Farmacogenética y

FarmacogenómicaPor: Carmen Barahona

Luisa Ramos Victoria Galeano

Revisado por: Brayan Diddey Montoya

Universidad Nacional Autónoma de Honduras

Historia de la Farmacogenética

En 1950 la Farmacogenética se

estableció como campo de estudio

Motulsky 1957

Friedrich Vogel 1959

Kalow 1962

Actualidad

HISTORIA DE LA FARMACOGENÓMICA

1990Proyecto Génoma Humano

1998 Farmacoge-

nómica

2003 Secuencia del Código Genético Humano

Desarrollo de la

Bioinfor-máticaVariantes

de ARN y ADN en

cuanto a Fármacos

Farmacogenética

Estudio de las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos

Eficacia y Seguridad de los Fármacos

Estudio del genotipo que no varía a lo largo de la vida

Disminución de reacciones adversas

Dosis según genotipo

Estandarizar la farmacología personalizada

Enlace entre el test farmacogénico y las recomendaciones terapéuticas

Farmacogenómica

Estudia el efecto de la variabilidad genética de un

único y determinado individuo en su respuesta a

determinados fármacos

Creación de fármacos a medida para cada

paciente y adaptado a sus condiciones genéticas.

Entender el rol de los poliformismos genéticos en la

respuesta a las drogas

Diferencias en los genes tienen que ver con la

producción de proteínas específicas que participan

en los distintos procesos del paso de los medicamentos

por el organismo.

La respuesta de los medicamentos está determinada por la

variabilidad genética

La información genética permite conocer la

respuesta a los fármacos de un determinado

individuo

Polimorfismo Farmacogenético

• El polimorfismo farmacogenético se refiere a la variación estructural o funcional encontrada entre miembros de una misma especie. Esta variación puede estar determinada por diferencias genéticas o por diferencias en las circunstancias en las que cada individuo vive. Estas diferencias son las que intervienen en la ineficacia terapéutica o toxicidad de un determinado fármaco, debido a la gran variabilidad interindividual que existe en la respuesta a los mismos.

• El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de drogas se realiza mediante un análisis indirecto de la variación genética, examinando la capacidad metabólica individual. Con este método se procede a la administración de un medicamento, se determinan los metabolitos para examinar de forma bioquímica las variaciones farmacogenéticas y poder clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o ultra rápido.

ASPECTOS GENÉTICOS QUE CONDICIONAN LA REPUESTA A UN FÁRMACO

Anomalías hereditariasIdiosincrasiaPolimorfismo genético Polimorfismo enzimático

MetabolizadoresTolerancia y/o Resistencia

Hipersensibilidad

Principales Enzimas Metabolizadoras

Citoctromo P450

Tiopurinametiltransferasa

Glutatión s-transferasa

Principal enzima implicada en el metabolismo y degradación de

drogas en mamíferos.

Funciona como marcador biológico en la eliminación de

xenobióticos.

Sus diferentes polimorfismos dan

individual suceptibilidad al

desarrollo de diferentes

patologías.

Citocromo P450

• Es la superfamilia enzimática involucrada en el metabolismo oxidativo de compuestos endógenos como esteroides, ácidos grasos o vitaminas liposolubles (A y D), y en el metabolismo de xenobióticos entre los que se encuentran diversas drogas, carcinógenos, pesticidas, alcaloides, etc.

Fuente: Pirmohamed M. 1996;Clin Pharmacokinet: 31(3) 215-30

• Son activados por hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAHs), y por el tabaco. Todos ellos son activos en la metabolización de PAHs a compuestos intermediarios que que pueden unirse a ADN, pudiendo llegar a provocar, en algunos casos mutaciones involucradas en procesos de transformación neoplásica. Por eso, han sido relacionados con la formación de cánceres de origen químico. El CYP1A1 constituye la mayor fracción del citocromo P450 extrahepático.

• Familia CYP1 :CYP1A1

CYP1A2 CYP1B1

• CYP2A6 (expresado en hígado) es inducido in vivo por fenobarbital y otras drogas antiepilépticas. En hepatocitos humanos también se induce por fenobarbital y rifampicina.

sustratos están el diazepan, omeprazol,mefentoína, tolbatamida y warfaina . También aparecen muchos antiin - flamatorios no esteroideos.

CYP2D6 también relacionado con la susceptibilidad alterada a la enfermedad de Parkinson y al cáncer de pulmón (transducción de señales en la ruta dopaminérgica del cerebro).

Familia CYP2:

• CYP2E1 oxida el etanol y otros alcoholes primarios, además de N-nitrosaminas, otros carcinógenos potenciales y varias drogas.

• CYP2C19 se han detectado al menos 7 alelos diferentes, la mayoría con fenotipos de metabolizadores lentos. Individuos homocigotos para esta mutación son metabolizadores lentos para warfaina, tolbutamida y fenitoína.

Familia CYP2:

• Subfamilia: CYP3A13

• CYP3A4: Metabolismo de: ciclosporina, antimicóticos (clotrimazol) y antibióticos macrólidos, (eritromicina). Hidroxilación de algunos esteroides como la testosterona, la progesterona y el cortisol. N-demetilación de la metadona. Es la forma predominante en el hígado (30-40% del CYP total del hígado) y en el intestino delgado. Activa precarcinógenos (aflatoxina, y PAHs). Es inducido en hepatocitos humanos por rifampicina, dexametasona y fenobarbital,entre otros.

Familia CYP3

Cuatro genes: CYP3A4 CYP3A5 CYP3A7 CYP3A43

CYP3A7: Se expresa mayoritariamente en el hígado fetal, donde es la principal forma.

CYP3A43: Predominantemente en próstata de adultos, aunque también está presente en múltiples órganos como el hígado donde es inducible por rifampicina.

• Subfamilia: CYP3A13

Familia CYP3

• El amplio rango de sustratos de la enzima GST permite proteger a la célula mediante la conjugación de la glutatión (GSH) a sustratos electrofílicos, generando compuestos menos reactivos y más solubles, fácilmente eliminados de la célula a través de transportadores de membrana específicos.

• Es uno de los mayores grupos de enzimas detoxificantes altamente conservadas e implicadas en el metabolismo de muchos xenobióticos.

GLUTATIÓN S-TRANSFERASA

• La enzima GST cataliza la conjugación con glutatión de mutágenos, carcinógenos, contaminantes ambientales, fármacos y algunos compuestos endógenos. Además, participa en la protección de la célula contra el estrés oxidativo. Es una enzima altamente polimórfica.

• Numerosos estudios reportan asociación entre los polimorfismos en los genes GST y la eficacia y/o toxicidad en la quimioterapia del cáncer.

TIOPURINA METILTRANSFERASA

• Cataliza la inactivación de los fármacos tiopurinas (mercaptopurina, tioguanina y azatioprina) usados en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, enfermedades autoinmunes y en pacientes con órganos transplantados; no se conocen sustratos endógenos de esta enzima. El polimorfismo del gen TPMT es el principal determinante de las diferencias individuales en cuanto a toxicidad y eficacia terapéutica de estos medicamentos.

• Cataliza la metilación de los compuestos sulfidrílicos heterocíclicos y aromáticos incluyendo los agentes tiopurínicos azatioprina, mercaptopurina y tioguanina.” Estas drogas se usan como antineoplásicos e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, enfermedades reumáticas y en el transplante de órganos sólidos (ciclosporina). El principal mecanismo de citotoxicidad de estos fármacos es por la vía de incorporación de nucleótidos tioguaninas (TGN) en el ADN

Tres alelos (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) están involucrados en el 95 % de los casos de actividad enzimática baja o intermedia.” La presencia de estos 3 alelos es predictiva del fenotipo. Los pacientes heterocigóticos que tengan un alelo salvaje y una de estas variantes alélicas, presentan una actividad intermedia de la enzima TPMT, mientras que los homocigóticos que heredan dos de los alelos mutados son deficientes de la enzima.

Numerosos estudios han mostrado severa toxicidad hematológica y hasta la muerte en pacientes con variantes no funcionales de TPMT que fueron tratados con drogas tiopurínicas.

Aspectos Éticos

• Mala inversión de recursos• Selección de la población• Privacidad de los pacientes que decidan participar en los

estudios llevados a cabo sobre farmacogenética• Se debe tratar a todos los pacientes con respeto y no como

objetos de estudio, cuidando no violar su integridad física y emocional.

• No se debe menospreciar a nadie por ningún motivo o padecimiento.

• Se debe dar al paciente conocimiento informado sobre los estudios a realizarse.

• Todos los estudios deben ser de carácter legal, es decir, que no violen ninguna de las leyes impuestas por la sociedad.

GRACIAS POR SU ATENCIÓN