farmacogenÔmica alguns exemplos de possível relevância … · mcleod e evans. annu rev pharmacol...
TRANSCRIPT
![Page 1: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/1.jpg)
FARMACOGENÔMICA
Alguns exemplos de possível relevância clínica
Rita de Cássia Elias Estrela
Assistente de Pesquisa - Divisão de Farmacologia INCA
Professora Substituta de Toxicologia Clínica – UFF
Doutoranda – Instituto de Bioquímica Médica/UFRJ
![Page 2: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/2.jpg)
FARMACOGENÉTICA
“A Farmacogenética trata das respostas farmacológicas e de suas modificações por influências hereditárias”.
WERNER KALOW (University of Toronto) in:
Pharmacogenetics - Heredity and response to Drugs 1962
![Page 3: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/3.jpg)
TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA
•Relação Risco X Benefício
“O que distingue um fármaco de um veneno é a dose”
Galeno
![Page 4: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/4.jpg)
REGIMES TERAPÊUTICOSC
once
ntra
ção
plas
mát
ica
Tempo
Sucesso
Falha
Toxicidade
![Page 5: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/5.jpg)
VARIABILIDADE TERAPÊUTICA
![Page 6: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/6.jpg)
![Page 7: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/7.jpg)
Meisel e cols, 2003.
![Page 8: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/8.jpg)
Diferenças na Metabolização
Metzger e cols, 2006.
![Page 9: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/9.jpg)
Fenótipo de Metabolização
Meisel e cols, 2003.
![Page 10: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/10.jpg)
Promessa
• Os avanços conseguidos nos últimos 30 anos na biologia molecular, na genética molecular, e no desenvolvimento e refinamento de métodos e tecnologias associadas, tiveram um grande impacto no entendimento da ação biológica dos fármacos e xenobióticos.
![Page 11: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/11.jpg)
Promessa• A Farmacogenética, que evoluiu muito
nas últimas cinco décadas, foi recentemente rebatizada como Farmacogenômica, e sua maior promessa é contribuir para a individualização da terapêutica, ou seja, a prescrição do medicamento certo e na dose adequada para cada indivíduo, com base no conhecimento dos fatores genéticos que regulam a farmacocinética e a farmacodinâmica dos medicamentos
![Page 12: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/12.jpg)
Complexidade da Resposta Farmacológica
![Page 13: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/13.jpg)
Respostas mono ou poligênicas
• Alguns dos objetos de pesquisa da Farmacogenômica, têm características predominantemente monogênicas ou Mendelianas, ou seja, os polimorfismos são de alta penetrância, e a relação genótipo-fenótipo é forte.
• A grande maioria dos efeitos observados na farmacogenômica são um somatório de diversos eventos.
![Page 14: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/14.jpg)
Estudos de Relevância Clínica
![Page 15: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/15.jpg)
Atividade da enzima TPMT e sensibilidade ao
tratamento com tiopurinas• Enzima importante no tratamento
quimioterápico da leucemias, doenças reumáticas, transplante de órgãos...
• Catalisa a S-metilação (inativação) de fármacos da classe das tiopurinas(mercaptopurina, azatioprina e tioguanina)
![Page 16: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/16.jpg)
TPMT
McLeod e Evans. Annu Rev PharmacolToxicol, 2001, 41: 101-21
![Page 17: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/17.jpg)
Estudo da TPMT na população Brasileira
Reis e cols, 2003.
![Page 18: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/18.jpg)
CYP2C9
• A Cyp2C9 é a principal enzima metabolizadora dos anti-inflamatórios não esteroidais.
• O alelo CYP2C9 está relacionado com alterações na farmacocinética e farmacodinâmica do Celecoxib, Flubirprofeno, Ibuprofeno, Tenoxicam e Piroxicam.
![Page 19: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/19.jpg)
Polimorfismos na famPolimorfismos na famíília lia CYP2CCYP2C
• A troca Isoleucina359Leucina no gene da CYP2C9 está localizada próximo ao sítio catalítico da enzima, na região de reconhecimento de substrato;
• Indivíduos homozigotos variantes para o alelo CYP2C9*3 possuem 5-10x menos atividade da enzima;
• A troca Arginina144Cisteína parece interferir na ligação entre a CYP e a redutase, também reduzindo a capacidade de metabolização.
![Page 20: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/20.jpg)
Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004, 76: 18-26Vianna-Jorge e cols
![Page 21: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/21.jpg)
CORRELAÇÃO ENTRE GENÓTIPO CYP2C9 E METABOLISMO DE TENOXICAM
![Page 22: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/22.jpg)
Perini e Suarez-Kurtz, 2006.
![Page 23: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/23.jpg)
Relevância dos polimorfismos do gene ABCB1 no tratamento com
ARVs• A Pgp é um fator determinante na
manutenção dos níveis de inibidores de protease, assim como outros fármacos, emtecidos que a superexpressão.
• A presença de polimorfismos no gene ABCB1/MDR1 que codifica Pgp podemodificar a função e/ou expressão destaproteína e isso se refletir em diferenças entreos indivíduos na capacidade de reterfármacos em alguns tecidos.
![Page 24: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/24.jpg)
Glicoproteína P
Figura 4- P-glycoprotein (P-gp) function. This model shows thatP-gp–mediated efflux transport of drug substrates can occur at thelevel of the plasma membrane or from the intracellularcompartment. ATP, Adenosine triphosphate; ADP, adenosinediphosphate; Pi, inorganic phosphate. Marzolini et al, 2003.
![Page 25: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/25.jpg)
Polimorfismos no gene ABCB1
IeireIeire e e colcol. 2004. 2004
![Page 26: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/26.jpg)
Relação entre o efluxo de rodamina 123 em células T CD4+
e o genótipo de pacientes HIVEXON12
CC CT TT0
10
20
30
40
50
60
N=11N=17
N=8
genótipo
eflu
xo %
EXON21
GG GT TT0
10
20
30
40
50
60 N=24
N=10
N=2
genótipo
eflu
xo %
EXON26
CC CT TT0
10
20
30
40
50
60
N=15
N=18
N=3
genótipo
eflu
xo %
EFLUXO DE ROD123 EM CÉLULAS T CD4+ X GENÓTIPO
![Page 27: FARMACOGENÔMICA Alguns exemplos de possível relevância … · McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41: 101-21. Estudo da TPMT na população Brasileira Reis e cols,](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022021623/5bdebb0209d3f222578d1365/html5/thumbnails/27.jpg)