comparado a placebo, o con un antagonista H2, ha sido ensayado por vía endovenosa en pacientes con severa HDA, o con UP aguda, en pacientes con intolerancia oral o con serio compromiso hemodinámico.

En nuestro trabajo, el omeprazol fue más efectivo en el tratamiento de úlcera péptica sangrante, encontrándose recidiva del sangrado en un 4% en comparación con los pacientes que recibieron ranitidina, de los cuales un 23% continuó sangrando. En forma similar, otros estudios también han comprobado la mayor eficacia del omeprazol frente a la ranitidina u otro antagonista H2. Un grupo de 20 pacientes con HDA recibieron ranitidina IV 50 mg de inicio, seguido de una infusión de 400 mg/día. Sólo en tres (15%) cesó el sangrado. Los 17 pacientes restantes recibieron omeprazol 80 mg IV, seguido de 40 mg IV cada 12 horas, por 5 días, y se logró el control del sangrado en 13 de ellos (76%), los demás requirieron escleroterapia o cirugía. Otro grupo de 19 pacientes con HDA recibió omeprazol a la misma dosis y se obtuvo control del sangrado en 16 de ellos (84%). Por tanto, el omeprazol fue tan eficaz como droga inicial, así como en aquellos que no respondieron a la ranitidina (64).

En un estudio paralelo, placebo-controlado, realizado en 1147 pacientes con HDA aguda, (65) se administró omeprazol 80 mg IV, al inicio, seguido de 40 mg IV cada 8 horas por tres dosis y luego 40 mg VO cada 12 horas. El análisis de los resultados demostró, según control endoscópico, que el grupo tratado con omeprazol tuvo un superior control del sangrado gastrointestinal (p < 0.0001). Lin et al (66) encontraron que el uso de omeprazol IV previno el resangrado en 50 pacientes que habían tenido terapia endoscópica por úlcera péptica sangrante. En otro estudio, omeprazol disminuyó la HDA, redujo la necesidad de más de tres unidades de paquetes globulares y disminuyó significativamente la secreción gástrica, luego de ser administrado en pacientes urémicos con HDA (67). Sin embargo, Mohamed et al (68), no encontraron diferencias en cuanto a número de transfusiones, resangrado y necesidad de cirugía, en pacientes con HDA por várices esofágicas sangrantes que recibieron omeprazol (n = 74) 40 mg IV dos veces al día, o ranitidina (n = 119) 50 mg IV tres veces al día. Este resultado sugiere que, probablemente, no sea el control de la secreción ácida lo más importante en la HDA por várices esofágicas, a diferencia de la UP. De otro lado, en un estudio comparativo, el omeprazol por vía intravenosa fue más eficaz que ranitidina/sucralfato, para controlar la gastritis hemorrágica y se sugirió que la terapia con omeprazol en pacientes con gastritis hemorrágica aguda severa, puede eliminar la necesidad de gastrectomía total (69). 

En conclusión, la relación entre mayor actividad antisecretoria del ácido gástrico y un mejor control del sangrado por UP, se demuestra con los resultados obtenidos por omeprazol sobre la ranitidina en los diferentes ensayos comparativos, así como en el presente estudio.

VER BIBLIOGRAFÍA

* Médico Cirujano. Universidad Particular San Martín de Porres** Médico Internista. Hospital Central de la Policía Nacional del Perú.Universidad Nacional Mayor de San Marcos.*** Médico Gastroenterólogo. Hospital Central de la Policía Nacional del Perú.Universidad Nacional Mayor de San Marcos.

Correspondencia:Dr. Aland Bisso AndradeServicio de Clínica de Oficiales del HCPNPTeléf. 9178273 211-4000 anexo 1552.

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   TITULO : "Evaluación Riesgo-Beneficio de Omeprazol en el Tratamiento de los Desórdenes Gastrointestinales." AUTOR : Creutzfeldt W.  CITA : Drug Safety10(1): 66-82, 1994.REVISTA : [Risk-Benefit Assesment of Omeprazole in the Treatment of Gastrointestinal Disorders]  MICRO : El omeprazol resulta seguro y más efectivo que los antagonistas H2 para el tratamiento prolongado o a corto plazo de las enfermedades relacionadas con la acidez estomacal.      Introducción y Farmacología  La ATPasa H+K+ es una enzima de membrana que utiliza la energía liberada en el metabolismo del ATP para trasladar iones hidrógeno a través de la membrana hacia los canalículos secretorios de las células parietales e intercambiar estos iones por potasio. Por cada ión hidrógeno secretado, un ión bicarbonato es generado en el citoplasma y transportado a través de la membrana basolateral para ser intercambiado por cloruro.  La bomba de protones contiene dos subunidades, una subunidad alfa que es el sitio de fosforilación y de unión del omeprazol, y una subunidad ß que es esencial para la actividad enzimática.  El omeprazol es una base lipofílica débil con un pKa de 4, por lo cual a pH cercano a 7 se halla en forma no ionizada y puede atravesar membranas. En el pH ácido del estómago, en cambio, se halla en forma protonada, poco absorbible. El omeprazol es absorbido en intestino y alcanza la célula parietal gástrica a través de la circulación sanguínea. Allí, en los canalículos secretorios, es expuesto a pH menor que 2, convirtiéndose en la forma protonada.

De esta manera, el omeprazol queda atrapado y concentrado a nivel de la célula parietal.  El omeprazol como tal es inactivo, pero en el medio ácido es convertido rápidamente a su forma activa, una sulfonamida. Este metabolito se une a la subunidad alfa de la ATPasa, expuesta en el lumen, e inhibe a la enzima en forma irreversible. La restauración de la secreción ácida requiere la síntesis de nuevas moléculas de la enzima, lo cual demanda unas 18 horas.  La droga ha sido formulada como gránulos de liberación intestinal, lo cual protege al omeprazol de la conversión prematura a sulfonamida en el pH gástrico, luego de ser ingerido.  El pico de concentración plasmática se alcanza entre las 2 y 4 horas posteriores a la administración oral de la droga pero, a causa de su unión covalente a la bomba de protones, la acción de una dosis única de omeprazol perdura por más de 24 horas.  El omeprazol es rápidamente metabolizado en el hígado por el sistema P450, generándose sulfonas e hidroxiomeprazol que no muestran actividad sobre la secreción ácida.     Estudios de toxicidad en animales  Estudios de toxicidad a corto y largo plazo realizados en animales muestran una destacable baja toxicidad del omeprazol, salvo el desarrollo de hipergastrinemia y sus consecuencias sobre el crecimiento de células endócrinas gástricas.  Dado que la secreción de gastrina por las células G del antro es inhibida por el pH ácido estomacal, la neutralización de este pH lleva a una desinhibición de estas células y al aumento de la secreción de gastrina. Se ha demostrado en roedores que la gastrina promueve el crecimiento de las células enterocromafines productoras de histamina, con la aparición de carcinoides gástricos. Sin embargo, señala el autor, ha sido demostrado también que el desarrollo de estos carcinoides es inducido por la hipergastrinemia y no por una acción directa del omeprazol.  Todos los estudios acerca de la mutagenicidad de esta droga han arrojado resultados negativos, señala el autor. Aunque algunos investigadores informaron resultados indicativos de que el

omeprazol podría dañar el DNA de las células de la mucosa gástrica, varios científicos, comenta el autor, han criticado duramente el método utilizado y no han podido reproducir esos resultados.     Eficacia en el tratamiento a corto plazo  A continuación el autor reseña una vasta literatura acerca del tratamiento de la enfermedad por reflujo gastro-esofágico y de la úlcera gástrica y duodenal con omeprazol a corto plazo.  La conclusión uniforme de todos los estudios comparativos, indica el autor, es que el omeprazol posee ventajas significativas sobre los antagonistas H2 en cuanto al alivio de los síntomas (dolor, ardor) y la curación de las lesiones. La atenuación y desaparición de los síntomas fue más completa y más rápida con el omeprazol. La mayor ventaja del omeprazol sobre los antagonistas H2 fue observada en pacientes con esofagitis por reflujo. En la úlcera gástrica crónica, en cambio, la tasa de curación comprobada por endoscopía fue levemente mayor (10-15%) con omeprazol que con cimetidina, ranitidina o famotidina. No obstante, destaca el autor, el omeprazol fue especialmente superior a la ranitidina en la úlcera gástrica crónica asociada a antiinflamatorios no esteroideos (81% versus 30% de curación).  En aquellos pacientes con úlcera duodenal, el tratamiento con omeprazol produjo una tasa mayor de desaparición de síntomas que la terapéutica con ranitidina (71% versus 58%).  La úlcera péptica en pacientes con Sindrome de Zollinger-Ellison ha sido tratada con mayor éxito con omeprazol, especialmente en aquellos casos en que no hubo respuesta a dosis extremadamente altas de antagonistas H2.  El autor comenta que, hasta el momento, no se ha demostrado un efecto convincente del omeprazol sobre el sangrado gastrointestinal agudo.  La erradicación de H.pylori parece ser, señala, una manera de prevenir la recurrencia de úlceras duodenales. Al respecto, el autor cita estudios que demostraron una erradicación exitosa de H.pylori en pacientes con úlcera duodenal tratados con una combinación de omeprazol y amoxicilina. En otro estudio citado por

el autor, se observó una mayor tasa de curación, aunque iguales niveles de erradicación del H.pylori, en pacientes tratados con la combinación omeprazol/amoxicilina que en pacientes que recibieron la combinación de bismuto/metronidazol/tetraciclina/ranitidina. Con este último esquema terapéutico, sin embargo, se observó una mayor frecuencia de efectos adversos.     Tratamiento a largo plazo  Las enfermedades relacionadas con el ácido, señala el autor, pueden requerir tratamiento intermitente o aún permanente debido a su tendencia a la recurrencia. Este es especialmente el caso de la esofagitis severa por reflujo, comenta, aunque también puede ser necesario en algunos pacientes con úlcera duodenal.  A continuación cita varios estudios que, a criterio del autor, demuestran claramente que la esofagitis por reflujo severa tiene una alta tendencia a la recaída y que estas recurrencias pueden prevenirse más eficientemente por un tratamiento de mantenimiento con omeprazol a la dosis de 20 mg diarios o incluso administrado en forma intermitente.  La tasa de recurrencia de úlcera duodenal luego de un tratamiento exitoso con omeprazol es similar a la observada luego del tratamiento con antagonistas H2. Sin embargo, en un estudio citado por el autor, los pacientes tratados durante 1 año con omeprazol mantuvieron mayores tasas de remisión que aquellos a los que se indicó ranitidina durante el mismo período.     Efectos adversos  A continuación el autor reseña los principales efectos adversos que han sido observados durante el tratamiento con omeprazol. En primer lugar señala que existe consenso general en que el omeprazol posee un muy bajo índice de efectos colaterales, tanto en los tratamientos cortos como en los mas prolongados. Por otra parte, indica, estos efectos fueron similares a los observados con antagonistas H2, y probablemente no sean debidos específicamente a las drogas administradas (ej. dolor de cabeza, diarrea, flatulencia, constipación, dispepsia).  

Luego el autor revisa la literatura existente acerca de la hipergastrinemia atribuible al omeprazol. Según estos estudios, señala, los pacientes tratados con omeprazol, tanto a corto como a largo plazo, presentan un incremento moderado en los niveles séricos de gastrina en ayunas. En el tratamiento prolongado, los valores aumentaron hasta el tercer mes y luego se mantuvieron sin cambios, aún en tratamientos de más de 6 años. Los niveles de gastrina retornaron a valores normales, comenta, luego de suspender la administración de omeprazol.     Interacciones medicamentosas  A continuación el autor se refiere a las interacciones medicamentosas del omeprazol. Señala que no afecta la absorción de antibióticos ni alcohol, pero que produce un aumento de la absorción de digoxina y nifedipina, aunque esto, opina, probablemente carezca de significancia clínica.  Por otra parte, prosigue, el omeprazol puede inhibir parcialmente a aquellas drogas que son metabolizadas por la subfamilia IIC del citocromo P450 hepático (ej. diazepam, fenitoína).  Se ha demostrado, comenta, que la inhibición de la secreción de gastrina por cimetidina y ranitidina disminuye la absorción de cianocobalamina unida a proteínas. En el caso de omeprazol, se verificó un descenso leve, pero significativo, en los niveles séricos de cianocobalamina. Sin embargo, aclara, estos niveles se hallaban todavía dentro del rango normal.     Efectos sobre la proliferación de células endócrinas gástricas  Seguidamente, el autor se refiere a los efectos del omeprazol sobre la proliferación de células endócrinas gástricas. En primer lugar señala que no se han hallado cambios cuantitativos significativos en las células G y D aún después de años de tratamiento con altas dosis de omeprazol. Las biopsias han demostrado un incremento de la densidad de células enterocromafines productoras de histamina entre el tercer y quinto año de terapia con omeprazol, pero este hallazgo fue significativo solamente en aquellos pacientes que

presentaban niveles de gastrina superiores a 240 ng/l (4 veces el valor normal).  En este último grupo se verificó la presencia de hiperplasia lineal y micronodular, pero en ninguna de las biopsias fue posible observar displasia. Otros estudios, señala el autor, sugieren que la hiperplasia en estos pacientes se debe a la forma más severa de gastritis que presentan.      Especulaciones acerca del riesgo de la hipoclorhidria inducida por drogas  Algunos autores, comenta, han manifestado preocupación por la posibilidad de que la hipoclorhidria o aclorhidria inducida por drogas pueda llevar al sobrecrecimiento bacteriano e inducir carcinogénesis a través de compuestos nitrosos. Sin embargo, señala, los hallazgos químicos son controvertidos. El hallazgo de que la infección porH.pylori se asocia con un riesgo aumentado de adenocarcinoma gástrico, subraya la importancia de la gastritis en la secuencia gastritis-hipoclorhidria-carcinoma (la gastritis crónica es la principal causa de hipoclorhidria). El autor cita un estudio realizado en pacientes tratados con cimetidina durante 10 años, en el que no se detectó aumento del riesgo de cáncer gástrico.  Finalmente, el autor se refiere al posible efecto de la hipergastrinemia sobre el desarrollo de cáncer de colon. En contra de la opinión general, advierte, la gastrina no tiene efectos tróficos sobre el tracto gastrointestinal más allá de la mucosa productora de ácido. No se han presentado evidencias, señala, de que una moderada hipergastrinemia luego del tratamiento con omeprazol pueda ser relevante para el desarrollo y crecimiento del cáncer de colon.     Conclusiones  El omeprazol, concluye el autor, es un agente altamente efectivo para el tratamiento de todas las enfermedades relacionadas con acidez, con una excelente relación riesgo-beneficio. Aventaja a los antagonistas H2, dado que cura significativamente más pacientes y con mayor rapidez.  

Las investigaciones clínicas, bioquímicas y morfológicas han demostrado, señala, que el omeprazol también resulta seguro para el tratamiento prolongado de este grupo de patologías. Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIICen base al artículo original completo publicado por la fuente editorial.Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) 2002