farmacologia snv colinergic

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

SNV (SN autonom) este acea porțiune din SNC și SN periferic care reglează funcția organelor interne.Acestea au o activitate autonomă și involuntară.SNV este în strânsă legătură cu SN somatic (sistemul somato-senzorial sau SN al vieții de relație).Fuga (fenomen al vieții de relație) se acompaniază de creșterea PA,tahicardie și redistribuirea sângelui spre musculatură (fenomene vegetative).SNV are trei mari componente:

• 1.SNV colinergic (parasimpatic)• 2.SNV adrenergic (simpatic)• 3.SNV enteric (enteral).Neuroni și fibre nervoase

din pereții tubului digestiv .Pe lângă NT obișnuiți mai au și alți NT speciali,precum VIP,substanța P.

• Neurotransmițător (NT).Este o substanță endogenă care asigură transmiterea influxului nervos la nivelul sinapselor neuronale din SNC și SN periferic și la nivelul sinapselor neuro-efectoare.Ex: acetilcolina,dopamina

• Modulator. Este o substanță care nu are rol de NT dar care reglează cantitatea de NT eliberată.Ex: ATP,VIP (co-transmițători)

• Autacoid.(hormon local).Este o substanță secretată de către un țesut și care acționează asupra țesuturilor din vecinătate.Ex: histamina,serotonina,prostaglandinele.

• Hormon.Este o substanță endogenă secretată de țesuturi specializate .Pătrunde în sânge și apoi acționează asupra altui organ,la distanță de locul secreției.Ex: ACTH,ADH,Insulina,FSH.

• I.SNV colinergic (parasimpatic)• II.SNV adrenergic (simpatic)• Ambele porțiuni ale SNV își au originea în

nuclei din SNC.• De la acești nuclei pleacă fibre eferente

preganglionare,fie din trunchiul cerebral,fie din măduva spinării,fibre care se termină în ganglionii vegetativi.

• Fibrele preganglionare simpatice părăsesc SNC prin nervii spinali toracali și lombari (simpaticul toraco-lombar).

• Cele mai multe fibre simpatice se termină în lanțurile ganglionare simpatice situate paravertebral.

• De la acest nivel pleacă fibrele postganglionare care vor inerva organe/țesuturi.

• Fibrele preganglionare parasimpatice părăsesc SNC prin unii nervi cranieni: nervul III (oculomotor),nervul VII (facial),nervul IX (glosofaringian ) și mai ales nervul X (vag).

• Altele prin rădăcinile nervilor sacrați 3 și 4;

• Este parasimpaticul cranio-sacrat;

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV (SNV)

• 1. fibrele postggl. parasimpatice (n.vag);• 2. fibrele preggl. ale ggl.vegetativi;• 3. fibrele preggl.ale MSR;• 4. fibrele n.motori;• 5. unii neuroni din SNC și peretele t.digestiv.

Sinteza acetilcolineiAch este un ester al colinei și al acidului acetic.I. Co A + acetat = Acetil Co A II. Acetil Co A + colina = Ach + Co A.

Ach este captată rapid în veziculele colinergice.

Din aceste vezicule Ach este eliberată în spațiul sinaptic.

Ach acționează apoi asupra receptorilor colinergici.

O parte din Ach este metabolizată sub acțiunea colinesterazelor (Ach-aza și pseudocolinesteraza).

Efectele Ach sunt de 2 tipuri: muscarinice (M) și nicotinice (N)

A.Efectele muscarinice - mioză prin contracția fibrelor circulare

iriene- spasm de acomodare prin contracția

m.ciliari;- scade presiunea intraoculară prin

relaxarea canalelor lui Schlemm;


Pe cale iv Ach produce o scădere marcată a PA.

Efecte cardiace (negativează toate proprietățile miocardului):

- Efect inotrop negativ;- Efect cronotrop negativ;- Efect dromotrop negativ,etc. Ach are un efect batmotrop pozitiv (crește

excitabilitatea) atrială.

Efecte vasculareAch acționează pe receptorii M endoteliali

și stimulează NOS (nitric oxid sintetaza).NOS asigură descompunerea L-Argininei în NO și citrulină.

NO stimulează G-ciclaza,care favorizează transformarea GTP în GMPc.GMPc acționează asupra unor proteinkinaze (PK) care favorizează expulsia Ca2+ din mn vasculară.

Alte efecte muscarinice- contracția mn din bronhii,tub

digestiv,ureter,vezica urinară etc.;- relaxează sfincterele și favorizează

peristaltismul;- stimulează secrețiile exocrine

salivară,lacrimală,sudoripară,gastrică.- asupra SNC se produce o reacție de

trezire,de desincronizare pe EEG, cu unde frecvente și cu amplitudine redusă.


Receptorii muscarinici (M).Sunt de 5 tipuri:: M1,M2,M3,M4 și M5.

Receptorii M1: - localizați în SNC (cortexul cerebral,hipocamp,striat),ggl.vegetativi,glandele exocrine și nervi enterici;

- efectorii: activarea PLC care transformă PINZ în IP3 și DAG,creșterea Ca2+ ,depolarizare și excitație.

Sunt cuplați cu proteina G q/11 ;

Receptorii M2: - sunt prezenți în SNC,inimă,mn și terminații vegetative;

- inhibiția adenilat-ciclazei (AC) cu scăderea AMPc,favorizează expulsia K+ prin canalele de K+ cu hiperpolarizare și inhibiție,inhibiția canalelor de Ca2+ -volataj dependente (VOC).

Sunt cuplați cu proteinele Gi /Go .


Receptorii M3 : - răspândiți pe larg în SNC,sunt prezenți în mn, glande și inimă;

• - efectorii : stimularea fosfolipazei C (PLC),creșterea IP3 și a DAG care va conduce la creșteri ale Ca2+ și ale protein-kinazei C (PKC).Depolarizare și excitație.Stimularea fosfolipazei D2 (PLD2 ) și a PLA2 și creșterea acidului arahidonic.Sunt cuplați cu proteina Gq/11. Acțiuni:contracția mn a vezicii urinare,crește secreția salivară;

Receptorii M4 : - sunt prezenți în SNC,în lobul frontal anterior;

• - efectorii : inhibiția AC,scăderea AMPc,activarea canalelor de K+ și inhibiția canalelor de Ca2+ - voltaj dependente (VOC).Hiperpolarizare și inhibiție.

• Receptorii M5 : - sunt prezenți în SNC și periferie.Sunt în neuronii dopaminergici din aria tegmentală ventrală și substantia nigra

Efectorii sunt similari cu ai M1 și M5 .Acțiuni: favorizează eliberarea de DA.

Structural,toți receptorii muscarinici aparțin familiei de receptori în serpentină.

Au GM de 80 000 daltoni și sunt cuplați cu proteinele G.


Efectele nicotinice ale Ach:- crește PA,vasoconstricție și stimularea inimii;- apnee urmată de polipnee și hiperpnee;- scăderea motilității organelor ce conțin mn;- fibrilații,fasciculații și contracții musculare;- SNC: tremor sau convulsii (doze mari).Receptorii nicotinici (N).Sunt cuplați cu canale

ionice și sunt de trei tipuri:

Receptorii NM • efecte excitatoare,depolarizarea plăcii

terminale și contracția musculaturii striate;• - mecanismul molecular: crește

permeabilitatea pentru Na+ și K+ ;• - agoniști : Ach,nicotina,succinilcolina;• - antagoniști :

atracurium,vecuronium,d-tubocurarina,pancuronium, - conotoxina și -bungarotoxina (-btox);


2.Receptorii NG : - localizați în ggl.vegetativi și MSR;

- excitație,depolarizare și descărcări ale neuronilor postganglionari;

- mecanism molecular: identic cu NM .

Agoniștii: Ach și nicotina Antagoniști: trimetafanul,mecamilamina.

3.Receptorii NN : - localizați pre- și postsinaptic în SNC.

Excitație al eliberării presinaptice de mediator (NT).

Există două subtipuri. - același mecanism efector

ca și NM și NG (pentru cei -btox-insensibili) și creșterea permeabilității pt.Ca2+ (în cazul celor -btox-sensibili).


MEDICAMENTELE CARE ACȚIONEAZĂ ASUPRA SNV COLINERGICI. COLINOMIMETICE : M-COLINOMIMETICE (MUSCARINICE) N-COLINOMIMETICE (NICOTINICE)II. COLINOLITICE : M-COLINOLITICE (ANTIMUSCARINICE)I. N-COLINOLITICE (ANTINICOTINICE)III. INHIBITORI DE COLINESTERAZĂ (ANTICOLINESTERAZICE).I.A. M-COLINOMIMETICEEsteri ai colinei:1.METACOLINA (Acetil--metilcolina)- Are efecte asemănătoare cu ale Ach,durata de acțiune mai lungă;- Se folosește în scop dg, pentru testarea reactivității bronșice și a

capacității secretorii a pancreasului.2.CARBACOLUL (Carbaminoil-colina)


• - durată mai lungă de acțiune,efecte similare Ach;• - are și efecte nicotinice ;• - eliberează Ach din terminațiile colinergice .De aceea acțiunile sale pot fi

numai în parte antagonizate de atropină.Efectele sunt similare inhibitorilor de Ach-E;

• - indicații: limitat în glaucom,atonie vezicală,pareze intestinale postoperatorii;• - efecte adverse: hipersalivație,tulburări vizuale,crampe abdominale,tensiune

vezicală;• -contraindicații: hipertiroidism,astm bronșic,cardiopatie ischemică,boala

ulceroasă.3.BETANECOLUL- are efecte care se sumează cu cele ale inhibitorilor de Ach-E;- este indicat în glaucom,pareze intestinale postoperatorii,atonie

gastrică,retenție urinară și disfagia din sclerodermie.Ne-esteri ai colinei.Fac parte 3 alcalozi principali:pilocarpina,muscarina și

arecolina.Au aceleași acțiuni ca și esterii colinei.1.PILOCARPINA- Este singurul alcaloid folosit în terapie;


• - crește foarte puternic secreția salivară și sudorală dacă este administrată injectabil;• - este indicată în glaucom cu unghi închis (dilată canalele lui Schlemm) și pentru

stimularea secreției salivare (efect sialagog);• - se administrează sub formă de instilații conjunctivale,în conc de 0,25, o,5 , 1 și 4 %;• - este cid. administrarea sistemică.2.MUSCARINA- este un alcaloid toxic cu importanță experimentală și toxicologică.3.ARECOLINA- are numai o importanță experimetală;produce convulsii clonice de origine corticală.4.OXOTREMORINA- Este o substanță de sinteză.Reproduce o parte din simptomele bolii Parkinson

(tremor,ataxie,spasticitate) la animalul de experiență.Proprietățile farmacologice ale agoniștilor muscarinici 1.Agonist M 2.Sensib.la AchE 3.Ap.c-v 4.Ap.g-int. 5.V.U. 6.Ochi 7.Antag Atr.

8.Act.N Ach +++ ++ ++ ++ + +++

++


Metacolina + +++ ++ ++ + +++ +Carbacol - + +++ +++ ++ + +++Betanecol - +/- +++ +++ ++ +++ -Muscarina - ++ +++ +++ ++ +++ -Pilocarpina - + +++ +++ ++ +++ -

I.B. N-COLINOMIMETICESunt medicamente stimulante ganglionare.Dintre acestea fac

parte:nicotina,lobelina și tetrametilamonium.Primele două sunt alcaloizi naturali și se extrag din Nicotiana tabacum și,respectiv,Lobelia inflata.

1.NICOTINA.- Semnificația medicală - toxicitatea și capacitatea de a produce dependență;- Efectele farmacologice sunt stimulatorii / inhibitorii,in functie de doza;


• În doze mici stimulează celulele ggl și favorizează transmisia ggl;

• În doze mari stimularea inițială este urmată de un blocaj ggl;

• În doze mici stimulează eliberarea de CA iar în doze mari impiedica eliberarea CA ca urmare a stimulării nervilor splahnici;

• La nivelul j n-m efectele sunt similare celor de la nivel ggl.• În fazele tardive nicotina produce bloc neuromuscular prin

desensibilizarea receptorilor.• Nicotina stimulează puternic SNC.La doze mici produce

analgezie ușoară.La doze mari tremor urmat de convulsii.


• Nicotina are efect vomitiv prin mecanism central și periferic;• Crește frecventa cardiaca si presiunea arteriala.Se datorează

stimulării ggl simpatici și a MSR și eliberării de CA din terminaţiile simpatice.

• Creşte tonusul tractului gastro-intestinal,greaţă,vomă şi diaree.

• Produce inițial stimularea secreţiilor salivară şi bronşică iar apoi inhibiţie.

• Se absoarbe rapid pe cale respiratorie,prin mucoasa bucală şi prin piele.Intoxicaţiile severe se produc prin absorbţie percutană.Este o bază putenică şi absorbţia din stomac este slabă.În schimb absorbţia intestinală este foarte bună.Ţigaretele conţin 6-11 mg nicotină şi eliberează 1 până la 3 mg sistemic.


• Nicotina este disponibilă sub forma cât0rva preparate folosite pentru prevenirea sindromului de abstinenţă:Nicorette (gumă de mestecat),Nicoderm (plasture sau patch transdermal) şi Nicotrol NS (spray nazal).Eficacitatea acestora este bună dacă se asociază şi un tratament psihologic,motivaţional.

• Se metabolizează în ficat (principal),plămâni şi rinichi;Se excretă sub formă de metaboliţi şi parţial sub formă nativă pe cale renală.Excreţia renală scade în cazul alcalinizării urinii.Se excretă şi prin laptele femeilor care alăptează.

• Intoxicaţia acută cu nicotină.• Fumul de tutun conţine 1%-2% nicotină.• Doza letală la adult este de 60 mg (din alcaloidul pur)• Debutul este rapid cu greaţă,salivaţie,dureri

abdominale,vărsături,diaree,transpiraţii reci,cefalee,ameţeli,tulburări de vedere şi de auz,stare confuzională şi slăbiciune accentuată,stare de prostraţie.PA scade marcat,dispnee,puls slab,rapid şi neregulat.

• În final se produce colaps urmat de convulsii.


Tratament:• Se provoacă vărsături sau lavaj gastric.Se vor evita solutiile

alcaline.• Cărbune activat,asistarea respiraţiei şi tratamentul șocului.

II.A. M-COLINOLITICELEa).Medicamente naturale: atropina şi scopolamina sunt alcaloizi

naturali;b).Medicamente semisintetice : derivaţi ai alcaloizilor naturali;c).Medicamente sintetice: unele manifestă selectivitate pe un

anumit tip de receptor .Dintre acestea fac parte homatropina şi tropicamida (durată mult mai scurtă de acţiune decât atropina) metilatropina,ipratropium şi tiotropina (nu patrund prin bariera H-E).Dintre compuşii sintetici,pirenzepina,antiulceros;


a).M-colinolitice naturaleATROPINA. Se găsește în Solanaceae (Atropa belladonna sau

mătrăguna,Datura stramonium sau laurul și Hyoscyamus niger sau măselarița).Atropina este un ester al acidului tropic cu tropina sau tropanolul (bază azotată).În planta proaspătă se găsește sub formă de l-hyoscyamină .Prin conservare se transformă în compusul racemic d,l- hyoscyamină=atropina.

Atropina este insolubilă în apă în schimb sărurile sunt foarte hidrosolubile.Se absoarbe bine pe cale orală și după administrarea injectabilă sau la nivel ocular.

Efecte oculare: - midriază ,prin relaxarea musculaturii circulare iriene

- cicloplegie (paralizia acomodării) ,prin relaxarea m.ciliar

- creșterea presiunii intraoculare ,prin închiderea canalelor lui Schlemm


Tulburările de vedere durează până la 7 zile.Celelalte efecte ale atropinei diminuă foarte repede.

Efecte cardiovasculare: - la doze mici pe cale orală (0,4 – 0,6 mg),bradicardie ușoară,datorită unei stimulări vagale.

- la doze terapeutice tahicardie prin blocarea receptorilor M2 de la nivelul NSA . La pacienții în vârstă și la copii atropina poate să nu producă accelerarea ritmului cardiac.

În doze terapeutice deprima unele reflexe vagale cardio-inhibitoare după inhalarea de vapori iritanți,stimularea sinusului carotidian sau presiunea globilor.


Atropina scurtează perioada refractară a NAV și poate crește frecvența ventriculară la cei cu fibrilatie atriala sau futter atrial

În caz de BAV gr.II (de tip Wenckebach) prin mecanism vagal (intoxicația digitalică) atropina ameliorează gradul de bloc.

La unii pacienți cu BAV complet accelerează ritmul idioventricular.Atropina are efecte minime asupra presiunii arteriale. În doze toxice

produce vasodilatație cutanată marcată cu înroșirea pielii. Efecte nervos-centrale (asupra SNC). La doze terapeutice (0,5-1 mg) excitație ușoară.În doze mari excitație marcată,neliniște,iritabilitate,dezorientare,halucinații

sau delir.Stimularea excesivă este urmată de deprimare ,colaps circulator și

insuficiență respiratorie. Efecte asupra respirației.Inhibă secrețiile din tractul respirator cu uscăciunea mucoasei.


Atropina și scopolamina previn efectul iritativ al unor anestezice generale inhalatorii ( eterul dietilic).

Atropina inhibă bronhoconstricția provocată de histamină,bradikinină și eicosanoide.

Efecte gastrointestinaleEfect antispastic și scăderea secreției acide gastrice.Atropina scade motilitatea și secrețiile tubului digestiv.Asupra vezicii biliare și a căilor biliare atropina are un efect spasmolitic. Efecte asupra secrețiilor exocrineScade secreția salivară (M3 ) cu tulburări de vorbire și de înghițire.

Se produce uscăciunea gurii (xerostomie).Scade secreția lacrimală și sudorală.


Relaxează musculatura neteda a vezicii urinare cu retenție de urină.Efectele atropinei în funcție de dozăLa 0,5 mg. Ușoară deprimare cardiacă,uscăciunea gurii,inhibiția

transpirației;La 1 mg. Uscăciunea gurii accentuată,sete,accelerarea bătăilor inimii

și dilatarea moderată a pupilei.La 2 mg. Frecvența cardiacă crescută marcat,palpitații,uscăciunea

gurii foarte marcată,pupile dilatate,vederea de aproape tulburată.La 5 mg. Toate semnele sunt accentuate,dificultăți de vorbire și de

înghițire,neliniște și oboseală,dureri de cap,piele caldă și uscată,dificultăți de micțiune și scăderea peristaltismului intestinal.

La 10 mg și mai mult.Toate semnele și simptomele sunt extrem de accentuate.Pulsul este slab și rapid,vederea este extrem de tulburată,pielea este înroșită,uscată și fierbinte. Ataxie,neliniște și excitație,halucinații și delir,comă.


• Indicații terapeutice: spasmolitic în diverse colici sau spasme pe mn a tubului digestiv,a căilor biliare și ureterului.

• - în anesteziologie și intervenții chirurgicale pentru antagonizarea reflexelor bradicardizante și depresoare,pentru efectul antiemetic și de scădere a secrețiilor;

• - în oftalmologie pentru efectul midriatic de durată în irite,prolaps irian.

• - în cardiologie în caz de bradicardie,BAV de diverse grade,IMA inferior,asistolie (resuscitarea cardiorespiratorie);

• - ca antidot în intoxicația cu ciuperci care conțin muscarină și în intoxicația cu compuși organofosforici.

Preparate.Doze. Atropina se prezintă sub formă de fiole de sulfat de atropină de 1 mg și de

0,25 mg,tablete de 0,4 și 0,6 mg și soluție oftalmică de diverse concentrații, o,5%, 1% și 3%.


2.SCOPOLAMINA.Este l-hyoscina,un alcaloid care se extrage din Hyoscyamus niger și Scopolia japonica.Este tot un ester însă al acidului tropic cu scopina.Farmacocinetica este aproape identică cu a atropinei.Se aseamănă cu atropina și în privința efectelor farmacologice. Asupra inimii produce bradicardie în toate cazurile,chiar și la doze mici. Asupra SNC scopolamina produce o stare de liniștire,somnolență,oboseală,amnezie și diminuarea somnului REM (rapid eyes movement).

Indicațiile terapeutice sunt similare cu ale atropinei.Scopolamina este indicată și ca adjuvant al anestezicelor și ca medicație

preanestezică în asociere cu morfina și hidromorfonul.Este indicată și în răul de mișcare (efect asupra nucleilor vestibulari).Efectele adverse periferice sunt similare cu ale atropinei. Alte efecte adverse:

sedare avansată precedată de vertij și incoordonare motorie.Scopolamina sub formă de bromhidrat de scopolamină de 0,25 mg /1 ml.b).M-colinolitice de semisinteză


1.METILATROPINA.Este un derivat de atropină cu structură de amoniu cuaternar.Nu pătrunde în SNC și acționează exclusiv periferic ca spasmolitic.

2.HOMATROPINA.Este tot un derivat de atropină,acțiunile sunt asemănătoare cu ale atropinei însă mai reduse.Este mai puțin toxică,durata de acțiune este de 12-24 ore.Este folosită în oftalmologie pentru efectul midriatic și examinarea fundului de ochi.

3.BUTILSCOPOLAMINA.Este un derivat de amoniu cuaternar al scopolaminei care pătrunde foarte greu în SNC.Pe primul plan se situează efectul spasmolitic și de diminuare a secrețiilor exocrine.

Indicații terapeutice: ulcer duodenal,ulcer gastric,colecistită acută și cronică,diskinezii biliare,colici,dismenoree,constipație cronică,boala de altitudine și de mișcare.

Se prezintă sub formă de Scobutil+ comprimate de 10 mg,fiole de 10 mg/1 ml și supozitoare de 10 mg. Pentru copii există supozitoare de 7,5 mg.Preparatul Scobutil compus+ conțne 20 mg bromură de N-butilscopolamină + 2,5 g noraminofenazonă.


c).M-colinolitice de sinteză1. IPRATROPIUM BROMIDE (ATROVENT)- Este un derivat de amoniu cuaternar.Ipratropium

blochează toate tipurile de receptori muscarinici.- Ipratropium determină bronhodilatație,tahicardie și

inhibiția secrețiilor exocrine- Este (mai ales derivatul tiotropina,Spiriva) eficace în

afecțiuni ale căilor respiratorii (BPOC si astmul bronsic).


• Avantajul lor față de atropină constă în efectul minim asupra clearance-ul muco-ciliar în administrarea pe cale inhalatorie.

• Sunt mai puțin eficace la pacienții astmatici unde se preferă agoniștii 2 –adrenergici.Se folosesc pe cale inhalatorie adesea în combinație cu ultimele.

• Ipratropium se folosește în astmul bronșic,mai puțin în criza de astm,sub formă de aerosoli.Crește vâscozitatea secrețiilor traheo-bronșice.

2. PROPANTELINA - Este un antagonist neselectiv al receptorilor M.Este un compus de

sinteză cu durată de acțiune similară cu a atropinei.La doze mari produce blocaj ganglionar iar în doze toxice determină blocarea joncțiunii neuro-musculare.

- Are un efect antispastic și antisecretor asupra secreției gastrice.Se folosește în ulcerul gastric și duodenal.

3.PIRENZEPINA (GASTROZEPIN)


- Prezintă o anumită selectivitate pe receptorii M1.

- Telenzepina este un analog al pirenzepinei.Are o potență mai mare și aceeași selectivitate asupra receptorilor M1 .Ambele medicamente sunt folosite în tratamentul bolii ulceroase în Europa,Japonia și Canada.Efecte adverse: uscăciunea gurii,tulburări de vedere,efecte nervos-centrale.

- Multe studii clinice relatează aceeași eficacitate a pirenzepinei (100-150 mg/zi) în UG și UD ca și antagoniștii receptorilor H2 (cimetidina și ranitidina).Este eficace și în prevenirea recurențelor ulceroase.Pirenzepina inhibă mai ales secreția gastrică produsă prin stimulare nervoasă.

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV(SNV)

4.CICLOPENTOLATUL (CYCLOGYL) și TROPICAMIDA (MYDRIACYL) sunt folosite în oftalmologie.Sunt de preferat atropinei și scopolaminei în administrare topică sub formă de colire din cauaza duratei scurte de acțiune.

- Sunt folosite pentru obținerea midriazei și a cicloplegiei;.Midriaza este necesară pentru examinarea retinei și a fundului de ochi și pentru tratamentul iridociclitelor și a keratitelor.Cicloplegia este necesară pentru tratamentul iridociclitelor și a coroidititelor și pentru măsurarea precisă a tulburărilor de refracție.

d).Alți antagoniști ai receptorilor muscarinici (M-colinolitice)1.METSCOPOLAMINA. Este un derivat de amoniu cuaternar al

scopolaminei lipsit de afecte asupra SNC.Se folosește mai ales în afecțiuni gastrointestinale.Este mai slabă decât atropina,are o absorbție scăzută și o durată mai lungă de acțiune (6-8 ore).


2.HOMATROPINA BROMURĂEste un derivat de amoniu cuaternar al homatropinei.Acțiunea

antimuscarinică este mai slabă decât a atropinei.Se găsește sub forma unei combinații cu hidrocodona (HYCODAN) cu efect antitusiv.Este folosită ca medicație antispastică în afecțiuni ale tubului digestiv și ca tratament adjuvant al bolii ulceroase.

3.GLICOPIROLATUL (ROBINUL)- Pe cale orală inhibă motilitatea gastrointestinală iar pe cale

parenterală antagonizează stimularea vagală din cursul anesteziei și a intervențiilor chirurgicale.

4.DICYCLOMINE HYDROCHLORIDE (BENTYL),FLAVOXATE HYDROCHLORIDE (URISPAS),OXYBUTYNIN CHLORIDE (DITROPAN) și TOLTERODINE TARTRATE (DETROL) sunt amine terțiare;TROSPIUM CHLORIDE (SANCTURA) este o amină cuaternară;toate sunt folosite pentru


proprietățile antispastice.Au și o acțiune directă asupra musculaturii netede,cu relaxarea acesteia.În doze terapeutice au un efect spasmolitic asupra tractului gastrointestinal,căilor biliare,ureterului și uterului.

5.MEPENZOLATUL (CENTIL).Este o amină cuaternară cu efecte periferice similare cu ale atropinei.Este indicat ca medicație adjuvantă bolii ulceroase și ca antispastic în afecțiuni gastrointestinale.

II.B. N-COLINOLITICESunt medicamente care antagonizează efectele nicotinice ale Ach.Blochează cele 3 tipuri de receptori nicotinici.Receptorii nicotinici se găsesc

la nivel neuronal,receptorii NN ,la nivelul ganglionilor vegetativi,receptorii NG și la nivelul joncțiunii neuro-musculare,receptorii NM .

Medicamentele se împart și ele în 3 clase,în funcție de receptorii pe care-i antagonizează.Cele mai importante sunt cele care blochează receptorii joncțiunii n-m (blocante neuro-musculare,miorelaxante periferice sau curarizante) și cele care blochează receptorii


de la nivelul ganglionilor vegetativi (ganglioplegice).

BLOCANTE NEURO-MUSCULARE (CURARIZANTE)Transmiterea impulsului nervos de la nerv la mușchi se face cu

ajutorul Ach.Blocantele n-m produc paralizia musculaturii striate.Paralizia este precedată de relaxare (datorită blocării transmiterii colinergice la nivelul fusurilor musculare).

Se împart în două clase: - curarizante antidepolarizante - curarizante depolarizante

I.Curarizante antidepolarizante (nedepolarizante)Produc antagonizarea competitivă a receptorilor NM de la nivelul

plăcii n-m.Indicații: - relaxarea musculară în chirurgie ;


• - tratamentul tetanosului;• - repunerea de luxații;• - laringoscopie;• - prevenirea rupturilor musculare din

electroșoc.În doze mici - diagnosticul cazurilor incerte de myasthenia gravis.Paralizia este de două tipuri:1.paralizie tip Magendie în care stimulii voluntari nu mai produc

contracția musculaturii însă stimularea electrică a nervului produce contracție;

2.paralizie tip Claude Bernard în care nici stimularea electrică nu mai produce contracția musculară.

Paralizia musculaturii se produce într-o anumită succesiune:- inițial sunt paralizați mușchii mici ai ochilor și pleoapei (ptoză

palpebrală);


- m.mimicii;- m.gâtului;- m.membrelor superioare;- m.membrelor inferioare;- m.abdominali;- m.intercostali;- în final este paralizat diafragmul cu apnee,oprirea respirației și

moarte în lipsa aparatului de respirație artificială.1.D-TUBOCURARINAEste un alcaloid benzilizochinolinic obținut din curara.Curara este

un drog extras din diverse specii de Chododendron și Strychnos.Există mai multe tipuri de curare ,din Amazonia, Asia, Africa sau Australia.Cei mai puternici alcaloizi sunt toxiferinele obținute din Strychnos toxifera.


D-Tubocurarina are o durată lungă de acțiune,de circa 1-2 ore .Debutul acțiunii se produce în 4-6 min.Nu se absoarbe din tubul

digestiv și se administrează numai parenteral,pe cale iv.Produce hipotensiune arterială (prin blocaj ganglionar și prin

eliberarea de histamină) și bronhoconstricție (prin eliberare de histamină).Astăzi se folosește rar.

ALCURONIUM este un derivat semisintetic cu proprietăți similare .2.GALLAMINA (FLAXEDIL)Este un compus de sinteză cu proprietăți asemănătoare d-

tubocurarinei.Efectul se instalează lent.Are durată lungă de acțiune.Acțiunea curarizantă este mai slabă.Produce tahicardie prin efect M-colinolitic.Se excretă 100% pe cale

renală fiind contraindicat la cei cu afectare renală.


3.ATRACURIUM (TRACRIUM)Are structură benzilizochinolinică.Efectul se instalează în 2-4 minute

și durează 30-60 min.Produce hipotensiune tranzitorie prin eliberare de histamină.Se metabolizează prin degradarea spontană chimică,non-enzimatică, metabolizare Hofmann.Suferă și hidroliza porțiunii esterice sub acțiunea esterazelor plasmatice.Se excretă pe cale renală.Metabolizarea este încetinită de acidoză.Se utilizează foarte des.

CISATRACURIUM este izomer al atracurium .4.DOXACURIUM (NUROMAX)Este similar ca structură chimică cu atracurium.Efectul se instalează

în 4-6 min și durează 90-120 min.5.MIVACURIUM (MIVACRON)Este similar ca structură chimică iar efectul se instalează rapid,în 2-

4 min;


Durata de acține este scurtă de circa 12-18 min.Este metabolizat rapid de către colinesterazele serice.Este un medicament nou.La cei cu suferință hepatică sau care care au o deficiență genetică a colinesterazelor acțiunea este de lungă durată.

6.PANCURONIUM (PAVULON)Este un aminosteroid,primul din această serie,foarte des

utilizat.Efectul se instalează relativ rapid (4-6 min sau 2-3 min).Are o durată de acțiune lungă,de circa 120-180 de min.Se elimină pe cale renală.Produce tahicardie dar nu și hipotensiune.

7.PIPECURONIUM (ARDUAN)Este similar ca structură cu pancuronium.Debutul acțiunii în 2-4

min.Durata este lungă,de circa 80-100 min.8.VECURONIUM (NORCURON)Este un aminosteroid cu durată medie de acține (60-90 min),efectul

se instalează


în circa 2-4 min.Se metabolizeaă în ficat și se excretă pe cale renală.Efectele adverse sunt reduse.Este foarte utilizat.Ocazional,paralizie prelungită prin acțiunea metabolitului activ.

9.ROCURONIUM (ZEMURON)Este similar cu vecuronium.Efectul se instalează rapid,în 1-2 min.Durata

de acțiune este intermediară,de 30-60 min.II.Curarizante depolarizante (acetilcolinomimetice)Acționează prin depolarizarea prelungită a membranei.Ele se fixează pe receptorii NM de la nivelul plăcii terminale și îi

activează.Produc depolarizarea membranei și fasciculații musculare.Prelungirea depolarizării produce un fenomen de autoblocaj al

membranei.Acest bloc prin depolarizare prelungită este potențat de către anticolinesterazice.Acestea din urmă favorizează acumularea de Ach și deci depolarizarea.


1.SUCCINILCOLINA (MYORELAXIN)Se mai numește suxametoniu .Este o substanță înrudită chimic cu

Ach.Efectul se instalează foarte rapid,în circa 1 min.Durata de acțiune

ultrascurtă,de 3-8 min.Este metabolizată rapid de colinesteraza plasmatică. Deficitul genetic de pseudocolinesterază poate avea consecințe grave,doze foarte mici de curarizant putând provoca apneea prelungită.

Paralizia musculaturii striate la om este precedată de fasciculații musculare în primele secunde după administrarea iv.

Succinilcolina se utilizează în intervenții chirurgicale de scurtă durată.Scopul este de a obține o relaxare musculară bună,de câteva min.Indicații: repunerea de luxații,fracturi,endoscopii.Este indicată mai ales pentru efectuarea intubației orotraheale (IOT).


Efecte adverse: - hiperpotasemie: înainte de paralizie apar contracții fine ale musculaturii striate (fibrilații și fasciculații) ceea ce favorizează eliberarea de cantități importante de K+ ; hiper K+ este dăunătoare pentru inimă,poate genera aritmii cardiace; succinilcolina este contraindicată la pacienții arși sau la cei cu traumatisme severe;

- apneea prin supradozare; - creșterea presiunii intraoculare (efect agonist asupra

receptorilor N de la nivelul mușchilor extrinseci ai globului ocular); - bradicardie trecătoare (acțiune M-

colinomimetică),urmată de tahicardie și HTA ușoară ( stimulare ganglionară);

Doze: - pentru efect de scurtă durată : - 0,1-0,2 mg/kg iv - produce relaxarea pentru 1-3 min,fără afectarea respirației;

- 0,3-0,4 mg/kg iv - relaxarea completă pentru 3-5 min ,fără afectarea respirației;


- 0,5-1 mg/kg iv produce relaxare totală 5-10 min, necesitând respirație artificială.

- pentru curarizare de durată (metodă adjuvantă a anesteziei generale în unele intervenții chirurgicale) se poate folosi în perf.iv ,soluție care conține 2 mg/ml;doza este cuprinsă între 0,5-5 mg/min.

• Supradozarea sau intoxicația cu succinilcolină (și alte curarizante depolarizante) este mult mai gravă decât în cazul celei cu curarizante nedepolarizante - efectul acestora din urmă poate fi înlăturat cu ajutorul anticolinesterazicelor care vor favoriza acumularea de Ach iar aceasta va înlătura,prin competiție,curarizantul nedepolarizant.Succinilcolina nu are antagonist specific.

III.ANTICOLINESTERAZICE (INHIBITORII COLINESTERAZELOR)

Sunt o serie de medicamente,insecticide și substanțe toxice capabile să blocheze colinesterazele (enzime care catalizează inactivarea prin hidroliză a Ach).Colinesterazele se împart în: colinesteraze adevărate- Acetil colinesteraza (AchE) și pseudocolinesteraze- Butirilcolinesteraza.


Efecetele farmacologice și toxice ale anti-ChE se datorează acumulării de Ach la nivelul sinapselor colinergice.Sunt reproduse mai întâi efectele muscarinice și apoi cele nicotinice.Pentru că aceste medicamente reproduc efectele Ach ele se mai numesc și colinomimetice indirecte.

a) Anticolinesterazice reversibile - cu durată de acțiune de câteva ore și

b) Anticolinesterazice ireversibile - cu durata acțiunii de câteva zile,săptămâni sau luni.

a) Anticolinesterazice reversibile1.FIZOSTIGMINA (EZERINA)Este un alcaloid care se extrage din semințele de Physostigma

venenosum.Are o structură de amoniu terțiar cu o grupă carbamat având o bună penetrabilitate în SNC.Acțiunea blocantă se datorează carbamilării reversibile a centrului esterazic al enzimei (colinesterazele au 2 centri : unul anionic și unul esterazic).Reproduce în principal efectele M ale Ach.Durata acțiuni este de 2-6


ore.Efectele sunt similare Ach la nivelul ochiului,respirației și aparatului c-v.Ezerina produce mioză,scăderea presiunii intraoculare,stimulează mn gastrointestinală, a căilor biliare și urinare.Stimulează și secrețiile exocrine.Este indicată mai ales în glaucom cu unghi închis (dificultatea scurgerii umorii apoase prin canalele lui Schlemm).Efectul este promt și reprezintă un tratament alternativ față de pilocarpină.Se prezintă sub formă de colir 0,5 % și unguent oftalmic 0,25 %. Datorită toxicității mari fizostigmina nu se administrează pe cale generală decât ca antidot în intoxicația acută cu atropină.Dozele sunt de 0,25-0,5 mg im sau iv.Maxim 1 mg odată și maxim 3 mg /zi.

2.NEOSTIGMINA (PROSTIGMINA,NEOEZERINA,MIOSTIN+ )Este un compus de sinteză,derivat de amoniu cuaternar,posedând și o

grupare carbamat.Inhibă ambele colinesteraze.Inhibiția are loc la nivelul ambilor centri,esterazic și anionic.Prin acumularea de Ach endogenă se reproduc mai ales efectele M ale Ach și mai puțin cele N.


Efectele sunt mai de durată ca ale ezerinei.Are o penetrabilitate redusă la nivel ocular și la nivelul SNC (de aici și efectele mai reduse asupra ochiului și a creierului).

Acțiunile farmacologice - stimulează motilitatea tubului digestiv (porțiunea inferioară a

esofagului,stomac,intestin subțire și gros);- favorizează eliminarea urinii prin contracția mușchiului detrusor

al vezicii și relaxarea sfincterului vezical;- stimulează contracția musculaturii striate prin activarea

receptorilor N de la nivelul joncțiuniii n-m;- efectele cardiovasculare sunt reduse;Indicațiile terapeutice: - tratamentul intoxicației cu curarizante

antidepolarizante; - pareze și paralizii ale tubului digestiv după

intervenții chirurgicale;


- myasthenia gravis ,boală autoimună caracterizată prin slăbiciunea extremă a musculaturii striate.Primul semn: căderea pleoapelor sau ptoza palpebrală.Boala se explică prin apariția unor autoanticorpi care distrug receptorii N de la nivelul plăcii neuromusculare .Neostigmina creează un surplus de Ach care duce la restabilirea activității contractile a musculaturii striate.

Contraindicații: ileus mecanic,astm bronșic,hipotensiune arterială,epilepsie.Nu se asociază cu alte colinomimetice.Se impune prudență în asocierea cu barbiturice și morfină pentru că potențează efectele acestora.

Preparate.Doze.Miostin+ se prezintă sub formă de comprimate de 15 mg și fiole de 0,5 mg.Dozele pe cale orală sunt 15-30 mg/zi iar pe cale injectabilă (sc,im sau iv foarte lent) ½-2 fiole pe zi (0,25-1 mg/zi) - în myasthenia gravis.

Anticurarizant: 0,5-2 mg,precedat de 1 mg atropină pentru contracararea efectelor M-colinomimetice.


3.PIRIDOSTIGMINA (MESTINON)Are structură similară cu a neostigminei.Este un compus cu efecte

mai slabe dar cu durată de acțiune mai lungă. Se folosește în myasthenia gravis și ca anticurarizant.

4.EDROFOLNIUL (TENSILON)Acționează predominant asupra musculaturii striate. Este folosită

pentru diagnosticul myastheniei gravis.Efectul se datorează blocării centrului anionic și de aceea este de scurtă durată.

5.DEMECARIUL.Se folosește în aplicații locale ca antiglaucomatos.b).Anticolinesterazice ireversibileSunt esteri organici ai acidului fosforic sau compuși

organofosforici.Acționează prin fosforilarea centrului esterazic al colinesterazelor blocându-l ireversibil.Compușii organofosforici (COP) sunt foarte toxici pentru că pătrund cu ușurință în creier (unde Ach are funcții importante) iar restabilirea


activității enzimatice se face numai după sinteza de noi molecule .Din acest motiv se folosesc limitat.Există un număr mic de medicamente organofosforice utilizate în aplicare locală pentru tratamentul glaucomului. Acestea au un efect promt și de durată lungă.Așa sunt diizopropilfluorofosfatul și ecotiofatul.

Utilizarea cea mai frecventă a COP - insecticide în spații deschise: grădini,livezi.Nici într-un caz în camere și spații inchise.

Exemple de COP: parationul,malationul și tetraetilpirofosfatul.Mai există și un grup de substanțe sau gaze toxice de luptă: sarinul,somanul și tabunul.

Utilizarea nerațională a insecticidelor duce la intoxicații grave care pot fi chiar mortale.

Aspectul cel mai grav îl reprezintă intoxicația cu substanțe toxice de luptă (gaze neuroparalizante).În cazul intoxicațiilor cu insecticide organofosforice toxicul se absoarbe pe cale cutanată,digestivă și respiratorie.


Simptomatologia constă în așa numita criză colinergică.Simptomele variază cu doza și calea de absorbție.

După expunerea locală la vapori sau aerosoli sau după inhalarea acestora primele semne care apar sunt cele respiratorii și oculare. Semnele oculare : mioză accentuată,dureri oculare,congestia conjunctivei,diminuarea vederii.Simptomatologia respiratorie : rinoree,hiperemia căilor respiratorii superioare,bronhoconstricție și hipersecreție traheo-bronșică.Simptomele gastrointestinale (după ingestia toxicului): anorexie,greață,vărsături,crampe abdominale și diaree.În cazul absorbției pe cale cutanată a toxicului lichid: hipersudorație localizată și fasciculații musculare;

Intoxicația severă se manifestă prin: hipersalivație excesivă (extremă),transpirație intensă,incontinență de fecale și urină,lăcrimare,bradicardie și hipotensiune.

Efectele nicotinice la nivelul joncțiunii n-m se traduc prin fatigabilitate și


și slăbiciune generalizată,mișcări și contracturi involuntare,fasciculații diseminate și în cele din urmă paralizie.

Paralizia respiratorie este o manifestare extrem de gravă.Efectele asupra SNC: confuzie,ataxie,tulburări de vorbire,pierderea

reflexelor,respirație Cheyne-Stokes,convulsii generalizate,comă și paralizie respiratorie centrală.

Decesul poate surveni după 5 min și până la 24 de ore după expunerea la toxic în funcție de doză,cale,substanță sau alți factori.

Principala cauză de deces o reprezintă insuficiență respiratorie acompaniată de o deprimare cardiovasculară secundară.

Efectele periferice muscarinice și nicotinice precum și efectele nervos-centrale contribuie la compromiterea funcției respiratorii.Aceste efecte constau în laringospasm,bronhoconstricție,creșterea secrețiilor salivare și traheobronșice,


afectarea mușchilor intercostali și a diafragmei.Deprimarea respirației și prin mecanism central.Presiune arterială scade marcat până la colaps.Apar aritmii cardiace.Toate aceste simptome sunt consecința hipoxemiei și adesea se remit sub ventilație pulmonară asistată (respirație artificială).

În caz de supraviețuire pot persista luni de zile simptome reziduale care constau în iritabilitate,oboseală,pierderea memoriei,pareze/paralizii ale extremităților (o neurotoxicitate tardivă).

Tratamentul : - îndepărtarea toxicului și împiedicarea absorbției acestuia (decontaminarea cutanată,lavaj gastric,cărbune activat);

- respirație artificială,bronhoaspirație; - injectarea iv de atropină în doze mari (mult

mai mari decât în cazurile obișnuite; se ajunge și la 100-200 mg doza totală);

- reactivatori de colinesterază pe cale iv; îndepărtează toxicul de pe colinesterază:

FRMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Obidoxima (Toxogonin,Pirangyt) și Pralidoxima (PAM).Toxogoninul se administrează în doză de 250 mg iv; se poate repeta după 1-2 ore; la copii 4-8 mg/kg/doză (odată);

- anticonvulsivante: diazepam iv și la nevoie,tiopental iv;

- oxigenoterapie,cardiotonice.

• *Completare la N-colinolitice.

GANGLIOPLEGICELEGanglioplegice : hexametoniul,mecamilamina și trimetafanulGanglioplegicele sunt medicamente care blochează transmiterea

impulsului nervos la nivelul ganglionilor vegetativi.La acest nivel există atât receptori M cât și receptori N.Importanță mai mare o au cei N.Sunt blocați atît ganglionii vegetativi simpatici cît și cei parasimpatici.


La doze mai mici sunt afectați în primul rând ganglionii parasimpatici.Din punct de vedere terapeutic mai importante sunt efectele blocării ganglionilor vegetativi simpatici.Aceasta duce la scăderea tensiunii arteriale.Se produce vasodilatație arteriolară (vase de rezistență) și la nivel venos (vase de capacitanță).Este scăzută și activitatea cardiacă și debitul cardiac.TA scade mai ales în ortostatism.Scade fluxul sanguin splahnic,central și renal.Scade și secreția glandelor salivare.În cazul organelor cu inervație preponderent colinergică ganglioplegicele produc midriază,cicloplegie,tahicardie,scăderea motilității tubului digestiv,retenție urinară și xerostomie (uscăciunea gurii).

Ganglioplegicele au o utilizare limitată din cauza efectelor adverse foarte numeroase: hipoTA ortostatică brutală (care poate conduce la lipotimie și colaps),ischemia unor teritorii,tulburări de micțiune,retenție urinară,pareze intestinale și tulburări de ejaculare.

Singurele indicații sunt urgențele hipertensive (cu excepția HTA din feocromocitom).Ele produc așa numita hipoTA controlată – în cazul


• Unor intervenții chirurgicale din neurochirurgie și chirurgia plastică unde nu se poate realiza hemostaza chirurgicală.

• Unele au importanță mai mult istorică: așa sunt derivații de metoniu (pentametoniul și hexametoniul- ambele sunt formate din două grupări amoniu între care există 5 și,respectiv,6 grupări metilenice). Altele care au fost abandonate sunt mecamilamina și pepmpidina.

Singurul ganglioplegic utilizat în practica medicală este trimetafanul camsilat.Se administrează în perfuzie iv; are un efect foarte promt și care durează numai cât timp se realizează perfuzia.La câteva minute după încetarea perfuziei valorile tensionale revin la valorile inițiale.Este indicat în urgențe hipertensive cum este anevrismul disecant de aortă.Mai este indicat pentru realizarea hipoTA controlate ,în cazul unor intervenții chirurgicale,pentru evitarea hemoragiilor.

Se prezintă sub forma preparatului Arfonad fiole 1/1000.Se administrează în perfuzie iv 0,3-0,6 mcg/min.

ANALGEZICE OPIOIDE

Analgezicele sunt medicamente care inhibă percepția durerii spre deosebire de anstezice care determină blocarea transmiterii,cel mai adesea periferice,a senzațiilor/sensibilității dureroase.Există analgezice care se folosesc în scop anestezic dar există și situația inversă.

Analgezicele se împart în două mari clase:I.Analgezice opioide (narcotice)II.Analgezice neopioide (antipiretice,nenarcotice)Analgezicele opioide sunt analgezice puternice,se extrag din

opiu iar în administrare îndelungată determină fenomene de toleranță și dependență;

Analgezicele antipiretice sunt mult mai slabe,scad temperatura corporală anormal crescută (asupra t normale eficacitatea este scăzută);

ANALGEZICE OPIOIDE

Nu produc toleranță și dependență iar multe au și efect antinflamator;

ANALGEZICELE OPIOIDE Se mai numesc analgezice narcotice.Se extrag din opiu.Opiul este o masă lichidă de aspect alb-lăptos și consistență

vâscoasă. Se obține prin incizia capsulei verzi a unor specii de mac.Este vorba de macul alb-Papaverum somniferum și Papaver setigerum.Prin păstrare și în contact cu aerul se solidifică și capătă un aspect brun,consistență gumoasă și un gust amar.Opiul conține în proproție de 25% alcaloizi iar restul de 75% rășini,gume,glucide,acizi organici, substanțe inerte farmacologic.Alcaloizii sunt în număr de peste 20 și se împart în două categorii: fenantrenici și benzilizochinolinici.

Alcaloizii fenantrenici se mai numesc de tip morfină și au proprietăți

ANALGEZICE OPIOIDE

analgezice.- morfina,cel mai important alcaloid fenantrenic,în procent

de 5-15% după categoria de opiu.În practica medicală se folosește un preparat standardizat 10% morfină;

- codeina,în proporție de 0,3-0,5%;- tebaina,în procent de 0,2-0,4%.Alcaloizii benzilizochinolinici,de tip papaverină au efecte

miorelaxante;- papaverina,în procent de 0,5-1%;- noscapina (narcotina),5-6%;Morfina a fost izolată din opiu pentru prima oară de către un

farmacist german,Friedrich Sertürner,în anul 1806.Numele provine de la zeul Morpheus din mitologia greacă,zeul viselor.

ANALGEZICE OPIOIDE

Analgezicele opide se clasifică în 4 clase principale:I.Alcaloizi naturali (din opiu)II.Derivați de semisintezăIII.Derivați de sintezăIV.Antagoniști ai opioidelor

I.Alcaloizi din opiu1.MORFINA- Ca atare este insolubilă în apă în schimb sărurile

(clorhidratul,sulfatul) sunt foarte hidrosolubile;- Se absoarbe bine pe cale orală însă se metabolizează intens la

prima trecere prin ficat.Are o biodisponibilitate orală redusă;- Se leagă de albumina plasmatică 30-33% și se distribuie în

întreg

ANALGEZICE OPIOIDE

organismul.Nu se acumulează mai mult în SNC însă acesta este mai sensibil.

Metabolizarea morfinei- Prin conjugare cu acidul glucuronic rezultă 2 glucuronizi: cel

din poziția 3 inactiv iar cel din poziția 6 mai puternic decât morfina;

- Prin metilare se transformă în codeină sau metilmorfina;- Prin N-demetilare dă naștere la normorfină;- Prin dimerizare și oxidare se transformă în pseudomorfină.Efectele farmacologice ale morfineiEfectul analgezic apare la 15 după injecția sc și durează cca 4-6

ore.Are o componentă obiectivă-creșterea pragului dureros la animalul aflat pe o placă încălzită și una subiectivă .La om,durerea este percepută

ANALGEZICE OPIOIDE

mai estompat.Diminuă teama /frica de durere. Efectul analgezic este puternic morfina fiind indicată în dureri acute și cronice,somatice și viscerale;

- Euforia,o stare de bună dispoziție.La unele persoane,în special femei, produce disforie,o stare neplăcută;

- Efect sedativo-hipnotic – merge uneori până la somn profund;- Efectul miotic,mioza în ac de gămălie prin acțiune la

nivelul nucleului Edinger-Westphal ,crește tonusul constrictorului pupilei.Pupilele punctiforme reprezintă un semn important în cazul intoxicației cu morfină și alte opioide,alături de comă și deprimarea respiratorie.În toate celelate cazuri de intoxicații cu deprimante ale SNC deprimarea respirației și coma sunt însoțite de dilatarea pupilei.

- Acțiune antitusivă - deprimarea centrului tusei și

ANALGEZICE OPIOIDE

inhibiția aferențelor vagale. Efect vomitiv,prin acțiune asupra triggerului vomei; Deprimă puternic respirația,proporțional cu doza.Toate acestea sunt efectele acute ale morfinei asupra SNC.În administrări repetate morfina produce tolerență și dependență.

Toleranța se definește ca fiind necesitatea de a crește doza de morfină pentru obținerea efectului inițial.Se referă mai ales la efectul euforizant și analgezic.Toleranța conduce la dependență,care poate fi de două feluri:psihică și fizică.Dependența psihică se dezvoltă,în special,în legătură cu euforia - toxicomanul caută să-și procure morfina prin orice mijloace,inclusiv prin comiterea de acte antisociale. Dependența fizică este mult mai gravă - dacă se întrerupe brusc administrarea morfinei apare sindromul de abstinență /sevrajul

ANALGEZICE OPIOIDE

caracterizat printr-o stare de agitație intensă,dureri musculare și articulare,tremurături,anorexie,midriază,hipertensiune,transpirații abundente,lăcrimare și salivație.Sindromul de abstinență la morfină nu este foarte grav și nu conduce niciodată la moarte.Acest sindrom poate fi declanșat la morfinomani prin administrarea de antagoniști ai morfinei.

Efectele endocrinePrin acțiune asupra hipotalamusului morfina inhibă eliberarea

de gonadotropin-releasing hormone (GnRH) și corticotropin-releasing hormone (CRH).Consecutiv scad valorile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH),foliculo-stimulant (FSH),a ACTH și -endorfinei.ACTH și -endorfina sunt eliberate împreună din hipofiză.Prin scăderea hormonilor tropi hipofizari scade și testosteronul și cortizolul plasmatic.

ANALGEZICE OPIOIDE

Morfina stimulează secreția de prolactină.Deși unele opioide cresc secreția de STH,morfina și -endorfina au efecte minime asupra valorilor plasmatice ale STH.Agoniștii inhibă eliberarea ADH și produc diureză pe când agoniștii au efect antidiuretic la om.

Asupra animalelor morfina în doze crescute produce convulsii.Aceste convulsii pot prezenta diverse aspecte,în funcție de medicament.Medicamentele morfin-like au acțiune excitatoare asupra unor grupe neuronale cum ar fi neuronii piramidali din hipocamp.Acțiunea excitatoare se datorează,probabil,inhibiției eliberării GABA la nivelul interneuronilor.Naloxonul este foarte eficace în combaterea convulsiilor produse de unele opioide (morfina,metadona și propoxifenul) și mai puțin în cazul altora (meperidina).Medicamentele anticonvulsivante nu sunt eficace întotdeauna asupra convulsiilor induse de opioide.

ANALGEZICE OPIOIDE

Morfina are și câteva efecte periferice:- La nivelul stomacului morfina și alți agoniști- ,de obicei,scad

secreția acidului clorhidric;uneori se produce stimularea acesteia.Activarea receptorilor opioizi ai celulelor parietale conduce la creșterea secreției,prin mecanism indirect.Crește secreția pancreatică de somatostatin și scade eliberarea de acetilcolină. În doze mici,morfina scade motilitatea gastrică,întârzie golirea acestuia și favorizează refluxul gastro-esofagian.Tonusul porțiunii antrale și a duodenului (prima parte) este crescut,consecutiv,tubajul duodenal poate fi dificil.

- La nivel intestinal scade secrețiile biliară,pancreatică și intestinală și întârzie procesul de digestie a alimentelor.Morfina inhibă mișcările peristaltice și contractă sfincterele.Prin toate aceste acțiuni morfina determină constipație iar intestinul capătă un aspect segmentat.

ANALGEZICE OPIOIDE

- Morfina crește tonusul căilor biliare și contractă sfincterul lui Oddi.Dacă se administrează 10 mg de sulfat de morfină se produce contracția sfincterului Oddi iar presiunea în căile biliare crește de 10 ori,în decurs de 15 min;efectul durează 2 ore; crește presiunea lichidiană și în vezicula biliară cu apariția unei jene epigastrice sau chiar a unei colici biliare.

- Prin spasmul sfincterului Oddi se explică și creșterile valorilor plasmatice ale amilazelor și lipazei pancreatice,după administrarea de morfină.Toate opioidele produc spasm pe căile biliare iar atropina ameliorează numai parțial acest efect.În schimb,antagoniștii opioidelor previn sau înlătură acest spasm.Presiunea crescută din căile biliare poate fi scăzută și prin administrarea de nitroglicerină sublingual (0,6-1,2 mg).

- Morfina crește tonusul ureterului și a sfincterului vezical iar asupra

ANALGEZICE OPIOIDE

uterului are un efect relaxant.- Morfina produce înroșirea feței,gâtului și a porțiunii

superioare a toracelui;efectele se datorează,în parte,eliberării de histamină;histamina este responsabilă și pentru urticaria observată la locul injeției;acest efect nu este datorat receptorilor opioizi și nu este antagonizat de naloxonă.Se observă în cazul morfinei și a meperidinei dar nu și în cazul oximorfonului,metadonei sau fentanilului.Pruritul poate fi un efect advers de luat în considerare,mai ales în administrare rahidiană-este mai intesns și,prin injectarea sistemică.

- Opioidele au efecte complexe asupra sistemului imunitar;se observă totuși predominanța efectului imunosupresiv ,o susceptibilitate crescută la infecții și o favorizare a diseminării tumorale.

ANALGEZICE OPIOIDE

Mecanismul de acțiune.Sediul acțiunii opioidelor.Efectul analgezic.

Efectul analgezic al morfinei (și a celorlalte opioide) se explică prin două acțiuni:

- Prima este la nivelul măduvei spinării și constă în antagonizarea transmiterii durerii prin substanța P (o undecapeptidă alcătuită din 11 aa ).Se secretă la nivelul ganglionilor spinali.De aici ajunge la nivelul substanței gelatinoase din coarnele posterioare;

- A doua este la nivelul unor așa numite căi analgezice care fac legătura între creier și măduva spinării.Opioidele facilitează transmiterea prin aceste căi descendente;

Morfina și celelalte opioide își exercită efectul analgezic prin acțiune asupra unor receptori opioizi distribuiți pe larg în SNC.Acești receptori sunt de mai multe tipuri: , și

ANALGEZICE OPIOIDE

Receptorii sunt de două subtipuri (1 și 2 ).

- analgezia supraspinală și spinală;- euforia și sedarea;- deprimarea respiratorie (o parte);- încetinirea tranzitului intestinal și constipație;- modularea secreției hormonale și a eliberării NT.Receptorii sunt responsabili pentru:- analgezia spinală și supraspinală;- efecte psihotomimetice;- întârzierea tranzitului GI;Morfina acționează agonist pe receptorii , și (cu afinitate mare

pe )Receptorii sunt de două subtipuri 1 și 2. Studiile au arătat

anumite

ANALGEZICE OPIOIDE

similitudini cu receptorii .Ei sunt responsabili pentru:- analgezia spinală și supraspinală;- modularea secreției hormonale și a eliberării NT.Cele trei tipuri de receptori au fost cercetate foarte

intens.Foarte recent a mai fost descris un tip de receptor denumit orphanin opioid-receptor-like 1 (ORL-1) sau receptorul opioid orphan.Ligandul endogen al acestui ultim subtip a fost denumit nociceptina.

Receptorii opioizi sunt sensibili la acțiunea unor peptide opioide endogene = liganzii endogeni ai opioidelor. Acestea sunt de trei categorii:

1.Enkefalinele.Sunt două pentapeptide-conțin câte 5 aa:Met-Enkefalina (Metionin-Enkefalina) și Leu-Enkefalina (Leucin-Enkefalina).Provin din hidroliza Proenkefalinei A.

ANALGEZICE OPIOIDE

2.Dinorfinele.Derivă din prodinorfină sau Proenkefalina B.Dinorfinele sunt următoarele: dinorfina A,dinorfina B și - și -neoendorfina.

3.Endorfinele.Precursorul acestora este un compus cu GM mare și anume proopiomelanocortina (POMC).Acesta conține în structură secvențe de Met-Enkefalină,-endorfină și câteva peptide neopioide cum ar fi ACTH,-lipotropina și hormonul melanocitostimulator (MSH).

Leu- și Met-Enkefalina au o afinitate ușor mai crescută pentru receptorii (delta) decât pentru receptorii (miu).

Foarte recent endomorfina-1 și endomorfina-2 s-au dovedit a avea multe din proprietățile peptidelor opioide (analgezia și afinitatea crescută pentru receptorii .)

Efectul analgezic al opioidelor poate fi rezumat astfel:

ANALGEZICE OPIOIDE

- I.Opioidele stimulează neuronii substanței cenușii periapeductale (PAG-din mezencefal) și din nucleul reticular paragigantocelular (NRPG-nucleu al substanței reticulate din trunchi);acești neuroni se proiectează la nivelul nucleilor rafeului median (NRM) din porțiunea ventro-medială a trunchiului.De la nivelul NRM pleacă neuroni care conțin enkefaline și serotonină spre substanța gelatinoasă din coarnele dorsale ale MS unde exercită un efect inhibitor;

- II.De la nivelul locus ceruleus pleacă neuroni noradrenergici care exercită de asemenea un control inhibitor asupra coarnelor dorsale;

- Opioidele acționează și direct asupra cornului dorsal și asupra aferențelor neuronale periferice nociceptive;

Inhibiția descendentă este mediată de enkefaline,serotonină,adenozină și noradrenalină.Opioidele determină analgezie,parțial,prin activarea

ANALGEZICE OPIOIDE

acestor căi descendente și,parțial,prin antagonizarea transmisiei prin coarnele dorsale.La acestea se adaugă o acțiune inhibitoare asupra terminațiilor nervoase senzitive periferice.

Structural,toți receptorii opioizi aparțin familiei de receptori în serpentină.Au 7 segmente transmembranare.Receptorii , și sunt cuplați cu proteienele G, produc inhibiția AC,activarea canalelor de K+ și inhibiția canalelor de Ca2+ -voltaj dependente.Aceste acțiuni conduc la hiperpolarizare neuronală și la scăderea intrării Ca2+ în interiorul neuronilor.Astfel s-ar putea explica inhibiția eliberării unor NT și a conducerii durerii prin diverse căi neuronale de către opioide.Este posibilă participarea și a mesagerilor secunzi derivați ai cascadei fosfatidilinozitolului (IP3 și DAG).

Efectele adverse ale morfinei

ANALGEZICE OPIOIDE

Multe din acestea sunt consecința acțiunilor farmacologice prezentate mai sus: sedarea,deprimarea respirației,constipația,greața și voma,euforia,eritemul cutanat și pruritul,toleranța și dependența.

Contraindicații- Stările comatoase;- Traumatismele cranio-cerebrale (datorită vasodilatației

cerebrale este favorizat edemul cerebral) si HIC;- Insuficiența cardiacă dreaptă;- Copii sub 3 ani.Indicații terapeuticeMorfina este indicată ca analgezic în :- Tumori maligne în faze terminale (dureri foarte intense);

ANALGEZICE OPIOIDE

- Fracturi costale;- Arsuri;- Traumatisme majore;- Dureri postoperatorii;- În preanestezie;- Ca anestezic general iv,numai în prezența aparatului de

respirație artificială;- În edemul pulmonar acut (scade presarcina,scade

tahipneea și polipneea,diminuă anxietatea și frica de moarte).

2.CODEINA- Este un alcaloid fenantrenic care se extrage din opiu;- Ia naștere și prin metabolizrea morfinei (metilmorfina);

ANALGEZICE OPIOIDE

- Are cca. 20% din acțiunea analgezică a morfinei (potența).Efectul analgezic nu crește semnificativ chiar dacă dozele sunt mult crescute;

- Spre deosebire de morfină nu produce euforie (sau foarte puțin).Rareaori produce dependență;

- Se folosește ca analgezic în cazul unor dureri ușoare( cefaleea,dureri de spate etc.);

- Se asociază deseori cu paracetamolul în diverse combinații analgezice, antinevralgice;

- Produce deprimare respiratorie la fel ca și morfina (în cazul unor doze echivalente analgezic);

- Produce constipație iar la copii poate produce convulsii tonice prin acțiune la nivel medular;

- Este indicată în special ca antitusiv și analgezic(în dureri moderate).

ANALGEZICE OPIOIDE

II.Derivați de semisinteză1.HIDROMORFONUL (DIALUDID)- Este un derivat de semisinteză al morfinei cu proprietăți

asemănătoare;- Are un efect analgezic mai puternic dar de durată mai scurtă;- Este indicat ca analgezic în dureri foarte intense (cancere) și

în anestezia de bază (în asociere cu scopolamina).

2.OXIMORFONUL- Este tot un compus de semisinteză.Are proprietăți similare cu

ale morfinei.Este analgezic mai puternic (10 mg morfină sunt echivalente analgezic cu 1 mg oximorfonă).

3.HEROINA.Se mai numește diamorfină sau diacetilmorfină.Are proprietăți asemănătoare morfinei.Efectul analgezic este mai intens;

ANALGEZICE OPIOIDE

- Are o liposolubilitatea mult mai mare și pătrunde mai bine (și mai rapid) prin bariera hemato-encefalică;

- În organism se transformă rapid în morfină (prin dezacetilare);

- Este mai puțin emetică decât morfina;- În Marea Britanie este disponibilă ca analgezic,dar în

majoritatea ţărilor este interzisă din cauza uşurinţei cu care se dezvoltă dependenţa;

- Singurul avantaj faţă de morfină constă în liposolubilitatea crescută,ceea ce face posibilă administrarea unor cantităţi mai mici pe cale orală,sc sau intratecală;

- Produce deprimare respiratorie la fel ca şi morfina şi produce dependenţă mai repede în cazul administrării iv.

4.OXICODONA

ANALGEZICE OPIOIDE

- Este un derivat de semisinteză cu proprietăţi farmacologice asemănătoare morfinei;

- Se administrează pe cale orală în doze mici (de 5 mg) în asociere cu analgezice antipiretice;

III.Derivaţi de sinteză1.PETIDINAÎn SUA se numeşte meperidină.Petidina face parte din clasa

analgezicelor opioide denumite piperidine şi fenilpiperidine.Înafară de petidină mai fac parte difenoxilatul şi loperamida (ambele folosite mai ales ca antidiareice), fentanilul, sufentanilul,alfentanilul şi remifentanilul;

Petidina este un derivat de fenilpiperidină cu structură chimică diferită față de morfină dar cu proprietăți farmacologice asemănătoare;

ANALGEZICE OPIOIDE

- Prezintă și câteva deosebiri.Determină excitație nervos-centrală în loc de sedare .Are acțiuni anticolinergice (uscăciunea gurii și tulburări de vedere);

- Are aceeași capacitate de a produce euforie și dependență;- Durata de acțiune este similară însă căile metabolice sunt

diferite față de morfină.Se metabolizeză prin N-demetilare în ficat cu producerea unui metabolit – norpetidină.Aceasta are efecte convulsivante și halucinogene.Aceste efecte apar mai ales în cazul intoxicației cu petidină (diferită de cea cu morfină);

- Petidina este preferabilă pentru analgezia obstetricală pentru că nu deprimă contractilitatea uterină;

- Excreția este încetinită la nou născuți iar în caz de deprimare respiratorie este indicat a se administra naloxonă;

ANALGEZICE OPIOIDE

- Morfina este mai periculoasă în această situație deoarece procesele de conjugare (metabolizarea morfinei) sunt deficitare la nou-născuți;

- Pacienții care urmează tratament cu IMAO și primesc petidină prezintă fenomene de excitație,hipertermie și convulsii.Aceste manifestări se datorează inhibiției celorlate căi metabolice ale petidinei cu producerea în exces a norpetidinei (N-demetilare).

2.FENTANILUL,SUFENTANILUL,ALFENTANILUL ȘI REMIFENTANILUL

- Fentanilul și congenerii sunt derivați fenilpiperidinici de sinteză;- Au acțiuni similare morfinei (efecte -agoniste).Debutul acțiunii

este mult mai rapid iar durata este mai scurtă.Sfolosesc îndeosebi în anestezie.Fentanilul este extrem de folosit ca anestezic din cauza atingerii rapide a vârfului analgezic,duratei scurte și stabilității

ANALGEZICE OPIOIDE

cardiovasculare relative.Fentanilul este de 100 de ori mai puternic decât morfina iar sufentanilul de 1000 de ori.

- Se pot administra pe cale iv și pe cale rahidiană (anestezia rahidiană,epidurală,peridurală);

- Analgezia maximă se obține după 5 min de la injectarea iv iar revenirea se face mai repede comparativ cu morfina;

Efectele adverse :- Deprimarea respiratorie,care debutează rapid și durează

mai puțin decât la morfină.În cazul PIV poate să dureze mult timp probabil din cauza circulației entero-hepatice (care realizează două vârfuri plasmatice);

- Rigiditatea musculaturii intercostale;- Greața,voma,pruritul.

ANALGEZICE OPIOIDE

- Deoarece au o bună stabilitate cardiovasculară,fentanilul și congenerii săi sunt folosiți în doze mari (anestezice și analgezice) în chirurgia cardiovasculară.

- Fentanilul se poate administra și sub formă de patch transdermal (DURAGESIC),care eliberează fentanil continuu,timp de 48 de ore;

- Remifentanilul este indicat pentru intervenții chirurgicale ce necesită analgezie foarte puternică;

- Poate fi folosit și în cazul intervenții lor chirurgicale de lungă durată (neurochirurgie) în PIV continuă (are un efect de scurtă durată);

- Nu se folosește pe cale rahidiană (conține glicină ca vehicul și poate să producă paralizie motorie tranzitorie);

- Fentanilul se poate combina cu droperidolul(un NL butirofenonic) în NLA (neuropetanalgezia).

ANALGEZICE OPIOIDE

3.PENTAZOCINAPentazocina face parte din clasa derivaților de

benzomorfan.Este un compus de sinteză.Acționează agonist-,slab agonist- și antagonist-.Pentazocina și nalorfina sunt exemple de medicamente cu acțiune de agoniști-parțiali și acțiuni mixte agonist-antagoniste.

Pentazocina are proprietăți analgezice asemănătoare morfinei dar produce disforie (mai rar euforie),coșmaruri și halucinații.

Se poate folosi pe cale orală și injectabilă,im și iv;În durerile intense se preferă calea injectabilă (este iritantă și

nu se va administra sc) iar în durerile moderate și pentru tratamentul cronic se administrează pe cale orală;

Nu este recomandabilă în durerile din IMA (crește munca inimii).

ANALGEZICE OPIOIDE

4.DEZOCINA- Este înrudită chimic cu pentazocina și are proprietăți asemănătoare;- Are acțiune analgezică este foarte intensă,comparabilă cu a morfinei;- Este mai slab agonist- și mai puternic antagonistă- (pentazocina);- Este indicată pentru combaterea durerilor acute foarte intense;- Dozele sunt de 2,5-10 mg iv sau 10 mg im.5.BUPRENORFINA- Acționează agonist parțial- și are o potență de 25-50 de ori mai mare

față de morfină;- Față de pentazocină,determină mai puțin euforie.Produce deprimare

respiratorie și sedare mai intensă decât morfina;- Are durată lungă de acțiune și tendință mai scăzută de a produce

ANALGEZICE OPIOIDE

Dependență (comparativ cu morfina);Este un compus semisintetic,derivat de tebaină și foarte

liposolubil;Deprimarea respiratorie nu este antagonizată de naloxonă (are o

mare afinitate pentru receptorii iar disocierea este foarte lentă);

Efectele sunt similare administrării de pentazocină + morfină;- Este indicată ca analgezic pe cale im sau iv,0,3 mg la 6

ore.Este analgezică și pe cale sublinguală în doze de 0,4-0,8 mg;

- Este indicată (și aprobată de Food and Drug Administration,FDA) ca tratament de întreținere la cei cu dependență de opioide.

6.BUTORFANOLUL

ANALGEZICE OPIOIDE

- Este un derivat de morfinan cu efecte farmacologice similare pentazocinei.Are acțiuni predominant -agoniste;

- Efectele adverse constau în somnolență,oboseală,transpirații,senzație de plutire,greață;

- Este indicat ca anlgezic (mai eficace în durerile acute decât în cele cronice).Se prezintă sub fomă de butorfanol tartrat (STADOL) iar dozele sunt de 1-4 mg im sau 0,5-2 mg iv la 3-4 ore.

- În doze anlagezice(la fel ca și pentazocina) crește PA pulmonară și munca inimii.Este contraindicat în caz de ICC și IMA (este mai puțin util comparativ cu petidina și morfina);

- Este foarte eficace sub formă de spray nazal în combaterea durerilor postoperatorii și în caz de migrenă.

7.NALBUFINA

ANALGEZICE OPIOIDE

- Se aseamănă structural cu naloxona și oximorfona;- Este un opioid cu acțiune agonist-antagonistă,efectele

farmacologice sunt similare cu ale pentazocinei.Este mai puternic antagonist- decât pentazocina iar disforia mai redusă;

- Efectul analgezic este similar morfinei;- Deprimă mai puternic respirația ;- Spre deosebire de pentazocină și butorfanol,nalbufina nu

crește indexul cardiac,presiunea pulmonară și munca inimii;

- Efectele adverse sunt reduse și constau în sedare,dureri de cap,sudorație.La doze mari ( 70 de mg) produce efecte psihotomimetice,disforie și alterări ale imaginii corporale;

ANALGEZICE OPIOIDE

- Administraea prelungită poate conduce la dependență;- Este indicată ca analgezic,10 mg la 3-6 ore (NUBAIN).8.METADONA- Este un medicament cu acțiune -agonistă de lungă durată;- Proprietățile farmacologice sunt similare morfinei.Efectul

sedativ este mai slab.Efectul analgezic este durabil.Este eficace pe cale orală;

- Este eficace în tratamentul dependenței de opioide;- Mioza și deprimarea respirației se observă și după 24 de

ore după o doză unică.La repetarea administrării produce o sedare importantă;

- Alte efecte ( antitusive,pe motilitatea intestinală,căi biliare și asupra secreției hormonale) sunt similare morfinei.

ANALGEZICE OPIOIDE

- Principalele indicații: controlul durerilor cronice,tratamentul dependenței la opioide (morfinomania,intoxicația cronică),inclusiv heroină.

9.PROPOXIFENUL- Are structură asemănătoare metadonei.Acțiunea

analgezică este dată de izomerul D (dextropropoxifen).Izomerul L are acțiune antitusivă;

- Acționează agonist-,efectele analgezic și alte efecte asupra SNC sunt similare altor opioide;

- La doze analgezice echivalente produce aceleași efecte adverse ca și codeina (greață,anorexie,constipație,dureri abdominale și sedare);

- Este indicat în dureri ușoare-medii.Se asociază deseori cu aspirina și cu paracetamolul.

ANALGEZICE OPIOIDE

10.LEVORFANOLUL- Este singurul agonist opioid derivat de morfinan;- Efectele farmacologice sunt asemănătoare celor ale

morfinei.11.TRAMADOLUL- Este metabolit al unui antidepresiv (trazodona);- Este folosit pe larg în durerile postoperatorii;- Are acțiune slab agonistă- și acțiune slabă de recaptare a

NA;- Este foarte eficace ca analgezic.Are un profil al efectelor

adverse mult mai bun decât majoritatea opioidelor.S-au semnalat totuși tulburări psihice după tramadol;

- Se admnistrează pe cale orală sau injectabilă (im sau iv) în dureri moderate sau severe.

ANALGEZICE OPIOIDE

12.MEPTAZINOLULEste un medicament recent introdus.Are un T1/2 plasmatic redus

și se poate administra pe cale orală sau injectabilă;Este lipsit de efectele adverse comune morfinei: nu produce

euforie,disforie sau deprimare respiratorie.Efectele adverse sunt totuși importante (greață,sedare,amețeli și fenomene atropinice).Datorită duratei scurte de acțiune și a absenței deprimării respiratorii este avantajos pentru analgezia obstetricală.

Intoxicația acută cu morfină (cu opioide,în general)Poate să apară în caz de supradozare în clinică,în mod

accidental la cei dependenți sau în cazul tentativei de suicid;Stabilirea dozei letale la om a fiecărui opioid în parte este

dificilă;

ANALGEZICE OPIOIDE

- Pacientul prezintă o stare de stupoare sau este în comă;- Deprimare respiratorie marcată,scăderea FR până la

apnee.Poate să apară cianoza;- Scade TA până la colaps;- Pupilele sunt punctiforme.În caz de hipoxie severă pupilele

devin midriatice;- Scade temperatura corpului,pielea rece și umedă,oligo-

anurie;- Musculatura striată este flască,mandibula relaxată iar

limba este căzută și determină obstrucția căilor respiratorii;

ANALGEZICE OPIOIDE

- Pot să apară convulsii (ocazional la copii);- Decesul se produce din cauza deprimării respiratorii

excesive și a insuficiență respiratorie acută;- Chiar dacă respirația este restabilită decesul poate să

apară prin complicații precum pneumonia și șocul;- Poate să apară și un EPA non-cardiogen;- Triada: comă + pupile punctiforme + deprimare

respiratorie este sugestivă pentru intoxicația cu opioide.Prezența înțepăturilor de ac;

- Intoxicațiile mixte nu sunt (probleme de diagnostic);- Analizele toxicologice din urină și lichidul de spălătură

gastrică sunt utile însă conduita terapeutică nu poate aștepta 1-2-3 zile;

ANALGEZICE OPIOIDE

Tratamentul - Restabilirea permeabilității căilor respiratorii și ventilația

artificială;- Administrarea de naloxonă (antagonist pur ) al receptorilor

opioizi.Se impune prudență la pacienții dependenți pentru a evita apariția sindromului de abstinenta.Antagoniștii opioidelor precipită acest sindrom la cei cu dependență;

- Doza de naloxon este de 0,4 mg iv.Se poate repeta.Deprimarea respiratorie va fi înlăturată,pacientul revine din comă.Pacienții pot prezenta fenomene de rebound,creșterea activității simpatice,aritmii cardiace și EPA.Se impune monitorizarea strictă pe toată durata tratamentului;

- La copii doza inițială este 0,01 mg/kg;- Edemul pulmonar din intoxicația cu opioide răspunde favorabil

la

ANALGEZICE OPIOIDE

ventilație mecanică cu presiune pozitivă;În cazul prezentei altor deprimante centrale naloxonul este

favorabil (prin ameliorarea deprimării respiratorii).IV.Antagoniștii opioidelor- Sunt medicamente care se obțin prin modificări minime ale

structurii analgezicelor opioide.Din substanțe cu acțiune agonistă analgezicele opioide se transformă în medicamente cu acțiune antagonistă (pe unul sau mai multe tipuri de receptori).

- Astfel morfina dă naștere la nalorfină. Levorfanolul la levalorfan iar oximorfona la naloxonă sau naltrexonă.

- Compușii rezultați pot avea efect antagonist- și efect agonist-.De exemplu nalorfina și levalorfanul = antagoniști parțiali;

- Naloxona și naltrexona sunt lipsite de acțiuni agoniste.

ANALGEZICE OPIOIDE

Ei sunt antagoniști puriNalmefenul,antagonist pur al receptorilor ,este mai puternic

decât naloxona.1.NALORFINA- Se aseamănă structural cu morfina și este primul

antagonist descoperit;- A condus la identificarea receptorilor pentru morfină și a

liganzilor endogeni ai opioidelor;- Are acțiuni mai complexe (antagonist-,agonist parțial-);- În doze mici acționează ca antagonist competitiv și

blochează cele mai multe acțiuni ale morfinei;- În doze mari are acțiune analgezică și imită efectele

morfinei;

ANALGEZICE OPIOIDE

- Aceste efecte reflectă acțiunea antagonistă pe receptorii combinată cu acțiuni parțial-agoniste pe receptorii și .Acestea din urmă dau naștere la disforie (nalorfina nu este indicată ca analgezic);

- Nalorfina poate produce dependență.Precipita sindromul de abstinență la cei dependenți de morfină sau heroină;

În prezent nalorfina are o utilizare clinică limitată.2.NALOXONA- Este primul antagonist pur al opioidelor.Are afinitate pentru

toate cele 3 tipuri de receptori;- Blochează acțiunile peptidelor opioide endogene ca și a

medicamentelor cu acțiuni similare morfinei;- A fost folosită foarte mult în cercetările experimentale care

au urmărit

ANALGEZICE OPIOIDE

Produce o antagonizare rapidă a morfinei și a altor opioide (inclusiv a celor cu acțiuni parțial-agoniste precum nalorfina și pentazocina);

În condiții normale un efect minim asupra pragului dureros;În condiții de stres sau inflamație (când se eliberează opioide

endogene) naloxona produce hiperalgezie.Hiperlagezia apare în cazul pacienților supuși intervenților chirurgicale dentare sau în cazul animalelor în condiții de stres;

Naloxona inhibă analgezia obținută prin acupunctură (analgezie asociată,de asemenea,eliberării de opioide endogene) și analgezia consecutivă stimulării substanței cenușii periapeductale;

Indicația principală a naloxonei constă în tratamentul deprimării

ANALGEZICE OPIOIDE

respiratorii la cei cu intoxicație acută cu opioide;Este folosită la nou născuți cu deprimarea respirației în urma

analgeziei obstetricale cu opioide;Se folosește pe cale iv.Efectul este imediat.Este metabolizat

rapid în ficat iar durata de acțiune este de 2-4 ore.Naloxona este lipsită de efecte adverse însă precipită

sindromul de abstinență la cei dependenți.Poate fi folosită în scop diagnostic în cazurile incerte de

dependență.3.NALTREXONAEste foarte asemănătoare cu naloxona.Avantajul constă în durata de acțiune mult mai mare (T1/2 de

10 ore).

ANALGEZICE OPIOIDE

Este indicată pentru prevenirea recăderilor la cei cu dependență și care au fost tratați pentru aceasta (au fost dezintoxicați).

Este în studiu și pentru alte utilizări cum ar fi alcoolismul.• Mai există și alți antagoniști ai receptorilor opioizi , și

,disponibili pentru cercetările experimentale.Încă nu sunt folosiți în practica clinică.

4.NALMEFENUL (REVEX)Este un antagonist pur folosit pe cale injectabilă.Are durată

lungă de acțiune.Efectul apare în 2 min după injectarea iv.Se metabolizează lent în ficat.Are un T1/2 de cca 11 ore.Este introdus de curând în SUA;

Indicația principală este tratamentul deprimării respiratorii din

ANALGEZICE OPIOIDE

intoxicația acută cu opioide.Este preferabilă totuși folosirea naloxonei, deoarece produce un sindrom de abstinență cu durată mai scurtă.

Principalele analgezice opioide.Rezumat1.MorfinaEste folosită pe larg în diverse dureri acute și cronice.Se

administrează pe cale orală (inclusiv forme cu eliberare prelungită),injectabilă (sc,im,iv și intratecală);are un T1/2 de 3-4 ore.Prin metabolizare dă naștere la un metabolit activ-glucuronidul din poziția 6.Efectele adverse constau în sedare,deprimare respiratorie,constipație,greață și vomă,erupție cutanată și prurit (eliberare de H),toleranță și dependență,euforie.* Toleranța și sindromul de abstinență nu apar în mod obișnuit (în cazul folosirii pentru analgezie).

2.Diamorfina (Diacetilmorfina,Heroina)

ANALGEZICE OPIOIDE

- Dureri acute și cronice,pe cale orală și injectabilă (sc,im,iv);acționează mult mai rapid decât morfina-pătrunde rapid în creier,se transformă în morfină (prin metabolizare);efectele adverse sunt similare morfinei.*Nu este disponibilă în toate țările;este considerată,în mod nejustificat și irațional,medicație analgezică de ultimă instanță.

3.Hidromorfonul- Dureri acute și cronice,pe cale orală și injectabilă(sc,im,iv),T1/2

de 2-4 ore,metaboliții sunt inactivi;efectele adverse similare morfinei,mai puțin sedativ.*Levorfanolul este similar însă are o durată de acțiune mult mai mare.

4.Metadona- Dureri cronice,tratamentul celor cu dependență

(morfinomania),pe cale orală și injectabilă(sc,im,iv),debutul acțiunii este lent iar durata de

ANALGEZICE OPIOIDE

de acțiune lungă (T1/2 peste 24 ore);efectele adverse sunt ca și ale morfinei însă euforia este mai redusă ;se poate acumula (T1/2 mare).*Refacerea lentă a celor dependenți dă naștere la un sindrom de abstinență mai blând.

5.Petidina- Dureri acute,pe cale orală și în injecții im,T1/2 este de 2-4

ore;metabolitul activ norpetidină este responsabil de efectele stimulatoare asupra SNC;efectele adverse sunt asemănătoare morfinei,prezintă și efecte anticolinergice;risc crescut de fenomene excitatoare și convulsii.* În SUA este cunoscută ca meperidină; prezintă interacțiuni cu IMAO.

6.Buprenorfina- Dureri acute și cronice,pe cale sublinguală,intratecală,injecții

sc,im și iv;

ANALGEZICE OPIOIDE

- Debutul acțiunii este lent,are un T1/2 de cca 12 ore;este inactivă pe cale orală,din cauza metabolizării la primul pasaj;efectele adverse sunt similare morfinei dar mai puțin exprimate;deprimarea respiratorie nu poate fi contracarată de naloxonă (din acest motiv nu este indicată pentru analgezia obstetricală).*Este utilă la pacienți cu dureri cronice,în proceduri ce asigură injectarea controlată.

7.Pentazocina- Mai ales în dureri acute,pe cale orală și în injecții

(sc,im,iv),T1/2 de 2-4 ore;efectele adverse constau în efecte psihotomimetice (disforie),iritație la locul injecției,poate precipita sindromul de abstinență la morfină (prin acțiunea -antagonistă).*Nalbufina este similară.

8.Fentanilul

ANALGEZICE OPIOIDE

- Este indicat în dureri acute și în anestezie;pe cale iv,epidurală și transdermală (patch);T1/2 de 1-2 ore;efectele adverse sunt la fel cu ale morfinei.*Datorită unei potențe foarte mari este eficace în aplicare cutanată;sufentanilul este similar;remifentanilul este similar dar debutul acțiunii și revenirea sunt mai rapide.

9.Codeina- Dureri moderate,pe cale orală;acționează ca promedicament;prin

metabolizare se transformă în morfină și alți metaboliți activi;produce constipație,îndeosebi;probabilitate redusă de a da dependență.*Este eficace doar în dureri ușoare și moderate;este folosită ca antitusiv. *Dihidrocodeina este similară.

10.Dextropropoxifenul- Este folosit în dureri de intensitate medie,pe cale orală;T1/2 de 4

ore,

ANALGEZICE OPIOIDE

însă metabolitul său,norpropoxifen,are un T1/2 de 24 de ore;efectele adverse constau în deprimare respiratorie și convulsii (probabil, datorită norpropoxifenului).*Este similar codeinei iar folosirea îndelungată nu este recomandabilă.

11.Tramadolul- Este indicat în dureri acute (îndeosebi postoperator) și

cronice pe cale orală și iv;se absoarbe bine,are un T1/2 de 4-6 ore;efectele adverse constau în amețeli,poate produce convulsii dar nu deprimă respirația.*Este metabolit al trazodonei,mecanismul de acțiune nu este bine precizat;are acțiune slab agonistă asupra receptorilor opioizi și inhibă recaptarea noradrenalinei.

farmacologia snv colinergic

Documents