farmacologia traduccion

Download farmacologia traduccion

Post on 09-Dec-2015

13 views

Category:

Documents

2 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

MEDICINA

TRANSCRIPT

4 El SAR y QSAR enfoques para el diseo de frmacos

4.1 Estructura- relaciones de actividad.

Los compuestos con estructuras similares a una medicina farmacolgicamente activa son a menudo biolgicamente activos. Esta actividad puede ser similar a l del compuesto original, pero diferente en la potencia y efectos secundarios no deseados o completamente diferente a esto expuesto por el compuesto original. Estas actividades estructuralmente relacionadas son relaciones de actividad de estructura comnmente llamadas (SARS). Un estudio de las relaciones de actividad de estructura de un compuesto de plomo y sus anlogos puede ser usado determinar las partes de la estructura del compuesto de plomo que son responsables tanto de su actividad beneficiosa biolgica, es decir su pharmacophore, como de tambin sus efectos secundarios no deseados. Esta informacin puede ser usada desarrollar una nueva medicina que ha aumentado la actividad, una actividad diferente de una medicina existente y efectos secundarios menos no deseados.

La estructura - las relaciones de actividad por lo general son determinadas por haciendo al menor se cambia a la estructura de un plomo para producir anlogos (mirar la seccin 2.3) y la evaluacin del afectar estos cambios estructurales tiene sobre la actividad biolgica. La investigacin de numerosos compuestos de plomo y sus anlogos ha hecho posible de hacer algunas amplias generalizaciones sobre los efectos biolgicos de los tipos especficos de cambio estructural. Estos cambios convenientemente pueden ser clasificados como el cambio:

1. el tamao y la forma del esqueleto de carbn (mirar la seccin 4.2), 2. la naturaleza y el grado de substitucin (mirar la seccin 4.3), y 3. el estereoqumica del plomo (mirar la seccin 3.2).

L SAR Y QSAR SE ACERCA PARA DROGA DISEO

La figura 4.1 los Ejemplos de la variacin de respuesta tuerce con el aumento de los nmeros de grupos de metileno insertados. (a) un estudio por Dohme. sobre la variacin de actividad antibacteriana de resorcinols 4-alkyl substituido. (b) Inhibicin de AS por anlogos enalaprilat (Thorsett). Las figuras entre parntesis son los valores de IC50 para aquel anlogo.

La seleccin de los cambios requeridos para producir los anlogos de un plomo particular es hecha por considerando las actividades de compuestos con estructuras similares y tambin la qumica posible y la bioqumica del anlogo intencionado. Se cree que los cambios estructurales que causan anlogos con el carcter de lpido aumentado pueden exponer la una o la otra actividad aumentada debido a la mejor penetracin de la membrana (la Figura 4.1 (a); n 3-6) o actividad reducida debido a una reduccin de su solubilidad de agua (la Figura 4.1 (b)). Sin embargo, independemente del cambio, su efecto sobre la solubilidad de agua, el transporte por membranas, la encuadernacin de receptor, y el metabolismo y otras propiedades pharmacokinetic del anlogo deberan ser considerados como lejos tal cual posible antes del emprender que podra ser una sntesis cara. Adems, cambiando la estructura del compuesto de plomo podra causar un anlogo que es demasiado grande para encajar su sitio intencionado objetivo. El ordenador ayud al modelismo molecular (mirar el Captulo 5) puede aliviar este problema, con tal de que saben la estructura del objetivo o puede ser simulado con algn grado de exactitud. Sin embargo, es acentuado que aunque sea posible predecir el efecto de cambios estructurales habr numerosas excepciones a las predicciones, y entonces todos los anlogos deben ser sintetizados y probados.

4. 2 tamao que se Cambia y forma

Las formas y los tamaos de molculas pueden ser modificados de muchas maneras, como el cambio del nmero de grupos de metileno en cadenas y toques, aumento o disminucin del grado de instauracin e introduccin o quitar un sistema de toque (la Mesa 4.1). Estos tipos de cambio estructural por lo general causan anlogos que exponen potencia diferente o un tipo diferente de actividad al plomo.

4. 3 Introduccin de nuevo sustituyentes

Nuevo substituents puede u ocupar una posicin antes insubstituida en el compuesto de plomo (mirar la seccin 4.3.1) o sustituya una existencia substituent (mirar la seccin 4.3.2). Cada nuevo substituent impartir su propio producto qumico caracterstico, pharmacokinetic y propiedades pharmacodynamic al anlogo. Durante los aos, mucha informacin ha sido recogida sobre los cambios causados a estas propiedades de un compuesto de plomo cuando nuevo substituent es incorporado en su estructura. Por consiguiente, es posible generalizar sobre algunos cambios causados por la introduccin de un grupo particular en una estructura (mirar la Mesa 4.2). Sin embargo, la opcin de substituent en ltima instancia depender de las propiedades que el equipo de desarrollo decide realzar en una tentativa de encontrar sus objetivos. Adems, debera ser realizado que los resultados prcticos de un cambio tan estructural a menudo sern diferentes de las predicciones tericas. 4.

4. 3. 1 la introduccin de un grupo en una posicin insubstituida:

La incorporacin de cualquier grupo siempre causar anlogos con un tamao diferente y formar al compuesto de plomo. Adems, esto puede introducir un centro quiral, que causar la formacin de estereoismeros, que pueden o no poder tener actividades diferentes farmacolgicas (la Mesa 2.1). O bien, esto puede imponer restricciones de conformacin contra algunas obligaciones en el anlogo (la Figura4.2). La introduccin de un nuevo grupo puede causar una tarifa aumentada de metabolismo, una reduccin de la tarifa de metabolismo o una ruta alternativa para el metabolismo (mirar el Captulo 9). Estos cambios tambin podran cambiar la duracin de accin y la naturaleza de cualquier efecto secundario. Por ejemplo, mono - y la diortho-metilacin en lo que concierne al grupo fenlico hydroxy de paracetamol produce anlogos

Tabla 4.1 Ejemplos de los caminos de los cuales el tamao y la forma de los esqueletos de carbn de compuestos de plomo pueden ser cambiados para producir nuevos anlogos.

Tabla 4.2 Ejemplos de algunos grupos comnmente usaba como nuevo substituents en la produccin de anlogos

Daos de la figura 4.2 et al. sugiera que la falta de actividad de antihistamnico en el anlogo de ortho-metilo de diphenyhydramine sea debido al grupo de ortho-metilo que restringe la rotacin sobre la obligacin de C-O. Se cree que esto impide a la molcula adoptar la conformacin necesaria para la actividad de antihistamnico redujo hepatotoxicity. Se cree que esta reduccin es debido a los grupos de metilo que previenen hydroxylation metablico de estas posiciones ortho.La posicin de substitucin es crtica. En una posicin el nuevo grupo conducir a un realce de actividad, mientras en otra posicin esto causar una reduccin de actividad. Por ejemplo, el antihypertensive clonidine con su o, o '-dichloro la substitucin es ms potente que su m, p-dichloro el anlogo (la Figura 4.3).

4. 3. 2 la introduccin de un grupo por substituyendo un grupo existente

Los anlogos formados por substituyendo un grupo existente por un nuevo grupo pueden exponer estereoqumica general y cambios metablicos perfilados en la seccin 4.3.1. La opcin de grupo depender de los objetivos del equipo de diseo. A menudo es hecho usando el concepto de isosteres. Isosteres son los grupos que exponen algunas semejanzas

La figura 4.3 Clonidine y su m, p-dichloro anlogo. Se cree que los grupos voluminosos chloro imponen una restriccin de conformacin contra clonidine, que probablemente representa su actividad mayor

Tabla 4.3 Ejemplos de isosteres. Cada fila horizontal representa un grupo de las estructuras que son isosteric. Isosteres clsico al principio fue definido por Erlenmeyer como tomos, iones y molculas con las cscaras idnticas de electrones. Bioisosteres son grupos con estructuras similares que por lo general exponen actividades similares biolgicas

En sus propiedades qumicas y/o fsicas (Mesa 4.3). Por consiguiente, ellos pueden exponer pharmacokinetic similar y propiedades pharmacodynamic. En otras palabras, el reemplazo de un substituent por su isostere con mayor probabilidad causa la formacin de un anlogo con el mismo tipo de actividad que el plomo que el totalmente la seleccin hecha al azar de una alternativa substituent. Sin embargo, la suerte todava juega una parte, y un anlogo isosteric puede tener un tipo totalmente diferente de actividad de su plomo (mirar la seccin 2.3 y la Figura 4.4). Un nmero grande de medicinas ha sido descubierto por isosterico intercambia (la Figura 4.4).

La figura 4.4 los Ejemplos de medicinas descubiertas por reemplazo isosterico

4. 4 relaciones de actividad de estructura Cuantitativas (QSARS)

QSAR es una tentativa de quitar el elemento de suerte del diseo de medicina por estableciendo una relacin matemtica en forma de una ecuacin entre la actividad biolgica y parmetros mensurables fisicoqumicos. Estos parmetros son usados para representar propiedades como lipophilicity, forma y la distribucin de electrones, que, como se cree, tiene una influencia principal sobre la actividad de la medicina. Ellos normalmente son definidos de modo que ellos sean en forma de nmeros, que son sacados de los datos prcticos que, como se piensa, son relacionados con la propiedad que el parmetro representa. Esto lo hace posible a medir o calcular estos parmetros para un grupo de compuestos y relacionar sus valores con la actividad biolgica de estos compuestos mediante ecuaciones matemticas que usan mtodos estadsticos como el anlisis de regresin (mirar el Apndice 6). Estas ecuaciones pueden ser usadas por el qumico medicinal hacer una opcin ms informada en cuanto a cuales anlogos prepararse. Por ejemplo, es a menudo posible usar datos estadsticos de otros compuestos para calcular el valor terico de un parmetro especfico para un compuesto an insintetizado. Substituyend