farmacologia clínica das doenças tropicais - ufjf.br¡rios... · farmacologia clínica das...
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PROTOZOÁRIOS
Prof. Dra. Priscila de Faria PintoProf. Adjunta Departamento de BioquímicaInstituto de Ciências Biológicas UFJFLaboratório de Estrutura e Função de Proteí[email protected]@yahoo.com.br
Comensalismo é representado por uma associação frouxa entre dois seres sem ocorrer prejuízo para eles, em que o comensal tem assegurado a sua nutrição;
Parasitismo representa a relação ecológica que acontece entre indivíduos de espécies diferentes, em que pode ser observada, além de associação intrínseca e duradora, uma dependência metabólica de grau variável.
Principais Protozoários
Giardia lamblia - giardíase;
Trichomonas vaginalis - tricomoníse;
Entamoeba hystolitica – amebíase;
Leishmania sp – leishmaniose;
Trypanossoma cruzi – doença de Chagas;
Plasmodium sp – malária;
Toxoplasma gondi – toxoplamose.
Giardíase - CID 10: A07.1
Infecção por protozoários que atinge, principalmente, a porção superior do intestino delgado.
A maioria das infecções é assintomática e ocorre tanto em adultos, quanto em crianças. Não há invasão intestinal.
Giardíase
Agente etiológico - Giardia lamblia, protozoário flagelado que existe sob as formas de cisto e trofozoíto. O cisto é a forma infectante encontrada no ambiente.
Reservatório - O homem e alguns animais domésticos ou selvagens, como cães, gatos e castores.
Período de incubação - De 1 a 4 semanas, com média de 7 a 10dias.
Tratamento Giardíase
Medicamentos Adultos Crianças
Secnidazol 2g – V.ODose única
30mg/Kg ou 1mL/KgDose única
Tinidazol 2g – V.O 30 mg/kg/dia
Metronidazol 250 mg – V.O2x/dia – 5 dias
15 mg/Kg/dia(Máximo de 250mg)Por 5 dias
Amebíase - CID 10: A06
Infecção causada por protozoário que se apresenta em duas formas: cisto e trofozoíto. Esse parasito pode atuar como comensal ou provocar a invasão de tecidos, originando as formas intestinal e extra-intestinal da doença.
Amebíase
Agente etiológico - Entamoeba histolytica.
Reservatório - O homem.
Período de incubação - Entre 2 a 4 semanas, podendo variar dias, meses ou anos.
Período de transmissibilidade - Quando não tratada, pode durar anos.
Comensais de interesse
Endolimax nana;
Entamoeba coli;
Iodamoeba butschlii;
São adquiridos igualmente aos parasitas intestinais patogênicos.
Podem estar presentes nos resultados dos exames coproparasitologicos.
http://www.parasitologiaclinica.ufsc.br/index.php/info/conteudo/fotografias/trofozoitos-enana/
Leitura de apoio
Protozoário comensal em amostra fecal: parâmetro para prevenção de infecção parasitaria via fecal-oral.
Autoria de Brito , A.M e colaboradores.
Revista:Scire Salutis, Aquidabã, v.3, n.2, p.17-22, 2013. DOI: http://dx.doi.org/10.6008/ESS2236-9600.2013.002.0002
Tratamento
Formas intestinais:
Secnidazol (1ª opção) via oral – não recomendado para gestantes (1 Trimestre) e lactentes
Metronidazol via oral por 5 dias
TinidazolVO, durante 2 dias, para formas intestinais.
Formas graves: amebíase intestinal sintomática ou Amebíase extra intestinal: MetronidazolVO, 3 vezes/dia, durante 10 dias.
Formas extra-intestinais: Tinidazol
Tricomoníase - CID 10: A59
É um protozoário causador de uma doença sexualmente transmissível mais comum no mundo;
Pouco é conhecido sobre a variabilidade biológica do parasito;
Pode estar associado a transmissão do vírus HIV, promove o nascimento de bebês prematuros, incidência de doença inflamatória pélvica nas mulheres e outras doenças.
Blastocystis hominis
A blastocitose é caracterizada por um quadro de gastroenterite, dor abdominal, prurido anal, flatulência, náusea, vômito e diarreia de intensidade variável, sem presença de leucócitos ou sangue nas fezes.
http://www.parasitologiaclinica.ufsc.br/index.php/info/conteudo/fotografias/bhominis/
5-NITROIMIDAZÓIS
Formas reduzidas nos grupos nitro;
Lesa a estrutura helicoidal do DNA;
Ruptura e falha na síntese dos ácidos nucleicos;
Atravessam placenta;
São secretados no leite
TINIDAZOL
Metronidazol
Por via oral: pico de plasmático 1-3 horas
Meia vida de 8 horas
Difunde-se rapidamente nos tecidos e líquidos corporais
A maior parte e de excreção urinária.
Age sobre os trofozoítos e não tem atividade sobre os cistos
É metabolizado por microrganismos anaeróbios do TGI, interfere no DNA e provoca apoptose.
Metronidazol
Entram nas células por difusão;
Para T. vaginalis é ativado no hidrogenossomo;
As ferridoxinas de microorganismos anaeróbicos são responsáveis pela redução do grupo nitro;
Grupos nitro reduzidos lesam: DNA, proteínas e membranas.....
Estrutura dos imidazóis
Secnidazol
Tinidazol
Metronidazol
REMUME – Relação de medicamentos municipais
MEDICAMENTO FORMA DE APRESENTAÇÃO
BENZOIL METRONIDAZOL
Suspensão (VO) com 40 mg/mL
METRONIDAZOL Comprimidos de 250 mg
TINIDAZOL Comprimidos 500 mg
Formas comerciais
METRONIDAZOL FLAGYL; FLAZOL
Existe um pró-fármaco comercial – BENZOIL METRONIDAZOL (FLAGYL)
Ação contra – giardia, ameba (intestinais e extra-intestinais) e tricomonas;
SECNIDAZOL UNIGYN; SECNIX; SECNI_PLUS
TINIDAZOL GYNOPAC
Diloxanida (Indisponível no Brasil) Podem ser úteis com pacientes assintomáticos
São utilizados como forma preventiva após a doença ter sido revertida
Atuam diretamente sobre as amebas
Apenas 50% é absorvido
Perfil de segurança: excelente
OUTRAS OPÇÕES
FURAZOLIDONA – Inibe formação de acetil-CoA;
Usar 200 mg – 2 vezes ao dia por 7 dias
Crianças podem 8 mg/ kg/dia por 7 dias
GIARLAN;FURAZOLIDONA
RENAME:
I. Comprimidos de 100 e 200 mg
II. Suspensão oral 50mg/5mL
OUTRAS OPÇÕES
PARAMOMICINA – aminoglicosídeo opção para gestantes
Ação: Inibição da síntese proteica das bactérias, por ligação ao fragmento 30S dos ribossomos.
Pode possuir efeito amebicida na luz intestinal.
Outras terapias para amebíase
Nitroimidazóis;
Paramomicina;
Diloxanida;
Emetina;
Desidroemetina;
Cloroquina;
Teclosana (Falmonox);
Genéricos registrados na ANVISA Benzoilmetronidazol – Suspensão oral de 40
mg/mL (Flagyl)
Metronidazol – Diversas apresentações
I. Gel vaginal 100 mg/g
II. Comprimidos revestidos 250 ou 400 mg
III. Injetável 5 mg/mL
Associações em géis vaginais : metronidazol + nistatina - Colpistatin
Genéricos registrados na ANVISA Secnidazol – Secnidal
I. Pó para suspensão 30 mg/mL
II. Comprimidos revestidos de 500 ou 1000 mg
Tinidazol –
I. Comprimidos revestidos 500 mg
II. Associação Tinidazol (30 mg) + Miconazol
Manual de Vigilância/MS
imentos aí
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_vigilancia_leishmanios
e_tegumentar_americana_2edicao.pdf
Revista Radis – agosto 2014http://www6.ensp.fiocruz.br/radis/?q=node/5894&revista_radis=Mat%C3%A9ria+da+Capa
“Negligenciadas e emergentes, desconhecidas e mais letais. As leishmanioses — doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania e da família Trypanosomatidae, de modo geral divididas em tegumentar, que ataca a pele e as mucosas, e visceral, que afeta órgãos internos – vêm colocando em questão ações para seu controle e tratamento”.
Leishmaniose Tegumentar Americana Doença parasitária da pele e mucosas, de caráter
pleomórfico, causada por protozoários do gênero Leishmania.
Doença cutâneapápulas, que evoluem para úlceras com fundo granuloso e bordas infiltradas em moldura, que podem ser únicas ou múltiplas, mas indolores.
Forma mucosa infiltração, ulceração e destruição dos tecidos da cavidade nasal, faringe ou laringe.
Agentes Etiológicos
Leishmania (Leishmania) amazonensis – Sua presença amplia-se para o Nordeste (Bahia), Sudeste (Minas Gerais e São Paulo) e Centro-Oeste (Goiás).
Leishmania (Viannia) braziliensis – tem ampla distribuição, do sul do Para ao Nordeste,atingindo também o centro-sul do pais e algumas áreas da Amazônia Oriental.
Vetores
Leishmania (Leishmania) amazonensis –seus principais vetores sao Lutzomyia flaviscutellata, Lutzomyia reducta e Lutzomyia olmeca nociva (Amazonas e Rondonia), tem hábitos noturnos, vôo baixo e são pouco antropofílicos.
Detecção parasito
Reação de
Montenegro
Cultura Meio axênico
“Imprint”
Reação de aglutinação
PCR com oligos de leishmania
Tratamento
Forma Farmaco Esquema
Cutânea Antimoniato IV ou IM – 20 dias
Pentamidina IM – 4mg/Kg/dia até completar 2g (2 em 2 dias)
Anfotericina B 1mg/Kg/dia (2g)
Mucosa Antimoniato IV ou IM – 30 dias
Pentamidina Igual a forma cutânea
Anfotericina B Igual a forma cutânea
Leishmaniose visceral
Muitos infectados apresentam a forma inaparente ou assintomática da doença.
As manifestações clínicas da Leishmaniose Visceral (LV) refletem o desequilíbrio entre a multiplicação dos parasitos nas células do sistema fagocíticomononuclear (SFM), a resposta imunitária do indivíduo e o processo inflamatório subjacente.
Antimoniato de Meglumina
Antimoniais pentavalentes;
Inibem as enzimas da via glicolítica;
Inibem a oxidação de ácidos graxos;
Os antimoniais pentavalentes, apesar de sua comprovada eficácia, apresentam problemas como efeitos colaterais, longa duração da terapia, efetividade diminuída em alguns casos e administração parenteral.
Antimoniato
Os primeiros problemas descritos parecem ser os mais sérios, onde destacam-se principalmente a cardiotoxicidade, a nefrotoxicidade e a hepatotoxicidade, além de fadiga, dores pelo corpo, elevação dos níveis de aminotransferase, pancreatite, artralgia, mialgia, anorexia, náusea, vômitos e cefaléia.
Antimoniais pentavalentes
GLUCANTINE – Aventis
Em caso de superdosagem – DIMERCAPROLcomo antídoto;
Administrar por via intramuscular profunda; com intervalo de 15 dias entre as sessões;
Sessões de 10 a 20 injeções.
GRUPO DOSAGEM
ADULTOS 60 A 100 mg/KgDe 12 a 20 mL solução
CRIANÇAS 2 A 3 mL de solução
Relato de Caso – LerishmanioseMuco-cutânea não curada por uso de Antimoniato Pentavalente -Glucantine
Óbito em caso de leishmaniose
cutâneomucosa após o uso de
antimonial pentavalente.
Oliveira, MC – 2005.
Pentamidina
É um derivado aromático da diamidina, relacionado com a hidroxiestilbamidina.N ão é absorvido pelo TGI e por isso é administrado por via injetável.
Pentamidina
É capturada por um transportador de alta afinidade, dependente de ATP;
Inibição da biossíntese de poliaminas e ligação seletiva ao DNA do cinetoplasto –APOPTOSE;
Liga-se aos tecidos, sendo eliminado lentamente;
Eliminação de 50% após 5 dias;
Toxicidade tardia grave: lesão renal, distúrbios hepáticos, hipoglicemia.
Contra-Indicações
Nefropatas;
Cardiopatas;
Hepatopatas;
Doença de Chagas.
Medula óssea - cães
Pele de cães – lesão marcada por peroxidase
Leishmaniose em Minas Gerais
Em 2004, o estado registrou 1.477 casos de leishmaniose tegumentar, representando uma redução de 30% quando comparado com o ano anterior (1.922).
Com relação à leishmaniose visceral, foram confirmados 666 casos, com incidência de 3,6/100 mil hab. e letalidade de 9,6%.
RENAME
Antimoniato de Meglumina
Ampolas com 300 mg/mL – 5mL/ampola
Isotionato de pentamidina 300mg/Solução -Injetável
Outras opções terapêuticas
Miltefosina;
Pentoxfilina;
Paramomicina;
Estibogluconato de sódio;
Imiquimod - Imidazoquinoleína
Doença de Chagas
Doença infecciosa, causada por protozooárioflagelado, de curso clínico crônico, que se caracteriza por fase inicial aguda, com sinais ou sintomas quase sempre inespecíficos, quando presentes, e que pode evoluir para a fase crônica, com comprometimento cardíaco (cardiopatia chagásica) ou digestivo (megaesôfago e megacólon).
Agente etiológico
É o Trypanosoma cruzi, protozoário flagelado da ordem Kinetoplastida, família Trypanosamatidae, caracterizado pela presença de um flagelo e uma única mitocôndria.
Formas epimastigotas
Reservatório
Além do homem, mamíferos domésticos
e silvestres têm sido naturalmente encontrados infectados pelo Trypanosoma cruzi, tais como gato, cão, porco doméstico, rato doméstico, macaco de cheiro, sagüi, tatu, gambá, cuíca, morcego, dentre outros.
Vetor
Por ordem de importância: Triatomainfestans, T. brasiliensis, Panstrongylusmegistus, T. pseudomaculata e T. sordida.
Devemos fazer referência ao T. vitticeps, pelas altas taxas de infecção natural (Espírito Santo, Rio Grande do Sul e Minas Gerais), R. nasatus, pela freqüência com que é capturado, no CE e RN.
Incubação
Quando existe sintomatologia, na fase aguda, esta costuma aparecer 5 a 14 dias após a picada do inseto vetor.
Quando adquirida por transfusão de sangue, o período de incubação varia de 30 a 40 dias. Em geral, as formas crônicas da doença se manifestam mais de 10 anos após a infecção inicial.
Tratamento
Suprime a parasitemia e, conseqüentemente, seus efeitos patogênicos ao organismo.
Esquema terapêutico:Benznidazol – 8mg/kg/dia, em duas tomadas
diárias, durante 60 dias.
Efeitos colaterais: cefaléias, tonturas, anorexia, perda de peso, dermatites, lassidão, depleção das células da série vermelha.
BENZONIDAZOL
ROCHAGAN
Derivado do 2-nitroimidazol;
Mecanismo de ação?????
Atua sobre as formas sanguíneas;
Tratamento
Forma cardíaca - As drogas utilizadas são as mesmas que se usam em outras cardiopatias: cardiotônicos, diuréticos, antiarrítmicos, vasodilatadores, etc. Em alguns casos, indica-se a implantação de marca-passo, com resultados bastante satisfatórios na prevenção da morte súbita.
Formas digestivas – dependendo do estágio em que a doença é diagnosticada, indica-se medidas mais conservadoras (uso de dietas, laxativos ou lavagens). Em estágios mais avançados, impõe-se a dilatação ou correção cirúrgica do órgão afetado.
Transmissão por via oral
Informe técnico ANVISA (35) 19/06/2008
A transmissão oral considerada esporádica e circunstancial em humanos, tem se tornado frequente na região amazônica e está relacionada à ocorrência de surtos recentes de Doença de Chagas Aguda (DCA) em diversos estados brasileiros, principalmente na Região Norte. Essa é uma via natural de disseminação de T. cruzi entre os animais no ciclo silvestre, no tocante a infecção de mamíferos que se alimentam de insetos.
http://www.anvisa.gov.br/alimentos/informes/35_190608.pdf
Substâncias da naturais com atividade anti-Trypanosomacruzi .
Autores: Dênia A. Saúde-Guimarães*; Angélica R. Faria
Laboratório de Estudos Químicos e Farmacológicos de Plantas Medicinais, Departamento de Farmácia, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto
Disponível em: http://www.portaleducacao.com.br/psicologia/artigos/5889/substancias-da-natureza-com-atividade-anti-trypanosoma-cruzi
DROGAS anti-tripanosoma
Estruturas de drogas já utilizadas para o tratamento da fase aguda da Doença de Chagas.
Alcalóide piperina (Piper nigrum), conhecida popularmente como pimenta preta.
IC50 de 7,36 µM para epimastigotas e IC50 de 4,91 µM para amastigotas.
(Ribeiro et al., 2004)
Inibidores da via dos esteróis
Estatinas – inibidores competitivos
Da HMGCoA redutase;
Inibidores da síntese do Farnesil PP
Alilaminas – Terbinafina
Azóis – Cetoconazol
Azasteróis
Outros alvos de interesse:
Tripanotiona = semelhante a glutationa
É inibida por nitrofuranos e naftoquinonas(plumbagin)
Cruzipaína – Cisteína protease
Hipoxantina guanina fosforribosil transferase;
Diidrofolato redutase
Gliceraldeído 3P desidrogenase
Malária (CID 10: B58 a B54)
Doença infecciosa febril aguda, cujos agentes etiológicos são protozoários do gênero Plasmodium.
De um modo geral, as formas brandas da doença são causadas pelo Plasmodium malariae e Plasmodium vivax e as formas clínicas mais graves são causadas pelo P. falciparum, especialmente em adultos não-imunes, crianças e gestantes, que podem, se não tratados corretamente, evoluir para óbito.
Vetor
Mosquito pertencente à ordem dos dípteros, família Culicidae, gênero Anopheles.
A espécie Anopheles darlingi é o principal vetor no Brasil, destacando-se na transmissão da doença pela distribuição geográfica, antropofilia e capacidade de ser infectado por diferentes espécies de plasmódios.
Popularmente, os vetores da malária são conhecidos por “carapanã”, “muriçoca”, “sovela”,“mosquito-prego” e “bicuda”.
Anopheles darlingi
Anopheles aquasalis
Agente Etiológico
Protozoários do gênero Plasmodium. No Brasil, três espécies causam a malária em seres humanos: P. vivax, P. falciparum e P. malariae. Uma quarta espécie, o P. ovale, só é encontrado em áreas restritas do continente africano.
Anéis “esquizontes”
Tratamento
A quimioterapia da malária tem como objetivos:
interromper a esquizogonia sangüínea responsável pela patogenia e manifestações clínicas da infecção;
proporcionar a erradicação de formas latentes do parasito (hipnozoítas) das espécies P. vivaxe P. ovale no ciclo tecidual, evitando as recaídas;
reduzir as fontes de infecção para os mosquitos, eliminando as formas sexuadas dos parasitos.
Pelo alvo de ação no ciclo biológico do parasito
a) Esquizonticidas teciduais (cura radical do P. vivax e P. ovale) – efetuam a cura radical da doença atuando sobre as formas “presas” aos tecidos – 8-aminoquinolinas, “primaquina”;
b) Esquizonticidas sanguíneos – tratam a forma aguda da doença – cloroquina, mefloquina, pirimetamina e sulfonas, tetraciclina, artemeter e artesunato;
Cloroquina– 4-aminoquinolina
Mais antigo dos fármacos;
Atua sobre as formas sanguíneas, porém não tem ação sobre os gametócitos, esporozoítos e hipnozoítos;
Atua no lisossomo, impedindo a formação da hemozoína e digestão da hemoglobina;
Bem absorvida e distribuidapor V.O, concentrando-se nos eritrócitos.
Quinolina metanóisQUININAa) Extraída da Cichona;b) Mecanismo semelhante ao da cloroquina;c) Com o advento da resistência a cloroquina, pode ser
útil na substituição;d) Pode causar arritmia e bloqueia junções
neuromusculares.MEFLOQUINAa) Mecanismo semelhante;b) Rapidamente absorvida por via oral, lento início de
sua ação e meia-vida plasmática longac) Efeitos adversos mais intensos (SNC e TGI); meia-vida
de até 30 dias.
Fármacos que atuam sobre o folato Tipo I
Sulfonamidas (sulfadoxina) e Sulfonas(dapsona) – competem com o ácido p-aminobenzóico
Tipo II
Pirimetamina e proguanila – impedem a utilização do folato por inibirem a diidrofolato redutase (não existe conversão a tetraidrofolato)
8-Aminoquinolinas
Primaquina
Seu diferencial é atuar sobre os hipnozoítos e gametócitos circulantes;
Não age sobre as formas eritrocíticas;
Efeito incomum sobre a glicose-6-desidrogenase eritrocítica – então não recuperamos NADPH e a hemólise é acentuada.
GAMETÓCITO
Artemeter e Lumefantrina -Coartem Esquizonticidas úteis em caso de malária
grave por P. falciparum.
Artemeter -Artemisina
Lumefantrina
Quadro resumo - antimaláricos
Formas do parasito
Onde se encontram
Fármacos
Esquizonticidasteciduais (profilaxia)
Formas intrahepáticas
Primaquina
Esquizonticidasteciduais (recidivas)
Formas latenteshepáticas
Pirimetamina e Primaquina
Esquizonticidassanguíneios
Eritrocitárias(cura clínica)
Artesunato;amodiaquina; cloroquina;mefloquina;quinina; associada a antibióticos
Gametocidas Sangue Cloroquina e primaquina
Esporonticidas Impedem os oocistos e esporozoítos
Primaquina e pirimetamina
RENAME
Cloroquina – comprimidos de 150 mg
Quinina – 25 ou 300mg/mL para solução injetável; comprimidos de 500 mg
Primaquina – comprimidos de 5mg ou 15 mg
Artemeter - solução injetável 80 mg/mL
Artesunato – pó liofilizadado que produz 60 mg/mL
Associações de Artemeter + Lumefantrina / Artesunato + Mefloquina
ingestão de oocistos;
ingestão de carne crua
e mal cozida infectada
com cistos;
infecção
transplacentária.
Importância da Toxoplasmosee sua veiculação por
alimentos
MAMÍFEROS DE PRODUÇÃO E SEU PAPEL NA CADEIA EPIDEMIOLÓGICA DO Toxoplasma
gondii- REVISÃO*
Patricia Riddell Millar Goulart; Beatriz Brener; Maria Regina Reis Amendoeira
http://www.seer.ufu.br/index.php/vetnot/article/view/23478/14435
Toxoplasmose
A Toxoplasmose é uma zoonose cosmopolita, causada por protozoário.
Toxoplasmose febril aguda - pode generalizar-se e ser acompanhada de exantema. Às vezes, sintomas de acometimento pulmonar, miocárdico, hepático ou cerebral são evidentes. Há casos em que ocorrem pneumonia difusa, miocardite, miosite, hepatite, encefalite e exantema maculopapular.
Toxoplasmose
Linfadenite toxoplásmica - Geralmente, o quadro se caracteriza por linfadenopatia localizada, especialmente em mulheres e, em geral, envolvendo os nódulos linfáticos cervicais posteriores ou, mais raramente, linfadenopatia generalizada.
Toxoplasmose no paciente imunodeprimido - Os cistos do toxoplasma persistem por período indefinido e qualquer imunossupressão significativa pode ser seguida por um recrudescimento da Toxoplasmose. As lesões são focais e vistas com maior freqüência no cérebro e, menos freqüentemente, na retina, miocárdio e pulmões.
Toxoplasmose
Toxoplasmose ocular - A coriorretinite é a lesão mais freqüentemente associada à Toxoplasmose e, em 30% a 60% dos pacientes com esta enfermidade, a etiologia pode ser atribuída ao toxoplasma.
Toxoplasmose neonatal - Resulta da infecção intra-uterina, variando de assintomática à letal, dependendo da idade fetal e de fatores não conhecidos.
Tratamento
Fármacos Adultos Crianças
Pirimetamina e Sulfadiazina
2 ou 4 x/diaDe 4 a 6 semanas
4x/diaPor 4 semanas
Ácido Folínico 5-10mg/diaDe 4 a 6 semanas
1mg/diaPor 4 semanas
Gestantes Espiramicina V.O 8/8hOu Clindamicina V.O 6/6h
Qual é a recomendação atual para o tratamento da toxoplasmose congênita?
As drogas utilizadas para o tratamento da toxoplasmose congênita no RN são:
Pirimetamina; Sulfadiazina; Ácido folínico; A pirimetamina e sulfadiazina atuam
sinergicamente contra o T. gondii com uma atividade combinada oito vezes maior do que se fossem utilizadas isoladamente.
Diniz, EMA & Vaz, FAC; Rev. Assoc. Med. Bras. vol.49 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2003