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FARMACOS ANTI SRA yPROTECCION RENAL
ALBERTO MARTINEZ CASTELAOSERVICIO DE NEFROLOGIA
HOSPITAL UNIVERSITARIO DEBELLVITGE. HOSPITALET LL. BARCELONA.
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1. Fisiología Receptores AT1 y AT22. Importancia clínica del SRA y su inhibición3. Diferencias de acción entre IECA y ARA II4. Los IECA en la ERND5. Los IECA en la ERD: DM-1 y DM-26. Los ARA II en la ERND7. Los ARA II en la ERD: DM-1 y DM-28. Combinación IECA / ARA II9. Nuevos fármacos anti SRA-A
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1. Fisiología Receptores AT1 y AT22. Importancia clínica del SRA y su inhibición3. Diferencias de acción entre IECA y ARA II4. Los IECA en la ERND5. Los IECA en la ERD: DM-1 y DM-26. Los ARA II en la ERND7. Los ARA II en la ERD: DM-1 y DM-28. Combinación IECA / ARA II9. Nuevos fármacos anti SRA-A
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enzymesenzymes ReceptorsReceptors
AngiotensinogenAngiotensinogenreninrenin
AngiotensinAngiotensin(1-10) (1-10) A-IA-IACEACEChymaseChymase, , catepsinscatepsins AT 2AT 2
AngiotensinAngiotensin (1-8) (1-8) A-IIA-II AT 1AT 1
nephrilysinnephrilysincarboxipeptidasecarboxipeptidasethimet oligopepthimet oligopep..
Angiotensin Angiotensin 1-91-9
nephrilysinnephrilysin
Prolyl Prolyl - - carboxipeptidcarboxipeptid.. aminopeptidaseAaminopeptidaseA
Angiotensin Angiotensin 1-71-7Angiotensin Angiotensin 2-8 (2-8 (A IIIA III))
AT ?AT ?
Angiotensin Angiotensin 3-8 (3-8 (A IVA IV)) AT 4AT 4aminopeptidasesaminopeptidasesendopeptidasesendopeptidases
aminopeptidasesaminopeptidasesendopeptidasesendopeptidases
aminopeptidasesaminopeptidases A,M A,M
Hilgers Hilgers & & MannMann, JASN 2002; 13:1100-08, JASN 2002; 13:1100-08
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Adapted from McConnaughey et al. J Clin Phamacol 1999;39: 547–59.Adapted from McConnaughey et al. J Clin Phamacol 1999;39: 547–59.
AngiotensinII
ATAT11 Receptor Receptor ATAT22 Receptor Receptor
-sartan-sartan
Angiotensin II effects at the AT1 and AT2receptors
VasoconstrictionActivate sympathetic activity
Increase sodium retentionIncrease vasopressin release
Promote myocyte hypertrophy and proliferationStimulate vascular and cardiac fibrosis
Stimulate plasminogen activator inhibitor 1Stimulate superoxide formation
VasoconstrictionActivate sympathetic activity
Increase sodium retentionIncrease vasopressin release
Promote myocyte hypertrophy and proliferationStimulate vascular and cardiac fibrosis
Stimulate plasminogen activator inhibitor 1Stimulate superoxide formation
AntiproliferationApotosis
Endothelial cell growth
Vasodilation (NO mediated?)Stimulate renal bradykinin and NO
AntiproliferationApotosis
Endothelial cell growth
Vasodilation (NO mediated?)Stimulate renal bradykinin and NO
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SRA.LOCALIZACION Y FUNCION DELOS RECEPTORES AT1 RENALES
Respuesta contráctil ?PodocitosContracción; K; MEC; TGFCél. mesangial liberación ReninaCél. endotelialConstric.; flujo medulaVasa rectae
Vasoconst, FPRVasoconst art eferente
Célula estriada vascularFUNCIONESLOCALIZACION
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RECEPTORES AT1
síntesis MEC y ADNCél. Intersticial “ “Cél. Tub. colector “ CO3H-Cél. Tub. distal “Macula densa Na transport; NH4+Cél. Med. asa Henle (asc)
transporte Na,H2O,CO3H-, NH4+, TGF
Cél. Tubular proximal
FUNCIONESLOCALIZACION
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RECEPTORES AT2
crec cel. ? Apoptosis yMEC ?
Cél. Intersticial
“ “ , apoptosis ?Transp Na ?
Cél. Tubular
crec. celular ??Cél Mesangial
citoquina (RANTES)Cél endotelial gl.
VasodilataciónArteriola aferente
FUNCIONESLOCALIZACION
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1. Fisiología Receptores AT1 y AT22. Importancia clínica del SRA y su inhibición3. Diferencias de acción entre IECA y ARA II4. Los IECA en la ERND5. Los IECA en la ERD: DM-1 y DM-26. Los ARA II en la ERND7. Los ARA II en la ERD: DM-1 y DM-28. Combinación IECA / ARA II9. Nuevos fármacos anti SRA-A
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Beneficios del bloqueo SRA paraNEFROPROTECCION
Efectos Efectos HemodinámicosHemodinámicos
Reducción PA sistémicaReducción PA sistémicaReducción P capilar Reducción P capilar glomerularglomerularReducción Reducción ProteinuriaProteinuria
Efectos No Efectos No HemodinámicosHemodinámicosEstimulación degradación matriz extracelularEstimulación degradación matriz extracelularInhibición infiltración macrófagos/Inhibición infiltración macrófagos/monocitosmonocitos
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KIDNEYKIDNEYImmnune insultsImmnune insultsAnti Anti GBM GBM immuno immuno - - complexcomplex
Non Non immune insultsimmune insults::proteinuriaproteinuria, , ischemiaischemiaureteral obstructionureteral obstruction,,hypertensionhypertension, diabetes, diabetes
RAS RAS activationactivation
ThTh-1 -1 dominancedominance proliferationproliferation chemotaxischemotaxis differentiationdifferentiation phagocytosisphagocytosis
immunocompetent cellsimmunocompetent cellsA II A II productionproduction
Renal Renal injuryinjurySuzuki Suzuki et al. NDT 2003;18:1423-26 et al. NDT 2003;18:1423-26
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1. Fisiología Receptores AT1 y AT22. Importancia clínica del SRA y su inhibición3. Diferencias de acción entre IECA y ARA II4. Los IECA en la ERND5. Los IECA en la ERD: DM-1 y DM-26. Los ARA II en la ERND7. Los ARA II en la ERD: DM-1 y DM-28. Combinación IECA / ARA II9. Nuevos fármacos anti SRA-A
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ACE PATHWAY(< 30%)
NON-ACE PATHWAY(> 70%)
Angiotensin
AngiotensinogenAngiotensinogen
ChymaseToninCathepsinKallikrein
ChymaseToninCathepsinKallikreinAngiotensin IAngiotensin I
ReninRenin
ACEACE
McConnaughey et al. J Clin Phamacol 1999;39: 547–59.McConnaughey et al. J Clin Phamacol 1999;39: 547–59.
The Renin-Angiotensin Systemshowing ACE and non-ACE
pathways
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Hilgers Hilgers & & MannMannJASN 2002;13:1100-08JASN 2002;13:1100-08
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1. Fisiología Receptores AT1 y AT22. Importancia clínica del SRA y su inhibición3. Diferencias de acción entre IECA y ARA II4. Los IECA en la ERND5. Los IECA en la ERD: DM-1 y DM-26. Los ARA II en la ERND7. Los ARA II en la ERD: DM-1 y DM-28. Combinación IECA / ARA II9. Nuevos fármacos anti SRA-A
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RRComparaciónPacientesAñoEstudio45 %Captop. vs plcN=409, DM-11993CAPTOPRIL53Benaz. vs plcN=583 D/ ND1996AIPRI52Ramipr vs plcN=117 ND1997REIN (II)NSCapto vs atenN=758 DM21998UKPDS
16Losart vs plcN=1513 DM22001RENAAL
2023
Irbesart vs plIrbesart vs aml
N=1715 DM22001IDNT48Ramipr vs amlN=653HTANAE2001AASK56Ramipr vs plcN=186 ND1999REIN (I)
ESTUDIOS RANDOMIZADOS IECA/ARA II EN PROGRESION DE ERC
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RAMIPRIL EN LA PREVENCION DELA IRCT.ESTUDIO REIN
(GISEN, Lancet 1997; RUGGENENTI et al JASN 2001)
10,921,460IRCT % Convenc.
0 *13,440,4 *IRCT % Ramipril
0,480,580,49 FG Convencional
0,310,450,38 FG Ramipril
FG altoFG medioFG bajo
àà Precocidad Precocidad trattratºº àà m mááxima xima NefroprotecciNefroproteccióónn..
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Ramipril prolongs life and costreffective in chronic proteinuricnephropathiesRuggenenti et al Kidney Int 2001, 59:286-294
REIN, n= 117Ramipril (n=51) vs placebo (convencional, n=61)FG, coste, supervivencia renal (ESRD)Ramipril retrasó duplicación Cr 1,5 à 2,2 años
retrasó ESRD 1,2 à 1,4 años disminuyó coste 16.605 a 23.894 $ (tpo vida)
2.422 a 4.203 $ (coste direct)
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IECA EN LA PREVENCION DE LAIRCT EN NIgA
(Praga et al, JASN 2003;14:1578-1583)
0,0061,7 à1,92à0,7Proteinuria
< 0,0511 (52 %)3 (13 %)Cr < 1,5mg/dl a 8 a.
< 0,0555 %92 %Sup 8 años
< 0,05 12 (57 %) 3 (13 %)Objetivo I
pCONVENC(n=21)
ENALAP(n=23)
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FOSINOPRIL EN PROGRESION DELA IRC (ESTUDIO ESPIRAL)(Marin et al 2002; J. Hypertens 2001; 10:1871-6
N= 241, IRC (Gn, NAE, Pq)Randomizado Fosinopril (n= 127) vs Nifedipino GITS (n= 112)Seguimiento 3 años.
0.002 - 44 %RR 7 % 57 %Proteinuria
0.0136 %21 %Dupl cr /ESRD
pNifedipinaFosinopril
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1. Fisiología Receptores AT1 y AT22. Importancia clínica del SRA y su inhibición3. Diferencias de acción entre IECA y ARA II4. Los IECA en la ERND5. Los IECA en la ERD: DM-1 y DM-26. Los ARA II en la ERND7. Los ARA II en la ERD: DM-1 y DM-28. Combinación IECA / ARA II9. Nuevos fármacos anti SRA-A
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Worldwide Rates of Diabetes MellitusA Growing Epidemic
World Health Organization. The World Health Report 1997.
Estimatedprevalence(millions)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Africa Americas EasternMediterranean
Europe SoutheastAsia
WesternPacific
Year 1995 2000 2025
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Incidence of ESRD Due toDiabetes in Europe
Raine AEG. Diabetologia 1993;36:1099-1104.
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Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.
Dilation of Efferent Arteriole Only
Glomerulus Bowman’scapsule
Afferentarteriole
Efferentarteriole
↓ Glomerular pressure↓ Albumin excretion rate
Mechanistic Rationale for RAS Blockadein Diabetic Renal Disease
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140140
160160
100100
120120
6060
8080
2020
4040
00
44
11
33
22GFR
(ml/min)GFR
(ml/min)
Proteinexcretion(g/day)
Proteinexcretion(g/day)
Pre-clinical Diabetic Renal Disease
Pre-clinical Diabetic Renal Disease Overt ProteinuriaOvert Proteinuria
Micro-albuminuria
Micro-albuminuria
Proteinuria
PersistentMicroalbuminuria
Adapted from Mogensen CE. Kidney Int 1982;21:673. and Friedman EA. Kidney Int 1982;21:780.Adapted from Mogensen CE. Kidney Int 1982;21:673. and Friedman EA. Kidney Int 1982;21:780.
Time (yrs 10)Time (yrs 10)00 2020
Course of diabetic renal disease
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The effect of ACE inhibition ondiabetic nephropathy.
Lewis et al. N Engl J Med 1993;329(20):1456-1462
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Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462.
Progression to death, dialysis or transplant
(%)
Captopril
Placebo
Follow-up (y)0 1 2 3 4
0
10
20
30
40
*
Effect of ACE Inhibition on Nephropathyin Patients with Type 1 Diabetes
Collaborative Study Group* p = 0.006 vs placebo.
(n= 207)(n= 207)
(n=202)(n=202)
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CAPTOPRIL EN DM-1. Lewis et al
0,00642 p50 %, 26 p RR DCr/D/TR
0,0137 + 2523 + 25 Cl cr/año si cr.basal >1,5
0,0317 + 2011 + 21 Cl cr/año
48% 76 % 55 % 17 %
RR Dupl.Cr Cr b. 2 mg/dl 1,5 “ 1 “
0,00743 (21%)25 (12 %)Duplicación Cr.
pPlaceboCaptopril
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020 75
260
85
60
300
90
100
340
95
140
380100
180
420 105
220
80
460 110
01 12 23 34 45 5
Benefits of ACE Inhibition inType 2 Diabetes
Ravid M et al. Ann Intern Med 1993;118:577-581.
Placebo Placebo
Enalapril
Enalapril
Years Years
Proteinuria(mg/24 h)
Percentageof initialvalue of100/cr
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ACE Inhibitors vs. Other Antihypertensivesin Patients with Type 2 Diabetes and Proteinuria
↓
→
↓
↓
↓↓ (CCB)↓ (BB)
→
Non-ACEinhibitor
↓↓
↓
↓↓
↓↓
↓
↓↓
ACEinhibitor
Proteinuria
4.13.03ACE inhibitor vsconventional therapy
Walker et al(n=86)
9.66.43ACE inhibitor vsconventional therapy
Lebovitz et al(n=46)
1.4 (CCB)3.3 (BB)1.05ACE inhibitor vs
CCB vs beta blockerBakris et al(n=52)
6.57.03ACE inhibitorvs beta blocker
Nielsen et al(n=36)
5.55.55ACE inhibitorvs CCB
Estacio et al(n=83)
1.22.02ACE inhibitorvs CCB
Fogari et al(n=51)
Non-ACEinhibitor
ACEinhibitor
Decline in GFR(ml/min/yr)
Follow-up(y)TreatmentInvestigator
Parving H-H et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:515-522.
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1. Fisiología Receptores AT1 y AT22. Importancia clínica del SRA y su inhibición3. Diferencias de acción entre IECA y ARA II4. Los IECA en la ERND5. Los IECA en la ERD: DM-1 y DM-26. Los ARA II en la ERND7. Los ARA II en la ERD: DM-1 y DM-28. Combinación IECA / ARA II9. Nuevos fármacos anti SRA-A
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Effect of Losartan on MicroalbuminuriaSchiller et al,1999
dePablos Velascoet al, 1998
Buter et al,2000
Esmatjes et al,
2001
Lozano et al,2001
Ersoy et al,1999
Kosicka et al,1999
LaCouciere et al,
2000
Grinstein et al,
1999
Hortal et al,
1998
Fauvel et al,1996
Erley et al,1995
Bauer et al,1995
Chan et al,
1995
Data on file, MSD
Urin
ary
Prot
ein
(mg/
24 h
rs) Type 2 Diabetes
Type 1 DiabetesRenal TransplantHypertension
N=29 N=12 N=9
N=10
N=40N=194N=103
N=15 N=18N=422
N=14
N=8
N=40
N=14
2130
37
57
83 89 92100 101
115
153
188
212
15
40 39 4560
50
69 6655
94
174
101
348
2215
0
50
100
150
200
250
300
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Antiproteinuric Effect of Angiotensin IIReceptor Antagonists (IgA N)
140
Washout WashoutEnalapril Irbesartan
120
100
80
60
40
20
00 14 28
Day Day
**
†
Cha
nge
in u
rinar
y pr
otei
n ex
cret
ion
from
bas
elin
e (D
ay -7
) (%
)
140
120
100
80
60
40
20
00 14 28
Perico N et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:2308-2317.* p < 0.01 vs Day 0.† p < 0.05 vs Day 0.
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Antiproteinuric efficacy of losartan incomparison with amlodipine in non-diabetic proteinuric renal diseases: adouble-blind, randomized clinical trial.Praga et al, NDT 2003;18:1806-13
N= 97, proteinuria > 1,5 g/d and pl. creat < 2,5 mg/dl).Losartan 50à100 mg/d vs amlodipino 5à10mg/d
0,03 37,6 % 22,4 %Ur. TGFβ< 0,05 = 50,4 %ProteinuriapAmlodipineLosartan
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1. Fisiología Receptores AT1 y AT22. Importancia clínica del SRA y su inhibición3. Diferencias de acción entre IECA y ARA II4. Los IECA en la ERND5. Los IECA en la ERD: DM-1 y DM-26. Los ARA II en la ERND7. Los ARA II en la ERD: DM-1 y DM-28. Combinación IECA / ARA II9. Nuevos fármacos anti SRA-A
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LOSARTAN vs ENALAPRIL ENDM-2 CON ND
(AM Castelao et al. JASN 1999, 10: 127 A).
6.8+1.47.0+1.4HbA1c
1.6+1.41.9+2.4Protª. 18 mes.
2.7+2.23.08+3.8Protª. Pre205+102197+92Creat.pl
76+1177+13TA diastólica153+25146+17TA sistólica
Losar (n=12)Enal (n=12)
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PRIMETime Course of Type 2 Diabetic
Renal Disease
Early Stage Late Stage End Stage
Kidney Disease
IRMA 2 IDNT Microalbuminuria Proteinuria ESRD
Cardiovascular Morbidity and Mortality
Prevention Protection
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Double-blind treatmentDouble-blind treatmentScreening/EnrollmentScreening/Enrollment
IRMA 2Study design
590 patients with type 2 diabetes, microalbuminuria (albumin excretion rate 20 – 200 µg/min), normal renal function, and hypertension
590 patients with type 2 diabetes, microalbuminuria (albumin excretion rate 20 – 200 µg/min), normal renal function, and hypertension
Up to 5 weeksUp to 5 weeks
Irbesartan 150 mg
Follow-up: 2 yearsFollow-up: 2 years
Placebo
Irbesartan 300 mg
Parving H-H et al. N Engl J Med 2001;345:870–8.Parving H-H et al. N Engl J Med 2001;345:870–8.
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0
5
10
15
20
0 3 6 12 18 22 24Follow-up (mo)
Subjects(%)
ControlIrbesartan 150 mgIrbesartan 300 mg
IRMA 2 Primary EndpointTime to Overt Proteinuria
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.
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14
18
16
1210
86420
Subjects(%)
Control(n=201)
150 mg(n=195)
300 mg(n=194)
Irbesartan
9.7
5.2
14.9
RRR=39%P=0.08
RRR=70%P<0.001
IRMA 2 Primary EndpointDevelopment of Overt Proteinuria
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.
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IRMA 2 Normalization of Urinary Albumin Excretion Rate
35
45
40
3025201510
50
Subjects(%)
Control(n=201)
150 mg(n=195)
300 mg(n=194)
Irbesartan
24
34
21
P=0.006
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.
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IDNTStudy Design
• 1,715 patients with hypertension, type 2 diabetes, and proteinuria ≥900 mg/day
Double-blind Treatment
Up to 5 weeks
Screening/Enrollment
Control group*
Amlodipine*
Minimum follow-up:approximately 2 years
(average follow-up 2.6 years)
Irbesartan*
* Adjunctive antihypertensive therapies (excluding ACEinhibitors, angiotensin II receptor antagonists, andcalcium channel blockers) could be added to all groupsto help achieve equal blood pressure levels.
Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.
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Subjects(%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Follow-up (mo)
60
0
10
20
30
40
50
60
70
IDNT Primary EndpointTime to Doubling of Serum Creatinine, ESRD, or
DeathIrbesartan
Amlodipine
Control
Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.
RRR 20%P=0.02
P=NS
RRR 23%P=0.006
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RENAAL Study Design
Data on file, MSD*CT=conventional therapy: Open-label calcium channel blocker, diuretic, beta-blocker or alpha- blocker.
4 Wks
Losartan 100 mg qd(+CT)
Maintain conventional antihypertensive therapy (CT)*
(excluding ACEi, AIIA)
Losartan 100 mg qd (+CT)
Placebo(+CT)
Goal trough BP:< 140/<90 mmHg n=1513
Placebo (+CT)
Losartan 50 mg qd(+CT)
Placebo(+CT)
8 Wks 6 Wks
Average follow-up 3.4 years
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RENAALRENAALChange from BaselineChange from Baseline in in ProteinuriaProteinuria
Proteinuria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void.
0 12 24 36 48Months
Med
ian
Perc
ent C
hang
e
-60
-40
-20
0
20
40
751 661 558 438 167167167167167167
p=0.0001
P (+CT)L (+CT)
762 632 529 390 130130130130130130
P
L
35% Overall Reduction
Data on file, MSD
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RENAALPrimary Composite Endpoint
Doubling of Serum Creatinine/ESRD/Death
Months
% w
ith e
vent
p=0.024Risk Reduction: 16%
P
L
Months0 12 24 36 48
0
10
20
30
40
50
0 12 24 36 480
10
20
30
40
50 p=0.008Risk Reduction: 22%
751 692 583 329 52762 689 554 295 36P (+ CT)
L (+ CT) 746 612 479 263 36760 584 431 214 24
P
L
Intention-to-treat analysis Per-protocol analysis
Data on file, MSD
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IDNT and RENAAL Trial Results
Doubling of Creat, 16 (P=0.02) 20 (P=0.02) 23 (P=0.006) -4 (P=0.69)ESRD, or death
Doubling of Creat 25 (P=0.006) 33 (P=0.003) 37 (P<0.001) -6 (P=0.60)
ESRD 28 (P=0.002) 23 (P=0.07) 23 (P=0.07) 0 (P=0.99)
Death -2 (P=0.88) 8 (P=0.57) -4 (P=0.8) 12 (P=0.4)
CV Morbidity 10 (P=0.26) 9 (P=0.4) -3 (P=0.79) 12 (P=0.29)& Mortality
Losartan vscontrol
Irbesartan vscontrol
Irbesartan vsamlodipine
Amlodipinevs control
RRR (%)
Comparison of Major Endpoints
RENAAL IDNT
Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.Brenner B et al. N Engl J Med 2001;345:861-869.
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PRIMEClinical Impact
• Treating 10 hypertensive patients with type 2diabetes and microalbuminuria withirbesartan 300 mg for 2 years would preventone patient from developing overt diabeticnephropathy within 2 years
• Treating 15 hypertensive patients with type 2diabetes and proteinuria with irbesartan for 3years would prevent one patient fromdeveloping a doubling of serum creatinine,ESRD or death within 3 years– Potential cost savings of $2.5 billion within 3 years
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* Assumes annual cost of ESRD is $56,000 based on Medicare (USRDS 2000). Drug cost based on AW P.** NHANES III diagnosed diabetic patients with proteinuria (> 300mg/g) assumed to have type 2 diabetes
based on age of diagnosis > 30 years
Public Health Implications ofPublic Health Implications of RENAALRENAAL• For diabetic patients at risk over a 3.5 year period,
it is estimated*:– one case of ESRD can be prevented for every
16 treated – losartan reduces days with ESRD by 32%– the reduction in days with ESRD saves $3,000 net
of losartan per treated patient• Extrapolating these results to the 595,000 type 2 diabetic
patients with proteinuria in the U.S.**:– 37,500 fewer new ESRD patients– 56,000 fewer years with ESRD– $1.8 billion net savings– In Spain: 5.536 E/pac/4 y ( AM Castelao, 32º Congreso SEN,
Oct 2002)
Data on file, MSD
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1. Fisiología Receptores AT1 y AT22. Importancia clínica del SRA y su inhibición3. Diferencias de acción entre IECA y ARA II4. Los IECA en la ERND5. Los IECA en la ERD: DM-1 y DM-26. Los ARA II en la ERND7. Los ARA II en la ERD: DM-1 y DM-28. Combinación IECA / ARA II9. Nuevos fármacos anti SRA-A
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BLOQUEO DOBLE DE SRA.ENFERMEDAD RENAL NO DIABETICADOSIS ANTIPROTEINURICASOPTIMAS.Laverman et al. Kidney Int 2002;62:1020-25)
Proteinuria No Diabética, 4,5 gr/d, Cl cr 80 ml/m.Losartán: máxima eficacia AP con 100 mg/d
- 46%Lisinopril: máxima eficacia AP con 40 mg/d
- 75%Combinación:
- 85%
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BLOQUEO DOBLE SRAENFERMEDAD RENAL NODIABETICA (ERND)Estudio COOPERATE ( Nakao et al , Lancet2002)
11 % *23 %23 %Duplicacióncreat/IRCT
L + TTRANDOL.LOSART.n=263
* p = 0.02* p = 0.02
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Effects of dual blockade of the RASin primary proteinuric nephropathies.Luño et al. Kidney Int.62 (supl.82):47-52
N= 45, prospectivo, N= 45, prospectivo, randomizadorandomizado..LisinoprilLisinopril,, 40 40 mgmg/d, /d, CandesartánCandesartán 32 32 mgmg/d, combinación/d, combinaciónObjetivo I: reducción cociente Objetivo I: reducción cociente proteinaproteina//creatcreat. orina. orina
0.0040.0230.03 p
54 %48 %50 % prot/creat or.
Lisno+ CanCandesar.Lisinopril
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BLOQUEO DOBLE SRADM-1 + ND
Jacobsen et al JASN 2003;14:992-999
1144713Ang-II (pmol/l)
33116316130Renina (mU/l)
80 %65 %65 %701 mg/dProteinuria (mg/d)
106117114115 umol/lCreatinina (umol/l)
136679PAD “221515144PAS (mmHg)
B + VVALSARBENAZPLACEBON= 20
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BLOQUEO DOBLE SRADM-2 + ND (MALB)
Estudio CALM. (Mogensen et al, Br MJ2000;321:1440-1444)
503924 CocAlb/creat
25,316,714,1 PAD “
16,30,710,4 PAS (mm Hg)C + LLISINOPCANDESN=199, 24 sem.
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BLOQUEO TRIPLE IECA /ARA II / ESTATINA
Zoja et al, JASN 2002;13:2898-2908
Ratas monorrenas Nefritis Pasiva Heymann (NPH)4 grupos vehículo
lisinoprillisinopril + L-158809 (ARA II)lisinopril + L-158809 + Cerivastatina
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BLOQUEO TRIPLE(Zoja et al)
ACE ACE activity activity in in kidney homogenate from passive Heymann nephritiskidney homogenate from passive Heymann nephritis
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1. Fisiología Receptores AT1 y AT22. Importancia clínica del SRA y su inhibición3. Diferencias de acción entre IECA y ARA II4. Los IECA en la ERND5. Los IECA en la ERD: DM-1 y DM-26. Los ARA II en la ERND7. Los ARA II en la ERD: DM-1 y DM-28. Combinación IECA / ARA II9. Nuevos fármacos anti SRA-A
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OLMESARTAN
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Olmesartan MedoxomilOlmesartan Medoxomil Olmesartan Olmesartan RNH-6270RNH-6270(active (active metabolitemetabolite))
Koike Koike et al. J et al. J Hipertens Hipertens 2001;19 (2001;19 (suppl suppl 1):s3-s141):s3-s14
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Effect of different doses of OLMESARTANMedoxomil compared to LOSARTAN on
proteinuria, renal function and inflammatorymarkers in type 2 Diabetics with
NEPHROPATHY
Multicentre, randomized clinical trialOLMESARTAN doses 20, 40 y 80 mg/dLOSARTAN doses 50 mg/d+ Conventional treatment (HCTZ, atenolol).
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EPLERENONA
SRA-ASRA-A
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SIGNIFICACION CLINICA DELBLOQUEO DE LAALDOSTERONA
Insuficiencia cardíacaInfarto de miocardioArritmiasDiabetesNefropatías
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BLOQUEO DOBLE A-ALD
Bloqueo de la ALD sobre la función endotelial
Importancia de los niveles en tejido ( “acciónlocal”)
Disminución del péptido pro-colágeno 3N enICC.
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EPLERENONE (SC-66110)• Antimineralocorticode, núcleo base
esteroideo
• Acción selectiva y competitiva sobre receptorde Aldosterona a nivel tisular
• Grupo 9,11 epóxido efecto progestacional efecto antiandrogénico
alta selectividad ALD-r
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EPLERENONA
• P.A.• proteinuria y daño renal en ratas• fibrosis miocárdica• fibrosis vascular• excreción renal de Na, agua• excreción de K.
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Effect of Eplerenonecoadministered with a fixed dose
of Enalapril in Type 2 Diabeticpatiens with microalbuminuria
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ScreenScreen
OpenOpen--label enalaprillabel enalapril 20 20 mg Runmg Run-in-in
RandomRandom..
enalenal 20 + 20 + eplerenepleren 50 50 mgmg
enalenal 20 + 20 + eplerenepleren 100 100 mgmg
enalenal 20 20 mg mg + placebo+ placebo
W -5 –3 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12W -5 –3 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12
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EPLERENONE IN TYPE 2 DM +mALB
Objetivo I Efecto sobre Microalbuminuria
Objetivo 2 Efecto sobre función renalKcitokinas
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CONCLUSIONES.1.
• Fármacos anti SRA son imprescindiblespara frenar la PROGRESION de la
Enfermedad Renal (máxima inhibición delSRA posible)
+
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CONCLUSIONES.2.+
PREVENCION MULTIFACTORIAL deFACTORES de RIESGO de PROGRESION:
* Dieta * Homocisteína* Glucosa / hiperinsuilismo * Hipo K* Control PA * Hiper P* Tabaco * Dislipemia* Anemia * Aspirina* Estrógenos de sustitución (mujeres) ?