farmacocinética e farmacodinâmica clínicas
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Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas. Versão Portuguesa : Clara Abadesso, MD Helena Isabel, MD Unidade de Cuidados Intensivos e Especiais Neonatais e Pediátricos Hospital Fernando Fonseca - Portugal . Versão Original : Janice E. Sullivan, M.D. Brian Yarberry, Pharm.D. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas
Versão Original:Janice E. Sullivan, M.D.Brian Yarberry, Pharm.D.
Versão Portuguesa:Clara Abadesso, MDHelena Isabel, MDUnidade de Cuidados Intensivos e Especiais Neonatais e PediátricosHospital Fernando Fonseca - Portugal
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Porquê estudar a Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD)?
• Individualizar a terapêutica farmacológica de cada doente
• Monitorizar medicações com um index terapêutico estreito
• Diminuir o risco de efeitos adversos, e maximizar a resposta farmacológica das medicações
• Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica para as doenças subjacentes
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Farmacocinética Clínica
• A ciência que estuda a dinâmica das drogas dentro dos sistemas biológicos, que envolve a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação.
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Absorção• “É preciso levar os medicamentos ao corpo
do doente”• Características das drogas que afectam a
absorção:–Peso molecular, ionização, solubilidade e
formulação• Factores que afectam a absorção
relacionados com os pacientes:–Via de administração, pH gástrico,
conteúdo do aparelho GI
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Absorção no Paciente Pediátrico
• Alterações do pH gastrointestinal• Esvaziamento gástrico• Enzimas gástricas• Ácidos biliares & função biliar• Flora gastrointestinal • Interacção Fórmula/alimentos
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Tempo para a Concentração Pico
0102030405060708090
100
0 5 10 20 30 60 120 180
minutes
conc
entr
atio
n
IVOralRectal
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Distribuição• Permeabilidade da Membrana
– Atravessar as membranas até ao local de acção• Proteínas plasmáticas de ligação
– Drogas ligadas não atravessam membranas– malnutrição = albumina = droga livre
• Lipofilicidade da droga– Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido
adiposo• Volume de distribuição
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Distribuição Pediátrica
• Composição Corporal– água total & fluido extracellular – tecido adiposo & músculo esquelético
• Ligação às Proteínas– albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína
• Ligação aos Tecidos– Variações da composição
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Metabolismo• Drogas e toxinas são agentes estranhos ao
organismo• Drogas podem ser metabolizadas nos
pulmões, sangue e fígado• O organismo converte as drogas em formas
menos activas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação
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Metabolismo
• Fígado – principal via do metabolismo das drogas
• Fígado pode também converter pró-drogas (inactivas) na sua forma activa
• Tipos de reacções– Fase I (sistema do Citocromo P450)– Fase II
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Reacções de Fase I• Sistema do Citocromo P450• Localizado no retículo endoplasmático dos
hepatócitos• Através de cadeia transportadora de
electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou redução
• Indução enzimática• Interacções de drogas
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Tipos de Reacções de Fase I
• Hidrólise• Oxidação• Redução• Demetilação• Metilação• Metabolismo da Álcool-desidrogenase
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Reacções de Fase II
• Grupo Polar é conjugado com a droga• Resulta no aumento da polaridade da droga• Tipos de Reacções
– conjugação da glicina– conjugação glucorónido– conjugação do sulfato
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Eliminação
• Pulmonar = ar expirado• Bílis = fezes
– circulação enterohepática• Renal
– filtração glomerular– reabsorção tubular– secreção tubular
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Eliminação Pediátrica
• Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade
• Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas
• Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior
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Princípios Farmacocinéticos
• “Steady State”: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante
• Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state” rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o “steady state”
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Farmacocinética “Steady State”
• Semi-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%)
• 4-5 semi-vidas para atingir o “steady state”
0102030405060708090
100
% steady state
1 2 3 4 5Semi-vida
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Doses de Carga
• Doses de carga (iniciais) permitem atingir rapidamente os níveis séricos terapêuticos
• Mesma dose de carga independentemente de disfunção metabolismo/eliminação
0
5
10
15
20
25
30
35
40
w/ bolus
w/obolus
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Farmacocinética Linear• Linear = a velocidade
de eliminação é proporcional à quantidade de droga presente
• Aumento da dose resulta num aumento proporcional dos níveis plasmáticos da droga
0
20
40
60
80
100
120
dose
conc
entr
atio
n
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Farmacocinética Não Linear• Não linear = a velocidade
de eliminação é constante independentemente da quantidade de droga presente
• Aumentos de dosagem aumentam a saturação dos locais de ligação e resulta em aumento/diminuição não-proporcionais dos níveis da droga
05
101520253035404550
dose
conc
entr
atio
n
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Cinética Michaelis-Menten• Segue uma cinética
linear até as enzimas estarem saturadas
• Enzimas responsáveis pelo metabolismo /eliminação tornam-se saturadas resultando em aumento não proporcional dos níveis da droga
0
5
10
15
20
25
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dose
conc
entr
atio
nphenytoin
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Populações de Doentes Especiais• Doença Renal: metabolismo hepático igual,
volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada intervalo doses
• Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento dosagem, intervalo doses
• Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/ eliminação aumentado, volume de distribuição maior dosagem, intervalo doses
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Farmacogenética
• Ciência que avalia as variações geneticamente determinadas nos pacientes e o efeito resultante na farmacocinética e farmacodinâmica das drogas
• Útil para identificar falências terapêuticas e toxicidade não-antecipada
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Farmacodinâmica • Estudo dos processos bioquímicos e
fisiológicos subjacentes à acção das drogas – Mecanismo de acção da droga
• Interacção Droga - receptor– Eficácia– Perfil de segurança
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Farmacodinâmica • “o que é que a droga faz ao organismo”
– Nível celular– Geral
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Farmacodinâmica
Nível Celular
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Acções da Droga
• A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares– Iniciam reacções bioquímicas– Efeito farmacológico é devido a alteração de
um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.
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Receptores das Drogas
• Proteínas ou glicoproteínas– Presentes na superfície celular, num organelo
dentro da célula ou no citoplasma– Número finito de receptores numa dada célula
• Respostas mediadas pelos receptores até um plateau (saturação de todos os receptores)
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Receptores das Drogas
• Acção ocorre quando a droga se liga ao receptor e a acção pode ser:– Canal iónico (aberto ou fechado)– Segundo mensageiro é activado
• cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.• Inicia uma série de reacções químicas
– Normal função celular é fisicamente inibida– Função Celular é “ligada”
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Receptores das Drogas
• Afinidade– Refere-se à força de ligação entre a droga e o
receptor – Numero de receptores ocupados está
relacionado com o balanço entre a droga livre e ligada
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Receptores das Drogas
• Constante de Dissociação (KD)– Mede a afinidade da droga para um dado
receptor – Definida como a concentração da droga
necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores.
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Receptores das Drogas
• Agonista– Drogas que alteram a fisiologia de uma célula
por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares
• Agonista Parcial– Uma droga que não produz o efeito máximo
mesmo quando todos os receptores estão ocupados
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Receptores das Drogas
• Antagonistas– Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos
agonistas• Antagonista Competitivo
– Compete com um agonista para os receptores– Altas doses de um agonista podem geralmente
sobrepor-se ao antagonista
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Receptores das Drogas
• Antagonista Não Competitivo– Liga-se a um local diferente do domínio de
ligação do agonista– Induz uma mudança de conformação no
receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação.
– Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação
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Receptores das Drogas
• Antagonista Irreversível– Liga-se permanentemente ao local de ligação
do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista
![Page 36: Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022033023/5681658c550346895dd856eb/html5/thumbnails/36.jpg)
Farmacodinâmica
Definições
![Page 37: Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022033023/5681658c550346895dd856eb/html5/thumbnails/37.jpg)
Definições• Eficácia
– Grau de capacidade da droga produzir a resposta desejada
• Potência– Quantidade da droga necessária para produzir
50% da resposta máxima que a droga é capaz de induzir
– Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas
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Definições• Concentração Efectiva 50% (ED50)
– Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos
• Dose Letal 50% (LD50)– Concentração da droga que induz morte em
50% de indivíduos
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Definições• Índice Terapêutico
– Medida de segurança de uma droga – Calculado: LD50/ED50
• Margem de Segurança– Margem entre as doses terapêutica e letal de
uma droga
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Relação Dose-Resposta• As respostas induzidas pelas drogas não são
fenómenos “ tudo ou nada”• Aumento da dose pode:
– Aumentar a resposta terapêutica – Aumentar o risco de toxicidade
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Prática Clínica O que devemos considerar quando
prescrevemos drogas a um lactente ou uma criança doente???
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Prática Clínica• Seleccionar a droga adequada à indicação
clínica• Seleccionar a dose adequada
– Considerar os processos fisiopatológicos nos doentes, tal como insuficiência hepática ou renal
– Considerar alterações de desenvolvimento e maturação dos órgãos / sistemas e o subsequente efeito na PK e PD.
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Prática Clínica• Seleccionar formulações e vias de
administração apropriadas• Determinar antecipadamente a duração da
terapêutica• Monitorizar eficácia e toxicidade• Farmacogenética
– Terá um papel importante no futuro
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Prática Clínica• Outros factores
– Interacção Droga-droga• Alteração da absorção• Inibição do metabolismo• Facilitação do metabolismo• Competição para ligação a proteínas• Alteração da excreção
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Prática Clínica• Outros factores (continuação)
– Interacção Droga-Alimentos• Alimentação nasogástrica ou nasojejunal
– Contínua vs. intermitente– Local de absorção óptima da droga no aparelho
GI deve ser considerada
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Efeito da Doença na disponibilidade da droga
• Absorção– Drogas administradas via PO/NG podem ter
absorção alterada devido a:• Alterações do pH• Edema da mucosa GI • Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado• Alterações no fluxo de sangue• Presença de ileus• Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)
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Efeito da Doença na disponibilidade da droga
• Distribuição da Droga pode ser afectada:– Alteração da perfusão de órgão devido a
alterações hemodinâmicas• Pode afectar a entrega ao local de acção, local de
metabolismo e local de eliminação • Inflamação e alterações na permeabilidade capilar
pode aumentar a entrega da droga a um local– Hipoxemia afectando a função de órgão
• Alteração da função hepática e metabolismo da droga
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Efeito da Doença na disponibilidade da droga
– Alterações na síntese proteica• Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas
são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às proteínas e consequentemente aumenta a concentração livre da droga
– Défice de substratos• Esgotamento das reservas• Stress Metabólico
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Efeito da Doença na PD• Up regulation dos receptores• Down regulation dos receptores
– Diminuição do número de receptores da droga• Alteração da produção endógena de uma
substância pode afectar os receptores
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Efeito da Doença na PD • Alterada resposta devido a:
– Estado Ácido-base – Desequilíbrios Electrolíticos– Alteração do volume intravascular– Tolerância
![Page 51: Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022033023/5681658c550346895dd856eb/html5/thumbnails/51.jpg)
Abordagem da terapêutica farmacológica• Estratégia “Alvo-Efeito” (“Target-effect”)
– Pré-determinação do efeito desejado– Titular droga até efeito desejado
• Monitorizar a eficácia– Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar
outra droga ou escolher agente alternativo• Monitorizar toxicidade
– Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo
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Abordagem da terapêutica farmacológica• Estratégia “Concentração-Alvo” (“Target-
concentration”)
– Concentração objectivo, predeterminada• Baseada na PK obtida em estudos de populações• Concentração alvo baseada na eficácia ou toxicidade
– Conhecer a PK da droga que estamos a prescrever• Presença de um metabolito activo? • Deve o nível do metabolito activo ser medido?• Cinética “Zero-order” ou “first-order”?
– Há mudança com o aumento das concentrações séricas?
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Abordagem da terapêutica farmacológica– Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo”
• Saber as indicações para monitorização de concentrações séricas
– E quando não é necessário monitorizar os níveis• Saber o tempo adequado para medir a concentração• Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o
nível desejado com segurança• Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é
retirada da mesma linha em que a droga é administrada• Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo
apropriado• E Tratar o doente, não o nível da droga
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LEMBRAR
Nenhuma droga produz um efeito
único!!!
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Caso #1JB, rapaz de 5 anos com pneumonia. Tem história de insuficiência renal e é seguido pelo serviço de Nefrologia. O gram da expectoração colhida do TET é positivo para bacilos gram negativos. Necessita iniciar um aminoglicosideo. Actualmente o valor de Ureia é 84 mg/dl e creatinina 1.5 mg/dL com um débito urinário de 0,4 cc/kg/hr. Você deve:a) Iniciar com uma dose e intervalo normal para a idadeb) Dar uma dose normal com um intervalo aumentadoc) Dar uma dose mais baixa e manter o intervalo
normal para a idaded) Os Aminoglicosideos estão contra-indicados na
insuficiência renal
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Caso #2MJ é uma menina de 3 anos com história de cardiopatia congénita. Faz terapêutica com digoxina 10 mcg/kg/dia dividido em 2 tomas. Ela tem uma disrritmia e inicia amiodarona. Você deve:a) Continuar a digoxina na mesma doseb) Diminuir a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveisc) Aumentar a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveisd) Descontinuar a digoxina
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Caso #3AC é um rapaz de 4 anos com uma perfusão de midazolam para sedação na PICU, na dose de 0,4 mg/kg/hr. Avalia a criança e nota que está a ficar muito agitada. Deve:a) Aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hrb) Bólus de 0,1 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hrc) Bólus de 0,4 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hrd) Bólus de 0,1 mg/kg e manter a perfusão a 0,4 mg/kg/hr
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Caso #4JD é uma criança de 10 anos com fenitoina NG 2x/dia (10 mg/kg/dia) para convulsões pós-traumáticas, mas continua a ter convulsões. Tem alimentação entérica continua (SNG). O nível de fenitoina é 6 mcg/ml. Deve:a) Aumentar a dose de fenitoina para 12 mg/kg/dia (2xdia)b) Fazer uma dose de impregnação de fenitoina de 5 mg/kg e aumentar a dose para 12 mg/kg/diac) Mudar esquema de alimentação de modo a suspender entre 1 hora antes e 2 horas após cada dose, dar uma dose de carga de 10 mg/Kg, continuar com a dose actual de 10 mg/Kg/dia e verificar nível dentro de 2 dias (antes se convulsões persistem) .
d) Adicionar outro anticonvulsivante
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Caso #5LF, rapariga de 12 anos, com sepsis e albumina sérica de 1,2 mg/dL. Tem epilepsia que tem sido bem controlada com fenitoina (concentração sérica na admissão era de 19 mcg/ml). Repara que ela está com clónus e actividade tipo convulsões. Deve:a) Administrar fenitoina 5 mg/kg e.v. agorab) Pede nível sérico de fenitoina agorac) Pede EEG agorad) Pede nível sérico de fenitoina total e livre agora
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Caso #6KD é uma criança de 12 anos internada com crise asmática, medicada pelo seu médico de família com teofilina (concentração sérica 18 mcg/ml). Com base no Rx tórax e achados clínicos é medicada com eritromicina para presumivel Mycoplasma pneumoniae. Deve:a) Continuar com a dose actual de teofilina. Não há
necessidade de monitorizar as concentrações séricas. b) Diminuir a dose de teofilina e monitorizar as concentrações séricas diariamentec) Aumentar a dose de teofilina em 10% e monitorizar as concentrações séricas diariamented) Continuar com a dose actual de teofilina e monitorizar as concentrações séricas diariamente
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Caso #7BJ tem 13 anos, fez TMO por LLA. É admitida na UCIP em choque séptico. Tem insuficiência renal com Ureia / Creatinina sérica de 96 / 2.1 mg/dL e está medicada com fluconazole, ciclosporina, solumedrol, vancomicina, cefepime e aciclovir, para além de vasopressores.a) Identificar as drogas que podem agravar a função renal b) Identificar as drogas que requerem ajuste de dose para a
disfunção renalc) Identificar as drogas que requerem monitorização das
concentrações séricas e planear quando se devem obter esses níveis