farmacologia - generalidades (2)
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1. ¿Qué son los medicamentos?
2. Origen de los medicamentos
3. Concepto de enfermedad
4. Fases del estudio clínico de los medicamentos
5. Costo y tiempo del desarrollo de un
medicamento
6. Nueva fuente de descubrimiento de
medicamentos: casualidad o serendipia, ejemplos.
7. Farmacología: Farmacocinética,
Farmacodinamia, Toxicología, etc.
8. Farmacocinética: absorción, distribución,
metabolismo, eliminación.
9. Farmacocinética: interacción drogra – receptor.
ACCION FARMACOLOGICA
Se llama así a la modificación que los fármacos producen de las funciones del organismo en el sentido de aumento o disminución de las mismas. Los fármacos no crean funciones nuevas, solamente las modifican. Los tipos de acciónes farmacológicas que se consideran son: Estimulación, Depresión: El cese de toda función es la muerte. Irritación: Cuando la acción irritante ocasiona destrucción celular, se denomina corrosión). Reemplazo y Antiinfecciosa. Los fármacos pueden ejercer acción Local; Sistémica o general y Acción indirecta o remota.
El efecto de un medicamento puede depender de la presencia de una enfermedad concurrente, (anticolinesterasas en miastemia grave; los glucósidos cardíacos tienen menos efecto sobre la contracción del corazón sano; los analgésicos antipiréticos). También puede provocarse Efecto Placebo cuando se administra una forma farmacéutica, el que se produce por acción psíquica, por sugestión.
FASES
ABSORCIÓN
METABOLISMO
DISTRIBUCIÓN
ELIMINACIÓN
FIJACIÓN
“ Recorrido y las modificaciones que sufre el fármaco en el interior del organismo “
NIVEL TOXICO
UMBRAL
EFECTO
I
tiempo
TRANSFERENCIA MOLECULAR:
1.- LIBERACION
2.- ABSORCION
3.- DISTRIBUCION
4.- METABOLISMO
5.- EXCRECION
L.A.D.M.E.
C p
FARMACOCINETICA FARMACOCINETICA
ABSORCION
Proceso por el cual las sustancias
atraviezan las membranas celulares
quedando disponibles en los líquidos
biológicos para su distribución
NATURALEZA DE LA MEMBRANA
CELULAR
• Funcionalmente las membranas actúan como
barreras selectivas al pasaje de moléculas.
Las membranas celulares son semipermeables;
el agua, algunas moléculas pequeñas, y
moléculas liposolubles pasan a través de ellas,
mientras las moléculas altamente cargadas y
grandes no pasan.
• El movimiento transmembrana de drogas es
influenciada por la composición y estructura
de las membranas
Modelo del mosaico fluido para membranas
celulares (Estructura) Singer y Nicolson (1972)
FACTORES FISIOLOGICOS
RELACIONADOS
La absorción sistémica de una droga depende
de:
1) Las propiedades físico-químicas de la droga
2) Las funciones anatómicas y fisiológicas del
sitio de absorción de la droga
DIFUSIÓN PASIVA
•Es el proceso por el cual las moléculas difunden espontáneamente de una región de mayor concentración a una de menor conentración. No se gasta energía externa.
•Es el mayor proceso transmembrana de la mayoría de drogas.
•La ley de difusión de Fick, se tiene: dQ/dT=(DAK)(CG1-Cp) /h; donde:
dQ /dT: proporción de difusión; D: coeficiente de difusión;
K: coeficiente de partición; A: área superficial de la membrana,;h: espesor de la membrana; y CG1-Cp: diferencia entre las concentraciones de la droga en el tracto gastrointestinal y plasma.
• De acuerdo a esta ley son muchos los factores que parecen influenciar la proporción de difusión pasiva de las drogas.
DIFUSIÓN DE SUSTANCIAS IONIZADAS
• El grado de ionización influye en la proporción de droga transportada.
• Las especies ionizadas de las drogas contienen una carga y son más hidrosolubles que las especies no ionizadas, que son más liposolubles.
• El grado de ionización del electrolito débil dependerá de su pKa y del pH del medio.
• Henderson y Hasselbalch usaron las siguientes expresiones de ácidos y bases débiles para describir la relación entre pKa y pH:
Ácidos déb.: (sal)/(sal)=(A-)/(HA)= 10(pH-pKa)
Bases déb.: (sal)/(base)=(RHN2)/(RNH3+)=10(pH-pKa)
TRANSPORTE ACTIVO
• Es un proceso transmembrana mediado por un
transportador que juega un papel importante en la
secreción biliar y renal de muchas drogas y
metabolitos.
• Se caracteriza por transportar drogas contra una
gradiente de concentración. Por ello es un sistema
que consume energía.
Lumen GI Célula epitelial intestinal Sangre
Transp. Complejo Cargador
Droga + droga Droga
droga transportador
DIFUSIÓN FACILITADA
• También es un sistema mediado por transportadores, pero difiere en que transporta drogas a favor de una gradiente de concentración.
• No requiere consumo de energía.
• Debido a que es mediado por un transportador, es saturable y selectivo estructuralmente.
TRANSPORTE VESICULAR
• La endocitosis y exocitosis son los procesos de movimiento de moléculas hacia dentro y fuera de las células.
• Durante la pinocitosis o fagocitosis, la membrana celular se invagina para rodear al material y luego lo lleva dentro de la célula donde permanece dentro de la vacuola formada.
TRANSPORTE DE POROS (CONECTIVO)
• Moléculas muy pequeñas (úrea, agua, y
azúcares) son capaces de atravezar
rapidamente las membranas celulares como
si la membrana tuviera canales ó poros.
ESQUEMA DEL PROCESO FARMACOCINETICO ESQUEMA DEL PROCESO FARMACOCINETICO
LIBERACION
ABSORCION
LUGAR DE ACCION
(RECEPTORES)
Fijado Libre
RESERVORIOS
TISULARES
Fijado Libre
FARMACO LIBRE
Fármaco
fijado Metabolitos
EXCRECION
BIOTRANSFORMACION
CIRCULACION
MECANISMOS DE LA DISTRIBUCION
FRACCION LIGADA A LAS PROTEINAS
Atraviesa mínimamente las membranas:
No llega a los tejidos
No cruza la BHE.
Se metaboliza con dificultad.
Casi no se excreta.
Sirve como reservorio del fármaco en la sangre.
Distribución de Fármacos
Existen casos en que varios fármacos
compiten por unirse a una misma
proteína plasmática. (Fenilbutazona
desplaza a las warfarinas, aumentando
su efecto anticoagulante)
Distribución de Fármacos
TIPO DE UNION A LAS PROTEINAS
PLASMATICAS
REVERSIBLE
Enlace iónico o electrovalente
Puentes de hidrógeno, dipolar
y de Van der Waals (esteroides
hormonales)
Distribución de Fármacos
TIPO DE UNION A LAS PROTEINAS
PLASMATICAS
IRREVERSIBLE
Enlace covalente (metales
pesados: Hg, As) y los grupos
sulfhidrilo de las proteínas
plasmáticas.
Distribución de Fármacos
FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCION
* PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
Se distribuyen mejor: más liposolubles, no
ionizados y de bajo PM.
* Flujo sanguíneo
Mejores concentraciones en órganos mejor
perfundidos.
Distribución de Fármacos
La unión a las proteínas:
Poco específica.
Ambas formas se encuentran en equilibrio
dinámico
La fracción ligada se separa de las proteínas
Restableciendo la proporción de fracción libre
Más de 60 tipos de proteínas
Distribución de Fármacos
FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCION
PERMEABILIDAD CAPILAR CONTENIDO LIPIDICO DEL TEJIDO GRADO DE UNION A LAS PROTEINAS PLASMATICAS Sólo la fracción libre es la que puede difundir BARRERAS CORPORALES - BARRERAR HEMATOENCEFALICA - BARRERA HEMATOPLACENTARIA
Distribución de Fármacos
Distribución de Fármacos
Compartimento central:
Sangre y órganos muy perfundidos:
riñón,hígado, pulmones.
La distribución del medicamento en
este compartimento es inmediata.
COMPARTIMENTOS
Distribución de Fármacos
Compartimento periférico:
Músculo, tejido adiposo, hueso
Acceso lento.
Entre ambos compartimentos se
establece, transcurrido un tiempo
desde la administración del
fármaco, una situación de
equilibrio.
COMPARTIMENTOS
Distribución de Fármacos
Curva de niveles plasmáticos de un fármaco hipotético, tras un bolus intravenoso
Distribución de Fármacos
POSIBLES MECANISMOS DE ACCION DELOS FARMACOS
- La mayoría de fármacos producen sus efectos porcombinación con enzimas, membranas celulares uotros componentes especializados de la célula.
- La interacción Fármaco-Célula se presume, altera lafunción del componente celular e inicia una serie decambios bioquímicos y fisiológicos por los cuales elfármaco es identificado y caracterizado.
- Los fármacos pueden actuar también sobre elnúcleo de la célula alterando los procesos dedivisión celular. La colchicina interfiere en la últimafase de la mitosis e impide la división de la célula in-vitro, sin embargo no es efectiva en el tratamientoin-vivo del cáncer.
- Otro punto específico intracelular sobre el queactúan los fármacos son los elementos granularesdel citoplasma. Los gránulos de las células cebadasy tisulares y los basófilos contienen histamina yheparina y los de las células cromafines contienencatecolaminas.
- Otra estructura subcelular sobre la que actúantambién los fármacos son los microsomas, loscuales pueden ser rotos o activados, a o al seralterada su actividad enzimática modifican laactividad funcional de la célula y como consecuenciala de todo el organismo.
- El mecanismo final por el cual un fármacoejerce sus acciones implica la interacción delmismo con el sistema biológico a nivelmolecular y las consecuencias de estainteracción aparecen después en forma derespuestas en un nivel de organización máscomplejo.
- Si el cambio en la actividad celular no puedeatribuirse a la acción del fármaco sobre unconstituyente definido de la célula, se atribuyea la acción ejercida sobre una parte de ella,llamada ¨ Receptor ¨
LUGAR DE ACCION DE LOS
FARMACOS
LUGAR DE
ACCION
( Receptores )
LUGAR DE
ACCION
( Receptores )
EFECTO
FARMACOLOGICO
EFECTO
FARMACOLOGICO
EFECTO EFECTO
AFINIDAD AFINIDAD
ACTIVIDAD INTRINSECA ACTIVIDAD INTRINSECA
FARMACO FARMACO
LUGAR DE ACCION DE LOS
FARMACOS
ESQUEMA DE SCHANKER ESQUEMA DE SCHANKER
El P.A. desaparece del medio circundante para fijarse
sobre tres tipos de soporte.
FARMACO FARMACO
RECEPTORES RECEPTORES EFECTO EFECTO
ACEPTORES ACEPTORES ALMACENAMIENTO ALMACENAMIENTO
LUGAR ENZIMATICO LUGAR ENZIMATICO BIOTRANSFORMACION BIOTRANSFORMACION
LUGAR DE ACCION DE LOS
FARMACOS
CLASIFICACION DE RECEPTORES CLASIFICACION DE RECEPTORES
CANALES IONICOS CANALES IONICOS
CATALITICOS CATALITICOS
PROTEINA G PROTEINA G
NUCLEARES NUCLEARES
SUSTANCIAS
POLARES
SUSTANCIAS
POLARES
SUSTANCIAS
APOLARES
SUSTANCIAS
APOLARES
LUGAR DE ACCION DE LOS
FARMACOS
MECANISMO DE TRANSDUCCION MECANISMO DE TRANSDUCCION
+ -
Gs Gi
AC
ATP
AMPc
RESPUESTA
CELULAR
LIGANDO
RECEPTOR
SISTEMA
TRANSDUCTOR
SISTEMA
AMPLIFICADOR
SEGUNDO
MENSAJERO
Mensajero
Receptor de la
molécula señal
La unión de la molécula señal a
su receptor desencadena una
cascada de reacciones
intracelulares que provocan un
cambio en el comportamiento
de la célula. Es el proceso de
TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL
Célula diana
Mensajeros celulares
• GABA • GLUTAMATO • INSULINA • HORMONAS ESTEROIDEAS • OXIDO NITRICO • FARMACOS
TRANSDUCCION DE SEÑALES
VIA DEPENDIENTE DE CALCIO
TIPOS DE PROTEINA G
MECANISMO DE SEÑALIZACION
MECANISMO DE SEÑALIZACION
MECANISMO GENERAL DE
FOSFORILACION
S E Ñ A L I Z A C I O N M
E
C
A
N
I
S
M
O
D
O
B
U
T
A
M
I
D
A