farmacologie curs 2
TRANSCRIPT
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
1/22
FARMACOCINETICA
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
2/22
I. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR N ORGANISM
Medicamentele, ajunse n snge, se distribuie norganism n funcie de proprietile lor fizico-chimicei de diferii factori fiziologici.
Distribuirea poate fi n : compartimentul intravascular
compartimentul extracelular
compartimentul intracelular
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
3/22
a. Suprafaa mare a endoteliuluicapilarface ca moleculele liposolubile streac repede n esuturi, traversnd prin difuziune membranele celulelor endotelialExistena spaiilor dintre celulele endoteliale, a porilor apoi de dimensiuni relativmari, ca i presiunea hidrostatic a sngelui, fac posibil traversarea i de ctre maparte din moleculele hidrosolubile.
Ficatul, rinichii i creierul reprezint situaii de excepie. n ficat, sngele vine ncontact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile permite chiar moleculelor mari s prseasc cu uurin vasele. Membranacapilarelor glomerulareeste prevzut cu pori largi, care permit filtrarea i treceren urin a moleculelor cu mas pn la 50 000. Invers, n cazul SNC, trecerea dinsnge n esut se face cu greutate, datoritbarierei hematoencefalice, format dincelule endoteliale, puin permeabile ale pereilor capilari, la care se adaugastrocitele,care se interpun ca nite manoane protectoare. Compartimentul carecuprinde lichidul cefalorahidian este de asemenea nconjurat de o membran lipofilformat din perei endoteliali i celule epiteliale plexul coroid- care reprezint obarier pentru ptrunderea medicamentelor.
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
4/22
Permeabilitatea barierei hematoencefalice poate fi crescut n bolileinflamatorii ale creierului i n meningite.Traversarea placenteise conformeaz regulilor generale ale trecerii prin
membrane. Placenta la termen, are o permeabilitate crescut i posedsisteme transportoare, care uureaz trecerea medicamentelor de la mamla ft.
b. Perfuzia esuturilor cu snge i masa tisular - ali factori importanipentru distribuie.
Ficatul, rinichii, inima icreierul au circulaie foarte bogatiprimescmajoritatea cantitii de medicament n primele minute de la injectare
intravenoas.
n muchi, viscere, piele, esutul gras, echilibrarea concentraieimedicamentului necesit un timp mai ndelungat.
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
5/22
c. Legarea de proteinele plasmatice
n forma legat ele nu pot difuza n esuturi, deci sunt inactive i nu potfiltra glomerular, deci nu se pot elimina renal.
Cinetica poate fi influenat de procesul de legare numai atunci cnd su
ndeplinite urmtoarele urmtoarele condiii:
o proporie mare de molecule legate de proteine
o distribuie limitat a medicamentului, ceea ce determin stocarea decantiti mari n plasm
o afinitate pentru proteinele plasmatice superioar afinitii pentru alteesuturi, ceea ce asigur reinerea moleculelor n plasm
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
6/22
Exemplu:Fenilbutazona sau anticoagulantele orale, se fixeaz de albumin
plasmatic n proporie de peste 98%, se distribuie limitat n esuturi i auafinitate superioar pentru proteinele plasmatice. Cinetica acestmedicamente variaz cu doza - de exemplu, pentru dozele terapeutobinuite fenilbutazona se fixeaz n totalitate de proteinele plasmaticpersistnd timp de cteva zile n plasm, pe cnd dozele terapeutice madepind capacitatea maximal de legare a albuminei, realizeaz o cantitarelativ mare de molecule libere n plasm, care difuzeaz n cteva ore esuturii se elimin.
Proporia legrii medicamentelor de proteinele plasmatice poate fimicorat:
n strile de hipoproteinemie - mai ales n bolile hepatice
n unele tulburri metabolice - uremie
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
7/22
II. EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM
Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare i prin excreie
a. Biotransformarea medicamentelor
Biotransformarea poate contribui la terminarea aciunii medicamentelor, de o parte provocnd modificri ale moleculelor care favorizea
eliminarea, pe de alt parte diminund sau anulnd activitatea biologic.
Transformrile metabolice ale medicamentelorimplic:
enzime microzomiale hepatice
enzime nemicrozomiale din ficat i alte esuturi
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
8/22
Procesele de biotransformare se desfoar dup un anumit model, n unsau 2 faze. Sunt afectate predominant moleculele liposolubile care trec prmembrane i ajung cu uurin la enzimele metabolizante.
ntr-o prim faz se produc procese de oxidare, reducerei/sau hidroliz,
formarea de grupri care cresc polaritatea moleculei. n a-2-a faz au loc reacii de conjugare, medicamentul prin gruparea sa
polar- combinndu-se cu un substrat endogen; consecutiv rezultmetabolii intens polari.
Modificrile chimice, suferite de moleculele de medicament prinmetabolizare, determin, de cele mai multe ori, o scdere a liposolubilitingreunnd considerabil traversarea membranelor. Consecutiv, distribuirtisular se limiteaz i devine posibil excreia:
moleculele sunt filtrate glomerular i eliminate prin urin eliminate prin secreie tubular renal eliminate prin secreie biliar
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
9/22
Metabolizarea produce produce modificri diverse: bioinactivare biodetoxifiere creterea activitii farmacologice
creterea toxicitii
Procesele de biotransformare se produc , predominant la nivelul ficatului
Medicamentele ajung la ficat prin circulaia general sau cnd se absorbdin intestin, prin circulaia portal.Diferenele interindividuale n procesele de biotransformare sunt mari,
controlate n marea lor majoritate poligenic. Existena acestor difereneimpun individualizarea tratamentului medicamentos i grij n dozare,fcnd uneori necesar chiar monitorizarea concentraiei sanguine asubstanei administrate.
Metabolizarea medicamentelor i efectele mai pot fi modificate de : vrst
starea nutriional strile patologice ritmul circadian alte bioritmuri
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
10/22
b. Excreia medicamentelor
Excreia medicamentelor se face prin: Urin
Bil
Saliv
Lapte
Plmni Piele
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
11/22
1. Excreia renal implic 3 procese: Filtrarea glomerularcapilarele glomerulare filtreaz majoritateamedicamentelor, cu excepia compuilor macromoleculari. Trecerea
moleculelor n urina primar este n funcie de cantitatea de plasm filtrat
exprimat prin clearance-ul creatininei) i de msura n care medicamentuse leag de proteinele plasmatice.
Reabsorbia tubularconst n trecerea medicamentului din urinaprimar, prin epiteliul tubular, ctre interstiiu i snge. Este un procespasiv, de difuziune prin membrane. Substanele liposolubile difuzeaz curepeziciune i se reabsorb, ionii i moleculele polare nu pot difuza i rmn urin.Un factor important pentru reabsorbie este pH-ul urinar. Acidifierea urinecrete disocierea i favorizeaz eliminarea substanelor bazice, iaralcalinizarea sa crete disocierea i favorizeaz eliminarea substaneloracide
Secreia tubular exist un sistem transportor pentru aciziiorganici(anioni), care funcioneaz pentru medicamentele acide i altulpentru bazele organice(cationi) care funcioneaz pentru medicamentelebazice.
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
12/22
2. Excreia prin bil- exist mecanisme transportoare active:
pentru acizii organici
pentru bazele organice pentru steroizi i glicozide tonicardiace
Medicamente care se elimin prin bil:
hormonii steroidieni
eritromicina rifampicina
tetraciclinele
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
13/22
3. Excreia prin salivse face prin difuziune
4. Excreia prin laptese face prin difuziune; are consecine asuprasugarului
5. Eliminarea pulmonarpredomin pentru substanele volatile saugazoase, mai ales anestezicele generale
6. Eliminarea prin pielesub form dizolvat n secreia sudoral sauodat cu celulele cornoase i fanere. Prezint importan toxicologic:arsenul, mercurul sunt detectabile n pr timp ndelungat dup moarteaprin intoxicaie.
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
14/22
III. PARAMETRII FARMACOCINETICI
Farmacocinetica cuantifici modeleazmicarea medicamentelor norganism. Cunoaterea datelor farmacocinetice, alturat observaiei clinic
competente, permite stabilirea, n mod tiinific, a cilor de administrare i
schemelor de dozare optime.
Principalii parametri farmacocinetici sunt: Biodisponibilitatea
Volumul aparent de distribuie
Clearance-ul
Timpul de njumtire
Concentraia plasmatic
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
15/22
1. Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea msoar proporia de medicament disponibil pentruaciune.
Aceasta se apreciaz practic prin procentul (Bd%) sau fracia (F) din
cantitatea de medicament administrat oral, care ajunge n snge.
Ea se calculeaz astfel:
Bd%= Cpo x 100 sau F = CpoCpiv Cpiv
Cpo = concentraia plasmatic dup administrarea oral
Cpiv = concentraia plasmatic dup administrarea intravenoas
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
16/22
Valori mici ale biodisponibilitii arat o absorbie incomplet.
Cauze:
proprietilor fizico-chimice intrinseci ale moleculei
form farmaceutic necorespunztoare
tranzit intestinal rapid
modificri patologice ale mucoasei digestive
inactivarea medicamentului n tubul digestiv sau la prima trecere prin fica
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
17/22
2. Volumul aparent de distribuie
Distribuia n organism se apreciaz prin volumul aparent de distribuie(Vdadica volumul total de lichid n care s-a dizolvat medicamentul, aa cumrezult din concentraia sa n plasm. El se calculeaz astfel:
Vd = D
Co
D = doza administrat pe cale intravenoas exprimata n mg
Co = concentraia plasmatic iniial, exprimat n mg/l
Vd se exprim n l sau l/kg
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
18/22
Medicamentele care se leag n proporie mare de proteinele plasmatice
furosemidul - au un volum aparent de distribuie mic. Cele care se leag de
proteinele tisulare n msur mai mare dect proteinele plasmatice propranololul, imipraminaau un volum de distribuie mai larg.
Volumul de distribuie poate fi diferit n funcie de :
vrst
sex
retenia hidrosalin
Cunoasterea volumului de distribuie este important clinic, deoarecereflect relaia ntre doza prescris i concentraia plasmatic ateptat.
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
19/22
3. Clearance-ul medicamentelor
Clearence-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasmepurat de medicament n unitatea de timp. Valorile se redau n ml/min sa
l/or, raportat la greutatea corporal.
Clearance-ul plasmatic(Clp) poate fi exprimat prin 2 tipuri de relaii:
Clp = ke x Vd sau Clp = D
ASC
Ke= constanta de epurare
Vd = volumul aparent de distribuie
D = doza administrat
ASC = aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
20/22
Cunoscnd clearance-ul i msurnd concentraia plasmatic de echilibrse poate calcula doza necesar meninerii, n continuare, a concentraieiconstante, respectiv a efectului terapeutic dorit dup formula:
D = Clp x Cc
D = doza
Clp = clearance-ul plasmatic
Cc = concentraia plasmatic constant
Deoarece exist o proporionalitate direct ntre doza administrat iconcentraia plasmatic, dublarea dozei determin dublarea concentraieidup cum njumtirea dozei duce la scderea la jumtate a concentraieplasmatice.
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
21/22
4. Timpul de njumtireTimpul de njumtire este timpul necesar scderii la jumtate aconcentraiei de medicament n plasm. El depinde de volumul dedistribuie i de procesul de epurare.Timpul de njumtire se exprim prin relaiile:
T1/2 = 0,693 Vd sau 0,693
Cl ke
Rezult c este direct proporional cu volumul de distribuie i inversproporional cu clearance-ul plasmatic.
Cunoaterea timpului de njumtire este necesar pentru: aprecierea timpului n care, n condiiile administrrii repetate, se realizea
o concentraie constant, prin acumularea treptat a medicamentului aprecierea timpului n care concentraia plasmatic scade ctre 0, atunci
cnd se oprete tratamentul
util pentru stabilirea dozelor i a intervalului dintre ele
-
7/29/2019 Farmacologie Curs 2
22/22
5. Concentraia plasmatic concentraia plasmatic este corelat cu eficacitatea terapeutic i
reaciile toxice ea exprim direct disponibilul de medicament pentru aciune corelarea cu efectul este valabil numai dup realizarea echilibrului ntre
concentraia plasmatic i cea tisular
Monitorizarea concentraiei n plasm poate fi necesar: pentru medicamentele cu un indice terapeutic mic i/sau cu variaii mari
de disponibilitate
atunci cnd eficacitatea este greu de apreciat clinic
atunci cnd bolnavii nu coopereaz n condiiile care favorizeaz acumularea insuficiena hepatic,insuficiena renal
Medicamentele pentru care urmrirea concentraiei plasmatice este util digoxina
fenitoina antibioticele aminoglicozidice