Farm Hosp 1996; 20 (2): 73-85REVISIONES

FARMACOCINETICA CLINICA DE LOS INHIBIDORESSELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA

Otero, M. J.*; Santos, L.*; Santos Buelga, D.**; Domínguez-Gil, A.*

*Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Salamanca. **Departamento de Farmacia y TecnologíaFarmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Salamanca.

Correspondencia: A. Domínguez-Gil. Servicio de Farmacia.Hospital Universitario de Salamanca. Paseo de San Vicen-te, 58. 37007 Salamanca.

Fecha de recepción: 21-11-1995.

Palabras clave:Inhibidores selectivos de la recaptación de sero-tonina. Farmacocinética clínica. Interacciones.Fluoxetina. Fluvoxamina. Paroxetina. Sertralina.

Resumen:Objetivo. Revisar los perfiles farmacocinéticos delos inhibidores selectivos de la recaptación deserotonina (ISRS), incidiendo fundamentalmenteen las posibles diferencias con repercusión clínica.Fuentes de información. Se efectuó una búsque-da en la base de datos IDIS (1/85 a 6/95) sobrelas características farmacocinéticas y potencialde interacciones de los cuatro ISRS registradosactualmente en España (fluoxetina, fluvoxamina,paroxetina y sertralina).Resultados. El proceso de biotransformación esel principal responsable de las diferencias ciné-ticas existentes entre los distintos ISRS. Estasdiferencias afectan principalmente a los valoresde la semivida de eliminación (t1 / 2), formaciónde metabolitos activos y existencia de cinéticade eliminación no lineal. Todos los ISRS tienenvalores de t1 / 2 que posibilitan su administraciónen una dosis única diaria. Fluvoxamina, paroxe-tina y sertralina presentan valores medios de t1 / 2que oscilan entre quince y veintiséis horas,aproximadamente. Fluoxetina y su metabolitoactivo, norfluoxetina, presentan t1 / 2 superiores ados y siete días, respectivamente, hecho quese refleja en un retraso en el tiempo en que sealcanza el estado de equilibrio y en una persis-tencia en la duración de sus efectos, una vezinterrumpida su administración. Solamente fluo-xetina tiene un metabolito con actividad antide-presiva confirmada en estudios «in vivo». Conrespecto al tipo de cinética, fluoxetina y espe-cialmente paroxetina presentan un comporta-

miento no lineal, mientras que sertralina, y pro-bablemente fluvoxamina, presentan una cinéti-ca lineal dentro del margen de dosis utilizadas.Todos los ISRS tienen un efecto inhibidor sobrealgunas isoenzimas del citocromo P450, cuyasdiferencias determinan la significación clínicade sus posibles interacciones. No obstante, to-dos estos fármacos inhiben en mayor o menorgrado el metabolismo de los antidepresivos tri-c í c l i c o s .Conclusión. Fluvoxamina y sertralina son losISRS que presentan un perfil cinético más favo-rable desde una perspectiva clínica, en base a lainformación consultada.

Key words:Serotonin uptake selective inhibitors. Clinicalpharmacokinetics. Interactions. Fluoxetine. Flu-voxamine. Paroxetine. Sertraline.

Summary: Objective. To review pharmacokinetic profiles ofserotonin uptake selective inhibitors (SUSI), andespecially, the potential differences with clinicalrepercussion.Data source. Pharmacokinetic features and po-tential interactions of the four SUSIes currentlymarketed in Spain (fluoxetine, fluvoxamine, paro-xetine, and sertraline) were identified through asearch of the IDIS database (from January 1985to June 1995).Results. Biotransformation process is the mainresponsible of kinetic differences between SU-SIes. Such differences involve drug half-life( t1 / 2), formation of active metabolites, and theexistence of non linear elimination kinetics. AllSUSIes have t1 / 2 values that allow one singleadministration daily. Fluvoxamine, paroxetine,and sertraline t1 / 2 values oscillate between 15and 26 hours. Fluoxetine and its active metabo-lite, norfluoxetine, have t1 / 2 values beyond 2 and7 days, respectively, a fact that represents a de-lay to achieve the steady state and a persisten-ce of their effects once the administration is in-

74 Farm Hosp 1996; 20 (2)

INTRODUCCION

Los antidepresivos tricíclicos constituían el grupo defármacos más utilizados en el tratamiento de los tras-tornos depresivos hasta hace unos años. En 1987 seintrodujo en la terapéutica antidepresiva la fluvoxami-na, primer representante comercializado en España deuna nueva clase de antidepresivos denominados inhibi-dores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS),seguido por la fluoxetina (1988) y posteriormente porla paroxetina y la sertralina. En Estados Unidos el pri-mer ISRS autorizado por la FDA fue la fluoxetina en1988, el cual se suele utilizar como referencia de todoel grupo, mientras que la fluvoxamina no ha sido apro-bada hasta 1994 y sólo para el tratamiento del trastornoobsesivo-compulsivo. Desde entonces, los ISRS han idodesplazando progresivamente a los antidepresivos tricí-clicos. De hecho, actualmente se consideran como deprimera elección, especialmente en los pacientes ambu-latorios con depresión leve o moderada (1, 2), ya queestos fármacos parecen ser igual de eficaces que los anti-depresivos tricíclicos en estos casos y, sin embargo, pre-sentan un perfil de efectos adversos más favorable y unamayor seguridad en situaciones de intoxicación. No obs-tante, en algunos países se debate sobre si la utilizacióngeneralizada de los ISRS compensa su coste más eleva-do (3, 4).

terrupted. Only fluoxetine produces a metabolitewith antidepressant activity confirmed in «in vi-vo» studies. Fluoxetine and paroxetine presenta non linear kinetics, whereas sertraline andprobably fluvoxamine have a linear kinetics atthe therapeutic range. All SUSIes exert some-what inhibitory effects on some cytochrome P-450isoenzymes; the differences in these effects de-termine the clinical significance of their potentiali n t e r a c t i o n s . However, all these agents inhibit tosome extent the metabolism of tricyclic antide-p r e s s a n t s .Conclusions. Fluvoxamine and sertraline presentthe most favorable kinetic profile from the clinicalstandpoint.

Farm Hosp 1996; 2: 73-85

El conocimiento de los aspectos farmacocinéticosbásicos de los agentes psicotrópicos es un requisitoimprescindible para asegurar su utilización clínica segu-ra y efectiva. Este hecho es, si cabe, más importante enel campo de los antidepresivos y en particular de losISRS, ya que las características cinéticas de estos fár-macos constituyen además uno de los criterios funda-mentales para su selección. En principio se acepta quetodos los ISRS tienen una eficacia similar en el trata-miento de la depresión, por lo que las posibles diferen-cias entre ellos son las derivadas de sus característicasfarmacocinéticas (incluyendo la capacidad de interac-ción), perfil de toxicidad y coste.

En este trabajo de revisión se describen los criteriosbásicos utilizados para definir las características farma-cocinéticas de los antidepresivos desde una perspectivaclínica y se revisan los perfiles farmacocinéticos espe-cíficos de los ISRS registrados en España, incidiendofundamentalmente en sus aspectos diferenciales. Estainformación pretende ser útil para la selección y mane-jo de los ISRS, así como para reducir el riesgo de inte-racciones potencialmente graves que se pueden produ-cir con otros fármacos.

Los datos sobre la farmacocinética clínica e interac-ciones fueron obtenidos efectuando una búsqueda enIDIS desde 1/85 a 6/95 de los ISRS registrados en Espa-ña (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina). Apartir de los artículos de revisión recuperados se locali-zaron otros artículos adicionales, anteriores o corres-pondientes a revistas no indexadas en la base de datosIDIS, que se consideraron de interés.

CONSIDERACIONES FARMACOCINETICASFUNDAMENTALES EN EL USO DEANTIDEPRESIVOS

En este apartado se comentan los aspectos farmaco-cinéticos fundamentales que interesa conocer para lautilización clínica de los fármacos antidepresivos. Sehan seguido los criterios expuestos por Preskorn (5), yaque han sido utilizados también por otros autores en re-visiones publicadas recientemente (6, 7). La Tabla 1 re-coge dichos criterios fundamentales junto con las ca-racterísticas óptimas que debería reunir el antidepresivoideal.

Tabla 1. Criterios farmacocinéticos fundamentales en el uso de antidepresivos*

Tiempo en el que se alcanza la concentracción máxima (tmáx) tmáx relativamente prolongado (4-8 h)Metabolitos activos Carecer de metabolitos con actividad farmacológicaRelación proporcional dosis/concentración plasmática Presentar un comportamiento cinético linealSemivida de eliminación (t1/2) t1/2 relativamente larga (próxima a 24 h)Farmacocinética en poblaciones especiales (geriatría, insufi- Alteraciones cinéticas mínimas o predecibles por efecto de

ciencia renal y hepática) edad o situaciones patológicasInteracciones medicamentosas No inducir modificaciones cinéticas en otros fármacos

*Adaptada de Preskorn (5).

Criterio Circunstancia óptima

Farm Hosp 1996; 20 (2) 75

Tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima (tmáx)

El tmáx es un parámetro que se utiliza con frecuenciacomo medida de la velocidad de absorción y está rela-cionado con el valor de la concentración máxima quese alcanza (Cmáx). Cuanto más rápido es el proceso deabsorción, menor es el tmáx y, a igualdad de dosis absor-bidas, mayor será la Cmáx alcanzada.

La trascendencia clínica de este parámetro en el cam-po de los antidepresivos radica en que para muchos deestos agentes la magnitud de la Cmáx determina la apari-ción de ciertos efectos adversos (5). Por ejemplo, en elcaso de los antidepresivos tricíclicos, los efectos adver-sos cardiotóxicos y la sedación se relacionan con Cmáxelevadas, de forma que las aminas terciarias que se ab-sorben con mayor rapidez que las secundarias (tm á x =una-tres horas y tmáx = cuatro-ocho, respectivamente) sesuelen asociar con peor tolerancia y seguridad.

Este aspecto no parece tener tanta repercusión clínicapara el grupo de los ISRS. Estos fármacos se absorbenmás lentamente que la mayoría de los otros antidepresi-vos (tm á x = cuatro-ocho horas) y sus efectos adversosgastrointestinales no parecen tener relación con lasCmáx que se alcanzan tras su administración oral.

Metabolitos activos

Una característica importante en la farmacocinéticade los antidepresivos es la existencia de vías metabóli-cas, fundamentalmente desmetilación e hidroxilaciónaromática, que determinan en algunos casos la forma-ción de metabolitos dotados de actividad farmacológica(5, 8). La contribución de estos metabolitos al efecto te-rapéutico o tóxico del medicamento puede ser tan signi-ficativa que sea necesario considerar la suma de la acti-vidad de ambos productos (medicamento + metabolito).

La relación entre las concentraciones de medicamen-to y metabolito presenta variaciones individuales extra-ordinariamente acusadas, dado que el metabolismo he-pático de estos fármacos se encuentra muy influenciadopor factores genéticos, fisiopatológicos e interaccionescon otros fármacos. En consecuencia, la existencia demetabolitos biológicamente activos contribuye a las va-riaciones interindividuales en los efectos y complica lapredicción de la respuesta y el ajuste de la dosis.

Este es uno de los aspectos cinéticos que origina di-ferencias con mayor trascendencia entre los distintosISRS. Además, desde el punto de vista clínico para estegrupo de antidepresivos hay que considerar que susmetabolitos pueden tener dos tipos de actividad (5). Enprimer lugar, una actividad inhibidora de la recaptaciónde serotonina de la que deriva el efecto antidepresivo y,en segundo lugar, una actividad inhibidora de distintasisoenzimas del citocromo P450 que es responsable dela producción de interacciones con otros fármacos.

Semivida de eliminación

La semivida de eliminación (t1 / 2) es un parámetroimportante a considerar, ya que condiciona el intervalo

posológico, así como el tiempo que tarda en alcanzarseel estado de equilibrio desde que se inicia el tratamien-to o se modifica la dosis, y el tiempo que tarda en elimi-narse el fármaco del organismo, después de interrumpirsu administración. Este parámetro es el que determinadiferencias más acusadas entre los distintos ISRS.

El antidepresivo ideal debe tener una t1 / 2 i n t e r m e d i a ,de aproximadamente veinticuatro horas (9). Esta t1 / 2 p e r-mite su administración en una sola toma al día e implicaque la concentración en el estado de equilibrio tarda enalcanzarse cuatro-cinco días. Teóricamente, siempre queel fármaco tenga una t1/2 entre diecisiete y treinta y seishoras es factible su administración en una sola dosis dia-ria, manteniendo concentraciones séricas adecuadas en elestado de equilibrio. En el caso de que el fármaco tengametabolitos activos es preciso considerar también la t1 / 2de los metabolitos y lo idóneo sería que éstos presenta-ran valores de t1 / 2 análogos a los del fármaco original,para evitar su posible acumulación en el organismo (8, 9).

Una t1 / 2 notablemente inferior a veinticuatro horashace necesario administrar el fármaco más de una vezal día, lo cual dificulta el cumplimiento del tratamiento.

Por el contrario, una t1 / 2 l a rga, mucho mayor de veinti-cuatro horas, implica un retraso en el tiempo necesariopara alcanzar el estado de equilibrio; en estos casos, trasel inicio del tratamiento o un ajuste de la dosis, los efec-tos terapéuticos o tóxicos pueden tardar en manifestarsevarias semanas. Debe destacarse que algunos de los efec-tos adversos que producen los ISRS, como la disfunciónsexual, apatía y astenia, se pueden confundir con los sín-tomas de la propia enfermedad. Estos efectos son depen-dientes de la concentración y, por tanto, su apariciónpuede retrasarse en caso de antidepresivos con t1 / 2 l a rg a s .Ello puede hacer pensar que se trata de un fracaso tera-péutico en lugar de una manifiesta sobredosificación, lle-vando al clínico a la toma de decisiones equivocadas.

Una t1/2 larga implica también una acumulación delfármaco en el organismo y una prolongación del tiemponecesario para que se elimine el fármaco después de in-terrumpir el tratamiento. Esta mayor permanencia pue-de dar lugar a problemas importantes en situaciones deintoxicación, cuando se presentan reacciones adversaso efectos molestos para el paciente, o cuando ante unafalta de respuesta se desea cambiar a otro antidepresi-vo, con el que puede haber interacciones importantes(por ejemplo, entre ISRS e inhibidores de la monoami-nooxidasa —IMAO—). Así, este aspecto es muy im-portante para la fluoxetina (5, 8, 9), cuyo metabolitoactivo, norfluoxetina, tiene una t1/2 de siete-quince díasaproximadamente. Se precisa un tiempo igual a cuatroo cinco veces la t1/2 del metabolito, es decir, varias se-manas, para que se alcance el estado de equilibrio o pa-ra que se eliminen todos los productos activos del orga-nismo. Por ello, para iniciar un tratamiento con IMAOse aconseja esperar un mínimo de cinco semanas des-pués de suspender la administración de fluoxetina.

Relación lineal entre dosisy concentraciones plasmáticas

El comportamiento cinético de los antidepresivossuele ser de tipo lineal a las dosis habitualmente utiliza-

76 Farm Hosp 1996; 20 (2)

das en clínica en la mayoría de los pacientes, aunque endeterminadas circunstancias (intoxicaciones, dosis al-tas, pacientes geriátricos, etc.) puede observarse uncomportamiento no lineal, como consecuencia de unasaturación de las vías metabólicas.

Sin embargo, algunos antidepresivos, como ocurrecon determinados ISRS, presentan una cinética no li-neal dentro del margen habitual de dosis. En estos ca-sos un incremento de la dosis conlleva una t 1/2 más pro-longada y un aumento desproporcionado de las concen-traciones en plasma y previsiblemente de sus efectos,tanto terapéuticos como tóxicos (5, 8). Ello contribuyea una mayor variabilidad interindividual en las concen-traciones plasmáticas alcanzadas en el estado de equili-brio, entre los pacientes tratados con dosis similares, ydificulta el ajuste de la dosificación.

Poblaciones especiales

Diversos factores fisiopatológicos pueden modificarla cinética de disposición de los antidepresivos, por loque en ocasiones es necesario modificar su posología oextremar las precauciones de su empleo. Dada la am-plia utilización de los ISRS y que éstos se suelen em-plear con preferencia a los antidepresivos tricíclicos enpoblaciones de riesgo, por su perfil de toxicidad másfavorable, es necesario conocer su comportamiento ci-nético en todas las posibles situaciones clínicas en quese empleen. Siempre que sea posible, para cada grupode población se seleccionará el agente antidepresivoque previsiblemente experimente menores alteracionescinéticas.

Así, los pacientes geriátricos constituyen el grupo depoblación en la que probablemente resulte más difícilmanejar los antidepresivos con eficacia y seguridad,siendo aconsejable utilizar los ISRS (10, 11). En estospacientes la dosis de la mayoría de los antidepresivostiene que ser reducida ya que, debido a los cambios fi-siológicos asociados al proceso de envejecimiento, sealcanzan concentraciones más elevadas que en pacien-tes jóvenes tras la administración de dosis similares.Asimismo, es preciso evitar que se produzcan interac-ciones con otros medicamentos prescritos frecuente-mente en esta población. Por último, hay que tener encuenta que estos pacientes muestran una mayor sensibi-lidad que los pacientes jóvenes para una misma con-centración de fármacos psicoactivos, siendo más fre-cuente la aparición de efectos adversos.

La presencia de enfermedades asociadas puede tam-bién influir sobre la cinética de los antidepresivos y re-querir un ajuste de la dosis (5). En este sentido, la ma-yoría de estos fármacos precisan reducir la dosis en lainsuficiencia hepática. En caso de reducción del funcio-nalismo renal es preciso considerar que puede producir-se una acumulación de los metabolitos.

Interacciones farmacocinéticas

Las interacciones de los antidepresivos pueden ser dedos tipos: farmacocinéticas y farmacodinámicas (9).Las interacciones farmacocinéticas suelen producirse

fundamentalmente por modificación del metabolismode otros fármacos. Así por ejemplo, todos los ISRS ysus metabolitos son capaces de inhibir la isoenzimaCYP2D6 del citocromo P450, la cual interviene en labiotransformación de fármacos, como los antidepresi-vos tricíclicos (8, 12). La inhibición del metabolismode estos fármacos se refleja en un aumento de sus con-centraciones y puede dar lugar a respuestas exageradas,con un aumento del riesgo de toxicidad. Se tiene másexperiencia clínica y están mejor caracterizadas las in-teracciones de los antidepresivos tradicionales o de losprimeros ISRS comercializados, como la fluoxetina,pero el conocimiento es más limitado cuando se tratade los antidepresivos de introducción clínica más re-ciente.

Teniendo en cuenta que la magnitud y la significa-ción clínica de las interacciones debidas a la inhibicióndel metabolismo de fármacos depende de múltiples fac-tores (concentraciones respectivas de fármaco inhibidory sustrato, estereoespecificidad, polimorfismo genético,metabolismo saturable, etc.), además de la potencia in-trínseca del fármaco inhibidor, es posible anticipar elsentido de la interacción, pero no es posible predecir,en la mayoría de las ocasiones, su repercusión clínica y,en consecuencia, los cambios requeridos en la poso-logía.

Este hecho, y la posibilidad de interacciones simultá-neas a nivel farmacodinámico, hace que sea fundamen-tal el conocimiento de los mecanismos de las interac-ciones y sus posibles consecuencias, para evitar riesgosde posible toxicidad en el manejo de estos fármacos.

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS DE LOS ANTIDEPRESIVOS ISRS

Absorción

Las características de absorción de los ISRS se reco-gen en la Tabla 2. En general, estos fármacos son com-puestos liposolubles que presentan una buena absorcióntras su administración oral. Su velocidad de absorción

Tabla 2. Características de absorción de los ISRS

Fluoxetina 4-8 72* Sin efecto sobre AUC (13, 19, 21)(1,5-12) (perros) Retraso en tmáx (3,5 h)

Fluvoxamina 5-6 60* Sin efectos significativos (14, 15, 20)(1-12) (perros)

Paroxetina 5 — Sin efectos significativos (16, 22)(0,5-11)

Sertralina 6-8 22-36* Aumento en AUC y Cmáx (17, 18)(4,5-8,4) (ratas y Sin efecto sobre tmáx

perros)

*Datos obtenidos en animales. tmáx: Tiempo en el que se alcanza la concentra -ción plasmática máxima (Cmáx) tras una dosis única. F: Biodisponibilidad ab-soluta. AUC: Area bajo la curva de niveles plasmáticos.

tmáx F Efecto de la Refe-Fármaco (h) (%) ingesta de renciasalimentos

Farm Hosp 1996; 20 (2) 77

es lenta, más prolongada que la de otras clases de anti-depresivos, alcanzándose las concentraciones plasmáti-cas máximas habitualmente entre las cuatro y las ochohoras de la administración (13-18).

La fracción de dosis absorbida en el tracto gastroin-testinal parece ser elevada; no obstante, la biodisponi-bilidad sistémica de los ISRS se reduce notablementepor el extenso efecto de primer paso que experimentan.No se dispone de información sobre su biodisponibili-dad absoluta en humanos, por carecerse de formulacio-nes para administración intravenosa. Los datos obteni-dos en modelos animales indican que una fracción im-portante y variable de la dosis es metabolizada porefecto de primer paso (18-20). La biodisponibilidad dela paroxetina se incrementa tras su administración endosis múltiples o en dosis altas, por una saturación par-cial del metabolismo de primer paso (16), mientras queeste hecho no se observa con los restantes fármacos deeste grupo (15, 18, 21).

La ingesta de alimentos produce escasas o nulas mo-dificaciones en la absorción, sin consecuencias clínicas.Este aspecto presenta interés para los ISRS, ya que es-tos fármacos se suelen administrar con alimentos parareducir sus efectos adversos gastrointestinales. En elcaso de fluvoxamina y paroxetina la ingesta de alimen-tos no interfiere significativamente con la absorción(14, 22); con fluoxetina se ha observado un retraso enla absorción, pero no en la fracción de dosis absorbi-da (21). Con sertralina se ha descrito un ligero aumentode la biodisponibilidad, reflejado en un incremento delárea bajo la curva de niveles plasmáticos, AUC (32%)y de la Cmáx (39%) (18), por lo que se recomienda suadministración con las comidas. Ello ha sido atribuidoa una cierta disminución de su metabolismo de primerpaso, como consecuencia del aumento del flujo sanguí-neo portal producido por la comida.

Distribución

La alta liposolubilidad de los ISRS determina que sedistribuyan rápida y ampliamente en el organismo, di-fundiendo a través de la barrera hematoencefálica. Elvolumen aparente de distribución presenta valores ele-vados que exceden del peso corporal (Tabla 3) (17, 22-24), lo que implica que sólo una pequeña fracción(< 4%) del total del fármaco en el organismo se en-cuentra presente en la circulación sistémica.

El grado de fijación a las proteínas plasmáticas es alto(> 90%) para todos los ISRS (13, 16, 18), excepto flu-voxamina, que presenta un porcentaje de fijación del77% (24). Este hecho tiene escasa relevancia debido alas especiales características de distribución de losISRS.

Estos fármacos son excretados por la leche materna,alcanzando concentraciones similares (paroxetina) omenores (fluvoxamina, fluoxetina y su metabolito acti-vo norfluoxetina) que las plasmáticas, según ha sidocuantificado en casos aislados (16, 25-27). Se ha esti-mado que las cantidades totales excretadas en leche defluoxetina y fluvoxamina serían muy pequeñas, meno-res del 1% de la dosis que recibe la madre, y no resulta-

rían lesivas para el lactante (26, 27), lo cual apoyaría suempleo en la depresión postparto. A pesar de ello, en laactualidad no se recomienda su uso durante la lactan-cia.

Eliminación

Todos los ISRS se eliminan del organismo mayorita-riamente por metabolismo hepático, excretándose porvía renal un máximo del 10% de la dosis absorbida co-mo fármaco inalterado. Este proceso de biotransforma-ción es el principal responsable de las diferencias ciné-ticas existentes entre los distintos ISRS, las cuales afec-tan fundamentalmente a los valores t1/2, formación o node metabolitos activos y tipo de cinética de elimina-ción. La Tabla 4 resume estos aspectos cinéticos paracada uno de los ISRS.

Fluoxetina

El perfil metabólico de la fluoxetina no se ha carac-terizado por completo, ni se han identificado todos susproductos metabólicos. Se ha encontrado que porN-desmetilación se forma el metabolito principal, lanorfluoxetina, y que posteriormente ambos productosse conjugan con el ácido glucurónico y se excretan porvía renal (21). Del total de fármaco recuperado en orina(un 60% de la dosis administrada después de treinta ycinco días), un 2,5% corresponde a fluoxetina inaltera-da, un 5,2% a fluoxetina-glucurónico, un 10% a nor-fluoxetina y un 9,5% a norfluoxetina-glucurónido,mientras que no se han identificado los productos co-rrespondientes al 72,8% restante de la fracción excreta-da en orina.

La potencia y selectividad de la norfluoxetina, conrespecto a la inhibición de la recaptación de serotonina,parecen ser equivalentes a las del fármaco original ysus concentraciones en el estado de equilibrio son pró-ximas (19), por lo que este metabolito activo contribu-ye significativamente a la actividad biológica de lafluoxetina y desde el punto de vista clínico hay queconsiderar entonces el comportamiento cinético tantodel medicamento como del metabolito.

Tabla 3. Características de distribución de los ISRS

Fluoxetina FLX: 35 ± 21 94 Sí (FLX: 0,14-0,50)* (13, 23, NorFLX: 24 ± 6 (NorFLX: 0,09-0,35)* 25, 26)

Fluvoxamina > 5 77 Sí (0,29)** (24, 27)Paroxetina 3-28 95 Sí (1) (16, 22)Sertralina > 20 98 ND (17, 18)

*Dos casos. **Un caso. Vd: Volumen aparente de distribución. ND: No descrito. FLX: Fluoxetina.NorFLX: Norfluoxetina.

Fijación a Paso a leche

Fármaco Vd proteínas materna (relación Refe-(l/kg) plasmáticas leche materna/ rencias

(%) plasma)

78 Farm Hosp 1996; 20 (2)

Tabla 4. Características de eliminación de los ISRS

Fluoxetina Sí FLX: ≈ 2 días (1-9) > 4 días No lineal (13, 19, 28)(1) NorFLX: ≈ 7 días (3-20) Sin cambios

Fluvoxamina No 15-19 (8-28) ≈ 22 (13-23) Lineal a dosis (31, 33, 34)terapéuticas

Paroxetina No ≈ 10-16 ≈ 26 No lineal (16, 35, 36)(elevada variabilidad) (elevada variabilidad)

Sertralina No 25-26 (22-32) Sin cambios Lineal (17, 40)

Actividad F/M: Relación de actividad fármaco/metabolito sobre el proceso de recaptación de serotonina, obtenido «in vitro». FLX: Fluoxetina.NorFLX: Norfluoxetina.

Fármaco Metabolitos activos t1/2 (h)Tipo de cinética Referencias

(Actividad F/M) Dosis única Dosis múltiple

Las t1/2 de fluoxetina y norfluoxetina son largas, de-bido a su elevado Vd que refleja su gran fijación a teji-dos, y presentan una gran variabilidad interindividual(13, 21). Después de la administración de una dosisúnica, la t1/2 de fluoxetina presenta un valor medio de ≈dos días (uno-nueve días) y la de norfluoxetina de ≈siete días (tres-veinte días) (13, 19). Cuando se admi-nistran dosis múltiples, la t1/2 de fluoxetina se prolongahasta valores medios de cuatro días o más (19, 28) y,como consecuencia, las concentraciones plasmáticasson mayores de las previstas en los estudios de dosisúnicas. Ello se debe a una reducción progresiva delaclaramiento e indica la existencia de una cinética nolineal. Sin embargo, la norfluoxetina parece tener unacinética lineal y su t1/2 no se modifica significativamen-te en la administración crónica (19).

Las prolongadas t1/2 tanto de fluoxetina como de sumetabolito activo, las más largas de los cuatro ISRS,tienen varias consecuencias a considerar en su utiliza-ción clínica. Debido a estas largas t1/2, los cambios enla dosis no se reflejarán totalmente en las concentracio-nes plasmáticas hasta más de cuatro semanas después,hecho que afecta a la optimización de la dosis, así co-mo a la suspensión del tratamiento. En primer lugar, sedeben esperar más de cuatro semanas de tratamientopara que se alcance la respuesta correspondiente a ladosis utilizada y sólo después, en caso de no observarsemejoría clínica, se puede considerar un aumento de ladosis. En segundo lugar, hay que tener en cuenta que, aligual que los efectos terapéuticos, los efectos adversosdependientes de la concentración pueden también tar-dar en manifestarse varias semanas. Dado que estosefectos pueden confundirse con algunos síntomas de-presivos, es preciso diferenciarlos de un fracaso tera-péutico, ya que si no pueden llevar a la decisión equi-vocada de aumentar la dosis. Por otra parte, las largast1 / 2 de fluoxetina y norfluoxetina determinan tambiénuna persistencia de los efectos tras la interrupción deltratamiento. Ello puede constituir una posible ventajaen pacientes con bajo cumplimiento, que mantendránlas concentraciones y el efecto antidepresivo establescuando esporádicamente dejen de tomar alguna dosis,pero resulta un inconveniente cuando se presentan efec-tos adversos y cuando se prescriben fármacos que pue-

den interaccionar con estos compuestos de forma im-portante. Así, se ha descrito algún caso de reaccionesadversas e interacciones que se mantuvieron varias se-manas después de suspender el tratamiento, como con-secuencia de la persistencia de este fármaco y de sumetabolito activo en el organismo (29, 30). En este sen-tido, cabe mencionar que deberá pasar un mínimo decinco semanas entre la discontinuación de fluoxetina yel comienzo de un tratamiento con IMAO.

Los efectos de la edad avanzada en el metabolismo defluoxetina no han sido estudiados suficientemente. Enun estudio efectuado tras la administración de una dosisúnica, no se observaron diferencias en la t1 / 2 de este fár-maco entre ancianos sanos y jóvenes (21). No obstante,debido al comportamiento cinético no lineal de este fár-maco, no pueden extrapolarse los resultados obtenidoscon una dosis única a la administración de dosis múlti-ples y se recomienda reducir la dosis en pacientes geriá-tricos con enfermedades o medicación simultáneas.

En pacientes con cirrosis alcohólica estabilizada, last1 / 2 de fluoxetina y norfluoxetina se prolongaron signifi-cativamente (23). En estos casos, se recomienda reducirla dosis inicial un 50% y considerar una reducción ma-yor en pacientes con afectación hepática grave.

Las t1/2 de fluoxetina y norfluoxetina no se modifica-ron significativamente en pacientes con insuficienciarenal tras la administración de dosis únicas (13). Se ne-cesitaría disponer de estudios de dosis múltiples paradeterminar si se produce una acumulación de fluoxetinao de su metabolito en el organismo. En todo caso, se re-comienda la administración inicial de una dosis menor.

Fluvoxamina

La fluvoxamina se metaboliza ampliamente en el hí-gado, excretándose por vía renal un 94% de la dosis ad-ministrada (31), principalmente en forma de metaboli-tos (32) y hasta un máximo del 4% como fármaco inal-terado (33). Se han aislado 11 metabolitos diferentes enorina, de los cuales se han identificado nueve que cons-tituyen el 85% de la fracción excretada (32). Sólo unode los dos metabolitos mayoritarios muestra una débilactividad «in vitro» sobre el proceso de recaptación de

Farm Hosp 1996; 20 (2) 79

serotonina (34), por lo que se considera que éstos nocontribuyen al efecto terapéutico de la fluvoxamina.

La t1/2 de fluvoxamina muestra una gran variabilidadinterindividual, presentando un valor medio de quince-diecinueve horas (ocho-veintiocho horas) después de laadministración de una dosis oral única (32, 33); aumen-ta, aunque no significativamente, hasta valores mediosde veintidós horas (trece-veintitrés horas) tras la admi-nistración crónica (33). Se considera que la cinética deeste fármaco es lineal dentro del margen de dosis de 25a 100 mg (15). El valor de la t1/2 posibilita la adminis-tración de fluvoxamina en uno o dos dosis diarias (15)y determina que el estado de equilibrio se alcance comomáximo en siete días.

El comportamiento cinético de fluvoxamina en vo-luntarios sanos de edad avanzada no difiere del obser-vado en individuos jóvenes, según los estudios llevadosa cabo con dosis únicas y múltiples (24, 33), por lo queno es preciso modificar la posología en este grupo depoblación. En pacientes con cirrosis hepática la t1/2 defluvoxamina se prolonga significativamente, mientrasque en pacientes con insuficiencia renal no parece mo-dificarse, aunque se recomienda disminuir la dosis ini-cial por precaución (20).

Paroxetina

La paroxetina se metaboliza extensamente por oxida-ción hepática, formándose un catecol intermedio que su-fre después un proceso de metilación, produciéndose fi-nalmente glucurónidos y sulfatos (16, 22). Un 64% de ladosis absorbida se excreta por orina y una proporciónmenor por bilis, prácticamente en su totalidad comoproductos de biotransformación (22). Los metabolitoscarecen de actividad inhibidora significativa sobre la re-captación de serotonina, por lo que no contribuyen a losefectos terapéuticos del propio fármaco (22).

El proceso metabólico de la paroxetina es muy com-plejo y presenta una cinética de eliminación no lineal,siendo ésta la causa de la amplia variabilidad observadaen las concentraciones plasmáticas que se obtienen enlos distintos pacientes al administrar las dosis habitua-les (35, 36).

El comportamiento cinético no lineal de paroxetinase ha atribuido frecuentemente a un fenómeno de au-toinhibición, una expresión que en términos cinéticosimplica cambios en la síntesis o en la conformación delas enzimas que catalizan la biotransformación del fár-maco. Sin embargo, lo que ocurre realmente es una sa-turación de alguna de sus vías metabólicas, caracteriza-da por una reducción progresiva del aclaramiento al au-mentar las concentraciones plasmáticas, que responde ala ecuación de Michaelis-Menten (8). En concreto, seha demostrado que el metabolismo de paroxetina tienelugar a través de dos vías metabólicas paralelas: una dealta afinidad pero de baja capacidad, es decir, saturableo no lineal, y otra de baja afinidad y de alta capacidad,es decir, lineal (35).

Se ha comprobado que la isoenzima que intervieneen la vía metabólica saturable es la CYP2D6 (35). Estaisoenzima presenta polimorfismo genético (tipo espar-

teína/debrisoquina) existiendo dos fenotipos: metaboli-zadores lentos y rápidos. En la población caucasianaaproximadamente el 7% son metabolizadores lentos yla mayoría restante son metabolizadores rápidos (37).

Los metabolizadores lentos carecen o presentan unbajo nivel de la isoenzima CYP2D6 y en consecuencialos fármacos que son sustratos de esta isoenzima, comola paroxetina, se eliminan muy lentamente por excre-ción renal o por vías metabólicas alternativas de bajaafinidad. Por ello, estos pacientes presentan valores det1 / 2 y de AUC muy elevados, pero no manifiestan uncomportamiento cinético no lineal al carecer de la víasaturable. Así, tras la administración de 30 mg/día deparoxetina en estos pacientes se comprobó que la AUCapenas se modifica de la dosis inicial hasta el momentoen que se alcanza el estado de equilibrio (3.910 y 4.410nmol × h/l, respectivamente) (35).

En los metabolizadores rápidos, la paroxetina, comola mayoría de los fármacos en cuya biotransformacióninterviene esta isoenzima, se elimina en paralelo a tra-vés de la vía saturable mediada por la CYP2D6 que esla vía principal y a través de otras vías minoritarias debaja afinidad. En estos pacientes se observa un aumen-to de los valores de t1/2 y de AUC en los tratamientoscon dosis múltiples en relación a los valores obtenidostras la administración de una dosis única. En conse-cuencia, las concentraciones séricas se incrementan deforma no proporcional a las dosis administradas. Así,tras la administración de 30 mg/día de paroxetina a ungrupo de metabolizadores rápidos se observó un au-mento del AUC de 550 a 2.550 nmol × h/l, de la prime-ra dosis al estado de equilibrio (35). Este comporta-miento farmacocinético presenta, por tanto, importantesimplicaciones desde el punto de vista de una posibletoxicidad o falta de eficacia, por lo cual deben tomar-se precauciones especiales para establecer la dosis co-rrecta.

La amplia variabilidad metabólica comentada condu-ce a una gran variabilidad en la t1/2. Cabe destacar quealgunos autores han caracterizado la eliminación de pa-roxetina aplicando cinética michaeliana (36). Los valo-res citados para las t1/2 tras la administración en dosisúnica y múltiples de 20 y 50 mg oscilan entre tres y se-senta y cinco horas (16), observándose un solapamientoentre los valores obtenidos para los distintos grupos depoblación.

La cinética de disposición de paroxetina se ve muyafectada por la edad. En comparación con los adultosmás jóvenes, los voluntarios sanos de edad superior asesenta y cinco años muestran una eliminación muchomás lenta, habiéndose sugerido que este grupo de po-blación podría ser más susceptible a la saturación de sucapacidad metabólica. No obstante, como ya se hamencionado previamente, hay una amplia superposi-ción entre los valores obtenidos de t1/2 debido a la va-riabilidad interindividual. En un estudio efectuado en13 metabolizadores rápidos y tres lentos de distintasedades, tras la administración de una dosis de 30 mg/díade paroxetina, al considerar en conjunto las concentra-ciones alcanzadas en el estado de equilibrio se obtuvouna variación de 25 veces (de 25 a 670 nmol/l). El ex-tremo más alto correspondió a ancianos metabolizado-

80 Farm Hosp 1996; 20 (2)

Tabla 5. Comportamiento cinético de los ISRS en poblaciones especiales

Fluoxetina 10* ↓ dosis, P ↑ t1/2** ↓ dosis ≥ 50% 0* ↓ dosis, P (13, 21, 23)

Fluvoxacina 0 ↔ dosis, P ↑ t1/2 ↓ dosis, P 0* ↓ dosis, P (20, 24, 33)

Paroxetina ↑ t1/2 ↓ dosis, P ↔ ↑ t1/2*** ↓ dosis, P ↑ t1/2 ↓ dosis, P (16, 38)

Sertralina 0 ↔ dosis ↑ t1/2 ↓ dosis, P 0* ↔ dosis, P (40, 41)

*Los datos proceden de estudios de dosis únicas. **Los datos proceden de pacientes con cirrosis alcohólica estabilizada. ***Resultados contradicto-rios. P: Precaución. ↓: Disminución. ↑: Aumento. ↔: Sin cambios.

FármacoEdad avanzada Insuficiencia hepática Insuficiencia renal

ReferenciasEfecto Ajuste dosis Efecto Ajuste dosis Efecto Ajuste dosis

res lentos y el más bajo a algunos metabolizadores rápi-dos (36). Se han obtenido resultados contradictorios so-bre el efecto de la cirrosis hepática en la cinética de pa-roxetina (16, 38). En pacientes con insuficiencia renalgrave se observó una prolongación de la t1/2 de este fár-maco (16). En todos estos grupos de población se reco-mienda iniciar el tratamiento con la mínima dosis posi-ble de paroxetina.

Sertralina

Al igual que los otros ISRS, la sertralina sufre unaextensa degradación metabólica en el hígado. Por des-metilación se forma primero la desmetilsertralina y des-pués ambos compuestos, sertralina y desmetilsertralina,son metabolizados a cetonas, derivados hidroxilados yconjugados con el ácido glucurónico, excretándose losmetabolitos finales en proporciones similares por orinay bilis (17). Tras la administración de sertralina por víaoral, un 88% de la dosis se recupera en orina y heces alcabo de siete días (39).

La desmetilsertralina muestra una actividad sobre elproceso de recaptación de serotonina ocho veces menorque el fármaco inalterado, habiéndose comprobado «invivo» que la actividad antidepresiva de la sertralina sedebe solamente a la actividad del propio fármaco (17).

La t1/2 de sertralina presenta valores medios de vein-ticinco-veintiséis horas (17, 40), lo que permite su ad-ministración en una dosis única diaria sin que se pro-duzca una acumulación significativa tras su administra-ción crónica. La t1/2 es similar tras la administración deuna dosis única que en el estado de equilibrio, indican-do una cinética lineal en el margen de dosis utilizadas(50-200 mg). El perfil de eliminación lineal de sertrali-na, a diferencia de fluoxetina y especialmente de paro-xetina, determina una menor variabilidad interindivi-dual en las concentraciones alcanzadas, lo que facilitala optimización de los esquemas posológicos (5, 8).Así, tras la administración de dosis fijas de fluoxetina,paroxetina y sertralina el coeficiente de variación de lasconcentraciones plasmáticas fue menor para sertralina(38%) que para los otros ISRS (paroxetina, 71%; fluo-xetina, 44%, y norfluoxetina, 42%), debido a la menorvariabilidad en el proceso de eliminación (5).

En estudios realizados tras la administración de dosismúltiples, no se encontraron modificaciones de la cinética

de disposición de sertralina en ancianos (40). Cabe men-cionar que los hombres jóvenes presentaron valores det1 / 2 ligeramente menores que las mujeres jóvenes y quelos ancianos de ambos sexos, hecho que no tiene repercu-sión clínica. En pacientes geriátricos no se considera ne-cesario modificar la dosis, presentando en conjunto unperfil cinético idóneo para este grupo de población (11 ) .

Los pacientes con insuficiencia hepática muestranuna eliminación de sertralina más lenta, igual que ocu-rría con los otros ISRS (40). La insuficiencia renal gra-ve no parece modificar la velocidad de eliminación deeste fármaco, como se ha comprobado en estudios rea-lizados en dosis única, probablemente como conse-cuencia del carácter dual del proceso global de elimina-ción (40, 41). Debido a la ausencia de actividad de losproductos de biotransformación, parece previsible queno se produzcan modificaciones en la respuesta antide-presiva con su administración crónica, en caso de acu-mulación de los metabolitos. La Tabla 5 resume el efec-to y las recomendaciones para el ajuste de dosis para la sertralina y el resto de los ISRS en poblaciones espe-ciales.

INTERACCIONES FARMACOCINETICAS

Los ISRS se administran frecuentemente a pacientessometidos a tratamientos con otros fármacos, incluyen-do otras clases de antidepresivos. Por ello resulta espe-cialmente interesante conocer la capacidad de interac-cionar que presentan y las consecuencias clínicas quepueden derivarse. Este problema adquiere una mayorrelevancia en algunas poblaciones de pacientes en lasque los ISRS resultan los antidepresivos de elección.

La principal interacción de tipo farmacocinético deri-va de su efecto inhibidor sobre el proceso de biotrans-formación. Los ISRS actúan sobre el citrocromo P450,responsable del metabolismo de una gran cantidad defármacos y, como consecuencia, pueden provocar mo-dificaciones en su eliminación cuando se administranconjuntamente. Es preciso mencionar que existen dife-rencias importantes en la capacidad de inhibición de losdistintos ISRS (5).

El sistema del citocromo P450 está constituido porun grupo de isoenzimas, localizadas en el retículo en-doplasmático de los hepatocitos, que catalizan la bio-transformación de fármacos y otras sustancias endóge-

Farm Hosp 1996; 20 (2) 81

nas y exógenas. Estas isoenzimas presentan importan-tes diferencias en su genética molecular, especificidadde sustrato y susceptibilidad a la inhibición por diferen-tes agentes (42). Cada isoenzima está codificada por unsolo gen, habiéndose identificado hasta el momentomás de 200 genes para el sistema P450 (12). Las isoen-zimas han sido clasificadas en un sistema de familias ysubfamilias, en base a las secuencias homólogas deaminoácidos. En mamíferos se han identificado 10 fami-lias, de las que sólo algunas se dividen en subfamilias,que a su vez pueden presentar isomorfismo. La nomen-clatura adoptada consta de seis caracteres, correspon-diendo los tres primeros (CYP) a la denominación del ci-tocromo P450, seguido de un dígito que indica la familiaa la que pertenece, una letra de subfamilia y un dígito pa-ra identificar la forma individual del P450 (12, 42).

En la Tabla 6 se recogen las distintas isoenzimas in-hibidas por cada uno de los ISRS (12). Para algunas deellas se ha detectado polimorfismo genético (genes condiferentes alelos que resultan de alguna mutación gené-tica) que da lugar a una pronunciada variabilidad inter-individual en los fármacos que son sustratos de dichasisoenzimas.

La isoenzima del citocromo P450 más conocida es laCYP2D6, la cual cataliza el metabolismo oxidativo dealgunas clases de fármacos: antidepresivos tricíclicos(hidroxilación) y algunos neurolépticos, antiarrítmicos ybetabloqueantes adrenérgicos (37). Esta isoenzima pre-senta polimorfismo genético, como se ha comentadopreviamente al describir el metabolismo de paroxetina,ISRS que es a la vez sustrato e inhibidor de la CYP2D6.

Los ISRS y algunos de sus metabolitos (aunque ca-rezcan de actividad antidepresiva) inhiben la CYP2D6.En la Tabla 6 se recogen los valores de las constantes

Tabla 6. Isoenzimas P450 potencialmente inhibidas porISRS y potencia inhibidora relativa del CYP2D6

«in vitro»

Fluoxetina 2C2D6 0,60 0,173A4

Norfluoxetina 2D6 0,43 0,19Fluvoxamina 1A2

2C2D6 8,20 1,83A4

Paroxetina 2D6 0,15 —M2 2D6 0,50 —Sertralina 2C

2D6 0,70 1,53A4

Desmetilsertralina 2D6 — —

Ki: Constante de inhibición (cuanto menor es el valor, mayor es la potenciainhibidora).

Isoenzimas P450

Potencia inhibidora relativa

ISRS inhibidas

del CYP2D6Ki (µM)

Crewe et al. (43) Otton et al. (44)

de inhibición para los diferentes ISRS y metabolitos,procedentes de estudios realizados «in vitro» (43, 44).La paroxetina es el inhibidor metabólico más potentede la CYP2D6, seguido por fluoxetina, norfluoxetina ysertralina, mientras que la fluvoxamina tiene un efectoinhibidor más débil (43).

La CYP1A2 cataliza el metabolismo de teofilina ycafeína, así como la N-desmetilación de los antidepre-sivos tricíclicos. Posiblemente también presente poli-morfismo genético, ya que se ha observado que el me-tabolismo de la cafeína presenta distribución trimodalen algunos grupos de población (12). La fluvoxaminaes el único ISRS que inhibe esta isoenzima, comportán-dose como un inhibidor muy potente (5, 8).

La subfamilia 2C está formada al menos por cincoisoenzimas. La tolbutamida es metabolizada por variasde ellas, mientras que la warfarina se hidroxila específi-camente por la isoenzima 2C9. Esta subfamilia tambiéncataliza la biotransformación de fenitoína, diazepam yla N-desmetilación de los antidepresivos tricíclicos. Al-gunas de las isoenzimas de la subfamilia 2C presentanpolimorfismo genético que justifica la variabilidad ob-servada en el metabolismo de fármacos como la tolbu-tamida. La fluoxetina, la sertralina y en menor medidala fluvoxamina inhiben la CYP2C (8, 12).

La isoenzima 3A4 cataliza el metabolismo de nume-rosos fármacos, entre los que se encuentran también losantidepresivos tricíclicos (N-desmetilación), algunasbenzodiacepinas y carbamazepina. Se ha sugerido laposible existencia de polimorfismo genético para estaisoenzima, la cual es inhibida por fluoxetina, fluvoxa-mina y sertralina (12).

Las propiedades descritas sugieren que los ISRSpueden producir potencialmente una interacción «in vi-vo» con numerosos fármacos. La trascendencia clínicade estas interacciones dependerá de la frecuencia conque se asocien estos fármacos, del margen terapéuticodel fármaco cuyo metabolismo resulte afectado y deque el metabolismo hepático sea o no su principal víade eliminación (37). A continuación se recogen algunasde las interacciones de los ISRS descritas hasta el mo-mento actual. No obstante, es preciso señalar que algu-nas posibles interacciones con trascendencia clínica noestán lo suficientemente estudiadas o existe una infor-mación muy limitada en la bibliografía recogida, espe-cialmente para los ISRS de introducción más reciente.

Fluoxetina

La fluoxetina es un potente inhibidor de la isoenzimaCYP2D6 y, aunque no haya sido confirmado, posible-mente afecta también a las isoenzimas 2C y 3A4 (12).

Este ISRS es el más utilizado en la práctica clínica yfrecuentemente se combina con antidepresivos tricícli-cos en pacientes con depresión refractaria. Desde la pri-mera notificación, en 1988, de una posible interacciónentre fluoxetina y antidepresivos tricíclicos (45), se handescrito numerosos casos que demuestran un aumentode los niveles séricos y la aparición de síntomas de in-toxicación cuando se asocia fluoxetina a amitriptilina,notriptilina, imipramina y desipramina (30, 46-54).

82 Farm Hosp 1996; 20 (2)

Imipramina y amitriptilina sufren desmetilación adesipramina y nortriptilina, respectivamente, y los cua-tro fármacos se hidroxilan, siendo dichos procesos ca-talizados por distintas isoenzimas del citrocromo P450.Mientras que la hidroxilación es mediada por la isoen-zima CYP2D6, en el proceso de desmetilación intervie-nen las isoenzimas 1A2, 2C y 3A4 (12). Se ha demos-trado que la amitriptilina presenta una t1/2 mayor cuan-do se administra conjuntamente con fluoxetina, comoconsecuencia de la inhibición de su metabolismo (55).Por otra parte, la fluoxetina inhibe el metabolismo deimipramina y desipramina, pero parece afectar en me-nor proporción al proceso de desmetilación de la pri-mera para formar desipramina, lo cual implica que lainteracción se produce fundamentalmente a nivel de lahidroxilación de ambos compuestos, mediada por laisoenzima CYP2D6. En un estudio sobre el efecto inhi-bidor de la fluoxetina en el metabolismo de estos dosfármacos, se observó un aumento de 10 veces en laconcentración de desipramina y de tres veces en la deimipramina, pero como este último fármaco se metabo-liza a desipramina, la totalidad del proceso de elimina-ción se modifica en la misma proporción para ambosantidepresivos, siendo preciso efectuar un ajuste similarde la dosis (56).

Se han publicado diversas recomendaciones sobre ladosificación de antidepresivos en una terapia combina-da. En general, se recomienda reducir la dosis del anti-depresivo tricíclico hasta un 75% (comenzar el trata-miento con el 25% de la dosis inicial) cuando se asociafluoxetina (20 mg/día) al tratamiento, siendo necesariasreducciones mayores cuando es superior la dosis diaria.También se aconseja monitorizar semanalmente los ni-veles séricos del antidepresivo tricíclico hasta que sealcance el estado de equilibrio (57). Del mismo modo,si se inicia una terapia con antidepresivos tricíclicosdentro de las siete semanas siguientes a la interrupciónde la administración de fluoxetina, se aconseja comen-zar con la sexta o la tercera parte de la dosis habitualdel antidepresivo tricíclico (58).

Los pacientes epilépticos padecen síntomas depresi-vos, situación en que está indicado el tratamiento conun agente antidepresivo. Se han descrito algunos casosde pacientes tratados con carbamazepina que han expe-rimentado un aumento en las concentraciones plasmáti-cas de este fármaco cuando se administra conjuntamen-te con fluoxetina (59). La carbamazepina se elimina ma-yoritariamente por biotransformación, dando lugar almetabolito activo, carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E)que posteriormente se transforma en un derivado inacti-vo. Ambos procesos están catalizados por el citocromoP450, posiblemente por la isoenzima CYP3A4 (12). Seha observado que la asociación de fluoxetina produceuna reducción del 30% en el aclaramiento del antiepi-léptico y un aumento en los niveles séricos, tanto decarbamazepina como de su metabolito CBZ-E, así co-mo la aparición de los síntomas neurotóxicos asociadosa este compuesto. Este hecho indica que la fluoxetinainhibe tanto el metabolismo de la carbamazepina comoel de su metabolito activo (60).

Se han descrito algunos casos de pacientes que su-frieron síntomas de intoxicación por fenitoína, en los

que se confirmó un incremento de sus niveles séricos du-rante el tratamiento concomitante con fluoxetina (61, 62).Se ha sugerido que se debe a una inhibición de la isoen-zima 2C que cataliza la transformación de fenitoína ensu principal metabolito, el 4-hidroxiderivado (12), aun-que también se han citado otros posibles mecanismos,como el desplazamiento de la fenitoína de su fijación alas proteínas plasmáticas (61). En cualquier caso, se re-comienda monitorizar los niveles de fenitoína cuandoésta se asocia a la fluoxetina.

Las benzodiacepinas se administran frecuentementepara contrarrestar los efectos adversos de los ISRS, ta-les como ansiedad e insomnio. La administración con-junta de diazepam y fluoxetina produce una disminu-ción del aclaramiento del agente ansiolítico (63). Elmecanismo propuesto para explicar esta interacción esla inhibición de la isoenzima 2C por la fluoxetina y lanorfluoxetina, isoenzima que interviene en el metabo-lismo de diazepam a desmetildiazepam. Por otra parte,las triazolobenzodiacepinas se metabolizan por la isoen-zima 3A4, habiéndose comprobado que se produce unaumento de las concentraciones de alprazolam, pero node clorazepam (64) ni de triazolam (65), cuando se ad-ministran asociados a fluoxetina. Por tanto, los estudiosindividuales no permiten obtener conclusiones definiti-vas aplicables a todos los fármacos del grupo.

Se han descrito casos aislados de interacciones defluoxetina con terfenadina (66) y algunos antipsicóti-cos, tales como clozapina, pimozida, haloperidol y flu-fenazina (67, 68).

Fluvoxamina

La fluvoxamina es un potente inhibidor de la isoen-zima 1A2 y, por tanto, puede interaccionar con fárma-cos como teofilina y cafeína. También produce unacierta inhibición, aunque menor, sobre las isoenzimas2C, 2D6 y 3A4, mecanismo que puede dar lugar a inte-racciones con algunos antidepresivos, benzodiacepinas,antipsicóticos y carbamazepina (8, 12).

Se ha descrito un caso aislado en el que se observóun pronunciado incremento de los niveles séricos de teo-filina, asociado a manifestaciones de intoxicación (náu-seas, vómitos, arritmias y convulsiones), tras su admi-nistración conjunta con fluvoxamina (69). Ante esta si-tuación se recomienda monitorizar los niveles séricosde teofilina.

La asociación de fluvoxamina y algunos antidepresi-vos tricíclicos provoca un aumento de sus niveles séri-cos, asociado a una sintomatología de intoxicación. Seha comprobado que la fluvoxamina, al igual que lafluoxetina, modifica la biotransformación hepática deestos fármacos, pero el grado en que afecta a las distin-tas vías metabólicas es diferente. Así, mientras que lafluoxetina inhibe principalmente la formación de hidro-xiderivados de los antidepresivos tricíclicos y en menormedida la N-desmetilación, la fluvoxamina afecta prin-cipalmente a este último proceso por inhibir fundamen-talmente las isoenzimas 1A2 y 2C. En consecuencia, semodifica de forma significativa la eliminación de los an-tidepresivos tricíclicos que se metabolizan por N-des-

Farm Hosp 1996; 20 (2) 83

metilación, afectando escasamente a aquellos que sólosufren hidroxilación (70). Así, en algunos pacientes seha observado una prolongación de la t1/2 de amitriptili-na y clomipramina cuando se administran asociadas afluvoxamina, pero no se produce ninguna modificaciónen la cinética de eliminación de los metabolitos de es-tos fármacos (desmetilclomipramina y nortriptilina)(71). Se han descrito casos de aumentos importantes enlos niveles séricos de imipramina en terapia combinadacon fluvoxamina (72, 73), mientras que en el caso dedesipramina se produjo sólo un ligero aumento de lasconcentraciones atribuible a la débil inhibición de lafluvoxamina sobre la CYP2D6 (72). Por todo ello esaconsejable monitorizar las concentraciones séricas delos antidepresivos tricíclicos, especialmente de aquellosque son metabolizados por N-desmetilación, como imi-pramina y amitriptilina, cuando se asocian a la fluvoxa-mina.

Este fármaco produce también un aumento de los ni-veles séricos de diazepam, debido a la inhibición de laisoenzima CYP2C. A diferencia de la fluoxetina, la flu-voxamina aumenta también la concentración del meta-bolito activo del diazepam, el N-desmetildiazepam, yaque tiene un efecto inhibidor sobre las dos secuenciasmetabólicas: la biotransformación de diazepam en N-des-metildiazepam y la conversión de éste en oxazepam (74).También se ha descrito un aumento de las concentracio-nes de alprazolam y bromazepam, producido por la flu-voxamina (75). Sin embargo, no afecta al metabolismodel lorazepam, puesto que éste se elimina únicamentepor glucuronidación. Por ello el lorazepam se aconsejacomo benzodiacepina de elección para pacientes trata-dos con fluvoxamina (74).

La fluvoxamina puede provocar un incremento enlos niveles séricos de carbamacepina debido a su efectoinhibidor sobre la CYP3A4, existiendo alguna referen-cia bibliográfica al respecto (76). Asimismo, es el ISRSque produce un aumento más pronunciado (65%) en losniveles séricos de la warfarina (24), manifestado por unincremento en el tiempo de protrombina. Finalmente, lafluvoxamina puede llegar a producir un aumento decinco veces en las concentraciones plasmáticas del pro-pranolol (24).

Paroxetina

En relación a los restantes ISRS, la paroxetina pre-senta una mayor selectividad sobre la inhibición del ci-tocromo P450, ya que parece afectar exclusivamente ala CYP2D6 (8). Su potencia inhibidora «in vitro» es su-perior a la de los restantes antidepresivos del grupo y sumetabolito M2 también presenta actividad inhibidorasobre esta isoenzima (43). Por ello la paroxetina tieneuna gran capacidad potencial para producir interaccio-nes de posible trascendencia clínica con otros fármacossustratos de la CYP2D6. No obstante, la informacióndisponible por el momento es escasa, siendo limitadoslos casos descritos.

La interacción más documentada es la que se produ-ce con desipramina (77). La paroxetina llega a produciruna reducción de hasta 10 veces en el aclaramiento de

este fármaco en los metabolizadores rápidos, debido alpolimorfismo genético que caracteriza el metabolismode desipramina. Es aconsejable administrar con precau-ción la paroxetina en pacientes tratados con antidepre-sivos tricíclicos.

Sertralina

La sertralina produce «in vitro» una débil inhibiciónde la isoenzima CYP2D6 y posiblemente también afectea la 2C y 3A4 (12). Su actividad y la de su metabolito,N-desmetilsertralina, sobre la isoenzima CYP2D6 es decinco a 10 veces inferior que la establecida para fluoxe-t i n a y su metabolito activo, siendo la diferencia aúnmás acusada con respecto a la paroxetina (43).

Se dispone de escasa información sobre las posiblesinteracciones de la sertralina con otros fármacos. Noobstante, debido a su menor potencia inhibitoria y a sueliminación más rápida en relación a la fluoxetina, esprevisible que la magnitud de las interacciones que pro-voque sea inferior. La interacción más conocida es laque se produce con los antidepresivos tricíclicos yconcretamente con la desipramina (78, 79). En un es-tudio comparativo sobre la influencia de fluoxetina ysertralina en la eliminación de desipramina, ambosmedicamentos produjeron un aumento de las concen-traciones plasmáticas del antidepresivo tricíclico, perola magnitud del incremento fue del 310% cuando seasoció a fluoxetina y sólo del 43% en el caso de sertra-lina (80). Se han descrito casos aislados de otras posi-bles interacciones con diazepam (5) y carbamazepi-na (81, 82), pero no ha sido establecida su significa-ción clínica.

CONCLUSION

El comportamiento farmacocinético de los ISRSconstituye un elemento fundamental, tanto para la se-lección como para la utilización clínica de este grupode antidepresivos. El proceso de biotransformación es,sin ninguna duda, el de mayor trascendencia; los valo-res de la t1 / 2, la formación de metabolitos activos, laexistencia de cinética no lineal y el potencial de inte-racciones determinan las diferencias existentes entre es-tos fármacos.

Aunque algunos aspectos cinéticos no están en la ac-tualidad suficientemente documentados, puede con-cluirse que fluvoxamina y sertralina son los ISRS quepresentan un perfil cinético más favorable desde unaperspectiva clínica, teniendo en cuenta la informaciónconsultada.

BIBLIOGRAFIA

1. Fármacos para los trastornos psiquiátricos. MedicalLetter (ed. esp.) 1994; 16: 109-16.

2. Brendan Montano C. Recognition and treatment ofdepression in a primary care setting. J Clin Psy-chiatry 1994; 55 (Supl 12): 18-34.

84 Farm Hosp 1996; 20 (2)

3 . Song F, Freemantle N, Sheldon T A, et al. S e l e c t i v eserotonin reuptake inhibitors: Meta-analysis of effi -cacy and acceptability. BMJ 1993; 306: 683-7.

4 . Freemantle N, House A, Song F, Mason J M, Shel-don T A. Prescribing selective serotonin reuptakeinhibitors as strategy for prevention of suicide. B M J1994; 309: 249-53.

5 . Preskorn S H. Pharmacokinetics of antidepressants:Why and how they are relevant to treatment. J ClinPsychiatry 1993; 54 (Supl 9): 14-34.

6 . Goodnick P J. Pharmacokinetic optimisation of the -rapy with newer antidepressants. Clin Pharmacoki-net 1994; 27: 307-30.

7 . Mitchell P B. Selective serotonin reuptake inhibi -tors: Adverse effects, toxicity and interactions.Adverse Drug React Toxicol Rev 1994; 13: 121-44.

8 . DeVane C L. Pharmacokinetics of the newer anti -depressants: Clinical relevance. Am J Med 1994; 97(Supl 6A): 13-23.

9 . Richelson E. Pharmacokinetics of antidepressants.Characteristics of the ideal drug. Mayo Clin Proc1994; 69: 1069-81.

1 0 . Haider A, Miller D R, Staton R D. Use of seroto -nergic drugs for treating depression in olderpatients. Geriatrics 1993; 48: 48-51.

1 1 . Preskorn S H. Recent pharmacologic advances inantidepressant therapy for the elderly. Am J Med1993; 94 (Supl 5A): 2-12.

1 2 . DeVane C L. Pharmacogenetics and drug metabo -lism of newer antidepressant agents. J Clin Psy-chiatry 1994; 55 (Supl 12): 38-45.

1 3 . Aronoff G R, Bergstrom R F, Pottratz S T, Sloan RS, Wolen R L, Lemberger L. Fluoxetine kinetics andprotein binding in normal and impaired renal func -tion. Clin Pharmacol Ther 1984; 36: 138-44.

1 4 . Van Harten J, Van Bemmel P, Dobrinska M R, Fer-guson R K, Raghoebar M. Bioavailability of fluvo -xamine given with and without food. Biopharm DrugDispos 1991; 12: 571-6.

1 5 . De Vries M H, Van Harten J, Van Bemmel P, Rag-hoebar M. Pharmacokinetics of fluvoxamine malea -te after increasing single oral doses in healthy sub -jects. Biopharm Drug Dispos 1993; 14: 291-6.

1 6 . Dechant K L, Clissold S P. Paroxetine. A review ofits pharmacodynamic and pharmacokinetic proper -ties, and therapeutic potential in depressive illnes.Drugs 1991; 41: 225-53.

1 7 . Doogan D P, Caillard V. Sertraline: A new antide -pressant. J Clin Psychiatry 1988; 49 (Supl 8): 46-51.

1 8 . Guthrie S K. Sertraline: A new specific serotoninreuptake blocker. DICP Ann Pharmacother 1991; 25:9 5 2 - 6 1 .

1 9 . Benfield P, Heel R C, Lewis S P. Fluoxetine. Areview of its pharmacodynamic and pharmacokine -tic properties, and therapeutic efficacy in depressi -ve illnes. Drugs 1986; 32: 481-508.

2 0 . Van Harten J. Clinical pharmacokinetics of selecti -ve serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacoki-net 1993; 24: 203-20.

2 1 . Lemberger L, Bergstrom R F, Wolen A L, Farid NA, Enas G G, Aronoff G R. Fluoxetine: Clinicalpharmacology and physiologic disposition. J ClinPsychiatry 1985; 46: 14-9.

2 2 . Tulloch I F, Johnson A M. The pharmacologic pro -file of paroxetine, a new selective serotonin reupta -ke inhibitor. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Supl 2): 7-12.

2 3 . Schenker S, Bergstrom R F, Wolen R L, LembergerL. Fluoxetine disposition and elimination in cir -rhosis. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: 353-9.

2 4 . Benfield P, Ward A. Fluvoxamine. A review of itspharmacodynamic and pharmacokinetic properties,and therapeutic efficacy in depressive illness. D r u g s1986; 32: 313-34.

2 5 . Isenberg K E. Excretion of fluoxetine in human breastmilk. J Clin Psychiatry 1990; 51: 169.

2 6 . Burch K J, Wells B G. Fluoxetine/norfluoxetine concentrations in human milk. Pediatrics 1992; 89:6 7 6 - 7 .

2 7 . Wright S, Dawling S, Ashford J J. Excretion of flu -voxamine in breast milk. Br J Clin Pharmacol 1991;31: 209.

2 8 . Pato M T, Murphy D L, DeVane C L. Sustained plas -ma concentrations of fluoxetine and/or norfluoxeti -ne four and eight weeks after fluoxetine disconti -nuation. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 224-5.

2 9 . Gupta R K, Parker G, Norman T R, Judd F K,Burrows G D. Fluoxetine-delayed half-life and anadverse event. Med J Aust 1993; 158: 722-3.

3 0 . Hahn S M, Griffin J H. Comment: Fluoxetine adver -se effects and drug interactions. DICP Ann Pharma-cother 1991; 25: 1273-4.

3 1 . De Bree H, Van der Schoot J B, Post L C. F l u v o x a -mine maleate: Disposition in man. Eur J Drug MetabPharmacokin 1983; 8: 175-9.

3 2 . Overmars H, Scherpenisse P M, Post L C. F l u v o x a -mine maleate: Metabolism in man. Eur J Drug MetabPharmacokin 1983; 8: 269-80.

3 3 . De Vries M H, Raghoebar M, Mathlener I S, VanHarten J. Single and multiple oral dose fluvoxaminekinetics in young and elderly subjects. Ther DrugMonitor 1992; 14: 493-8.

3 4 . Claassen V. Review of the animal pharmacology andpharmacokinetics of fluvoxamine. Br J Clin Pharma-col 1983; 15: 349S-55S.

3 5 . Sindrup S H, Brosen K, Gram L F, et al. The rela -tionship between paroxetine and the sparteine oxi -dation polymorphism. Clin Pharmacol Ther 1992;51: 278-87.

3 6 . Sindrup S H, Brosen K, Gram L F. P h a r m a c o k i n e -tics of the selective serotonin reuptake inhibitorparoxetine: Nonlinearity and relation to the spartei -ne oxidation polymorphism. Clin Pharmacol Ther1992; 51: 288-95.

3 7 . Brosen K, Gram L F. Clinical significance of thesparteine/debrisoquine oxidation polymorphism. E u rJ Clin Pharmacol 1989; 36: 537-47.

3 8 . Dalhoff K, Almdal T P, Bjerrum K, Keiding S, Men-gel H, Lund J. Pharmacokinetics of paroxetine inpatients with cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol 1991;41: 351-4.

3 9 . Murdoch D, McTavish D. Sertraline. A review of itspharmacodynamic and pharmacokinetic propert i e s ,and therapeutic potential in depression and obsessive-compulsive disorder. Drugs 1992; 44: 604-24.

4 0 . Warrington S J, Ronfeld F A, Wilner K D, Lazar JD. Human pharmacokinetics of sertraline. X V I I ICINP. Niza, 1992.

4 1 . Warrington S J. Clinical implications of the phar -macology of sertraline. Int Clin Psychopharmacol1991; 6 (Supl 2): 11-21.

4 2 . Brosen K. Recent developments in hepatic drug oxi -

Farm Hosp 1996; 20 (2) 85

dation. Implications for clinical pharmacokinetics.Clin Pharmacokinet 1990; 18: 220-39.`

4 3 . Crewe H K, Lennard M S, Tucker G T, Woods F R,Haddock R E. The effect of selective serotonin re-uptake inhibitors on cytochrome P4502D6(CYP2D6) activity in human liver microsomes. Br JClin Pharmacol 1992; 34: 262-5.

4 4 . Otton S V, Wu D, Joffe R T, Cheung S W, SellersE M. Inhibition by fluoxetine of cytochromeP4502D6 activity. Clin Pharmacol Ther 1993; 53:4 0 1 - 9 .

4 5 . Vaughan D A. Interaction of fluoxetine with tricyclicantidepressants. Am J Psychiatry 1988; 145: 1478.

4 6 . Aranow R B, Hudson J I, Pope H G et al. E l e v a t e dantidepressant plasma level after addition of fluoxe -tine. Am J Psychiatry 1989; 146: 911-3.

4 7 . Downs J M, Downs A D, Rosenthal T L, Deal N,Ariskal H S. Increased plasma tricyclic antidepres -sant concentrations in patients concurrently treatedwith fluoxetine. J Clin Psychiatry 1989; 50: 226-7.

4 8 . Goodnick P J. Influence of fluoxetine on plasma levelsof desipramine. Am J Psychiatry 1989; 146: 552.

4 9 . Rosenstein D L, Takeshita J, Nelson J C. F l u o x e t i -ne-induced elevation and prolongation of tricycliclevels in overdose. Am J Psychiatry 1991; 148: 807.

5 0 . Preskorn S H, Beber J H, Faul J C, Hirschfeld R MA. Serious adverse effects of combining fluoxetineand tricyclic antidepressant. Am J Psychiatry 1990;147: 532.

5 1 . Schraml F, Benedetti G, Hoyle K, Clayton A. F l u o -xetine and nortriptyline combination therapy. Am JPsychiatry 1989; 146: 1636-7.

5 2 . Kahn D G. Increased plasma nortriptyline concen -tration in a patient cotreated with fluoxetine. J ClinPsychiatry 1990; 51: 36.

5 3 . Skowron D M, Gutiérrez M A, Epstein S. P r e c a u -tion with titrating nortriptyline after the use of fluo -xetine. DICP Ann Pharmacother 1990; 24: 1008.

5 4 . Extein I L. Recent fluoxetine treatment and compli -cations of tricyclic therapy. Am J Psychiatry 1991;148: 1601-2.

5 5 . Müller N, Brockmöller J, Roots I. Extremely longplasma half-life of amitriptyline in a woman with thecytochrome P4502D6 29/29-kilobase wild-type alle -le. A slowly reversible interaction with fluoxetine.Ther Drug Monit 1991; 13: 533-6.

5 6 . Bergstrom R F, Peyton A L, Lemberger L. Q u a n t i -fication and mechanism of the fluoxetine and tricy -clic antidepressant interaction. Clin Pharmacol Ther1992; 51: 239-48.

5 7 . Westermeyer J. Fluoxetine-induced tricyclic toxi -city: Extent and duration. J Clin Pharmacol 1991;31: 388-92.

5 8 . Downs J M, Dahmer S K. Fluoxetine and elevatedplasma levels of tricyclic antidepressants. Am J Psy-chiatry 1990; 147: 1251.

5 9 . Pearson H J. Interaction of fluoxetine with carba -mazepine. J Clin Psychiatry 1990; 51: 126.

6 0 . Grimsley S R, Jann M W, Carter J G, D’Mello A P,D’Souza M J. Increased carbamazepine plasma con -centrations after fluoxetine coadministration. C l i nPharmacol Ther 1991; 50: 10-5.

6 1 . Fluoxetine-phenytoin interaction. FDA Med Bull1994; 24: 3-4.

6 2 . Woods D J, Coulter D M, Pillans P. Interaction ofphenytoin and fluoxetine. NZ Med J 1994; 107: 19.

6 3 . Lemberger L, Rowe H, Bosomworth J C, TenbargeJ B, Bergstrom R F. The effect of fluoxetine on thepharmacokinetics and psychomotor responses ofdiazepam. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 412-9.

6 4 . Greenblatt D J, Preskorn S H, Cotreau M M, HorstW D, Harmatz J S. Fluoxetine impairs clearance ofalprazolam but not of clonazepam. Clin PharmacolTher 1992; 52: 479-86.

6 5 . Wright C E, Lasher-Sisson T A, Steenwyk R C,Swanson C N. A pharmacokinetic evaluation of thecombined administration of triazolam and fluoxeti -ne. Pharmacoterapy 1992; 12 (Supl 2): 103-6.

6 6 . Swims M P. Potential terfenadine-fluoxetine inte -raction. Ann Pharmacother 1993; 27: 1404-5.

6 7 . Kingsbury S J, Puckett K M. Effects of fluoxetine onserum clozapine levels. Am J Psychiatry 1995; 152:4 7 3 .

6 8 . Ciraulo D A, Shaeder R I. Fluoxetine drug-drug in-teractions: I. Antidepressants and antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 48-50.

6 9 . Van den Brekel A M, Harrington L. Toxic effects oftheophylline caused by fluvoxamine. Can Med AssocJ 1994; 151: 1289-90.

7 0 . Spina E, Pollicino A M, Avenoso A, Campo G M,Perucca E, Caputi A P. Effect of fluvoxamine om thepharmacokinetics of imipramine and desipramine inhealthy subjects. Ther Drug Monitor 1993; 15: 243-6.

7 1 . Bertschy G, Vandel S, Vandel B, Allers G, VolmatR. Fluvoxamine-tricyclic antidepressant interaction.Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 119-20.

7 2 . Spina E, Campo G M, Avenoso A, Pollicino M A,Caputi A P. Interaction between fluvoxamine andimipramine/desipramine in four patients. Ther DrugMonitoring 1992; 14: 194-6.

7 3 . Maskall D D, Lam R W. Increased plasma concen -tration of imipramine following augmentation withfluvoxamine. Am J Psychiatry 1993; 150: 1566.

7 4 . Perucca E, Gatti G, Cipolla G, et al. Inhibition of dia -zepam metabolism by fluvoxamine: A pharmacoki -netic study in normal volunteers. Clin PharmacolTher 1994; 56: 471-6.

7 5 . Fleishaker J C, Hulst L K. A pharmacokinetic andpharmacodynamic evaluation of the combined admi -nistration of alprazolam and fluvoxamine. Eur J ClinPharmacol 1994; 46: 35-9.

7 6 . Martinelli V, Bochetta A, Palmas A, Del Zompo M.An interaction between carbamazepine and fluvoxa -mine. Br J Clin Pharmacol 1993; 36: 615-6.

7 7 . Brosen K, Hansen J G, Nielsen K K, Sindrup S H,Gram L F. Inhibition by paroxetine of desipraminemetabolism in extensive but not in poor metabolizersof sparteine. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 349-55.

7 8 . Barros J, Asnis G. An interaction of sertraline anddesipramine. Am J Psychiatry 1993; 150: 1751.

7 9 . Lydiard R B, Anton R F, Cunningham T. I n t e r a c -tions between sertraline and tricyclic antidepres -sants. Am J Psychiatry 1993; 150: 1125-6.

8 0 . Preskorn S H, Alderman J, Chung M, Harrison W,Messig M, Harris S. Pharmacokinetics of desipra -mine coadministered with sertraline or fluoxetine.J Clin Psycopharmacol 1994; 14: 90-8.

8 1 . Joblin M, Ghose K. Possible interaction of sertrali -ne with carbamazepine. NZ Med J 1994; 107: 43.

8 2 . Lane R M. Carbamazepine and sertraline. NZ MedJ 1994; 107: 209.