farmacotécnica especial
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Farmacotécnica Especial. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS. Profa.Ms.: Larissa Funabashi de Toledo Dias. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS. 1 - Introdução A evolução histórica do controle de qualidade teve início no começo do século com o produtor e, - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Farmacotécnica Especial
Profa.Ms.: Larissa Funabashi de Toledo Dias
ESTABILIDADE DE
MEDICAMENTOS
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
1 - Introdução
A evolução histórica do controle de qualidade teve início no começo do século com o produtor e, a partir de 1970 foi iniciada a fase do controle total de qualidade. Hoje há de considerar o espaço de tempo e as condições que ocorrem entre a preparação e a utilização do medicamento: transporte, distribuidores e o manuseamento do mesmo pelo paciente.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
1 - Introdução
Atualmente se faz necessário estudos profundos à respeito do comportamento da preparação farmacêutica,
Estabelecendo até que ponto ela é eficaz e inócua ao seu usuário.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
1 - Introdução
Ainda que a indústria farmacêutica há muito tempo, era consciente sobre a importância do estudo da estabilidade de medicamentos no desenvolvimento de novos produtos, Somente por volta dos anos 60 é que começaram os avanços reais nessa área de conhecimento.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
1 - Introdução Esses estudos incluem análise detalhada dos motivos que podem levar à modificação da estabilidade,
Tanto dos fármacos contidos na fórmula farmacêutica, como também da forma farmacêutica como um todo, Incluindo-se todos os adjuvantes farmacotécnicos.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
2 - Definição
2.1- Estabilidade é o espaço de tempo em que o referido produto apresenta suas características físicas, químicas e farmacológicas dentro dos limites estabelecidos por especificações determinadas, as quais garantem a sua qualidade.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
2 - Definição
2.2- Período Útil ou Prazo de Validade é aquele durante o qual as condições que exigem as leis de medicamentos (pureza, inocuidade, potência e efetividade) se mantêm dentro de certos limites.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
2.2.1 - Limites de Pureza: manutenção da(s) concentração(ões) da(s) droga(s).
Até o mínimo de 90%, isto é, o conteúdo de cada princípio ativo não deve ser inferior a 90% do valor declarado.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
2.2.2 - Durante o período útil (PV) estabelece-se que o medicamento deve conservar as seguintes condições:
oConcentração da drogaoEficácia terapêuticaoInocuidadeoCaracterísticas organolépticasoCaracterísticas farmacotécnicas
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
2.2.2 – Fatores a serem analisados para se estabelecer o Prazo de Validade em Formulações Magistrais:•Propriedades física e químicas dos ingredientes;•Uso de conservante;•Forma Farmacêutica;•Natureza da droga e suas características de degradação;•Material de Embalagem•Provável temperatura de armazenamento;•Duração do tratamento.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
3. MÉTODOS PARA DETERMINAÇÃO DE ESTABILIDADE
3.1-Clássico medicamentos sob condições ideais de armazenamento, observando-se de tempo em tempo as alterações de conteúdo de ativo, características organolépticas, conteúdo microbiano, etc. Requer muito tempo.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
3. MÉTODOS PARA DETERMINAÇÃO DE ESTABILIDADE
3.2 Acelerado utiliza-se sobrecarga térmica, procede-se aos mesmos testes anteriormente citados, aplicando-se cálculos onde através de constantes de velocidade de degradação, projeta-se o tempo de conservação e utilização do medicamento.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
4. CAUSAS DA INSTABILIDADE
4.1 – Físicos
4.2 – Químicos
4.3- Biológicos
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
4. CAUSAS DA INSTABILIDADE
4.1- Influência dos Agentes FísicosO efeito dos agentes físicos não tem uma
relação direta com fórmula farmacêutica e inclui fatores como a temperatura de armazenagem, luz, umidade e radiações ionizantes.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Temperatura
( 8,5 - 10˚C)FRIO pode ser excelente agente protetor, principalmente para os casos de soros, vacinas e opoterápicos. Pode causar alterações ( precipitações ou recristalizações): óleos
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
-Formas Farmacêuticas susceptível a fotólise:
Soluções> xaropes> elixires> suspensões> emulsões> pós> comprimidos -Alterações:
Físicas: fármaco conserva suas prop. Farmacológicas ou são reversíveis.
EX: Alteração física da Eritrocentaurina
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Químicas: EX: Isomerização ceto-enólica do piroxicam
oOs método de proteção contra as alterações provocadas pela luz estão diretamente relacionados com a escolha correta do recipiente final do medicamento.o O recipiente deve proporcionar proteção contra a luz ou ser resistente à luz. oRecipientes transparentes, coloridos ou translúcidos, podem tornar-se resistente à luz, por meio de um revestimento opaco que o coloque dentro dos limites das exigências de transmissão de luz.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Umidade: é um dos principais fatores causadores de alterações em medicamentos.
ÁGUA Solvente de 1ª opção para solubilização Meio natural para reações de hidrólise. ( ácido Acetilsalicílico, procaína, cloranfenicol).
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Radiações Ionizantes: •A importância das radiações ionizantes está na utilização farmacêutica como técnica de esterilização, aplicáveis a formas farmacêuticas como injetáveis e oftálmicos. •Entretanto deve-se ressaltar que apesar do tempo de exposição ser extremamente curto (cerca de 1 segundo), alguns fármacos como a insulina e tetraciclinas são facilmente destruídas. •Por outro lado, a maioria dos antibióticos, corticoesteróides, soros e vacinas são resistentes.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
-Ar atmosférico: é um dos importantes fatores de alterações de medicamentos. •Alguns de seus componentes são quimicamente inertes, outros interferem isoladamente ou associados.•O nitrogênio e outros gases inertes não interferem com a estabilidade de medicamentos.•O oxigênio e ozônio participam de reações de oxidação.•A umidade do ar atmosférico, causa inúmeras alterações, por hidrólise, considerando-se que a umidade relativa do ar, em nosso País, é por volta de 60 á 80 %.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Fatores de natureza interna a formulação
Insolubilização:
- fármacos com coeficientes de solubilização menores que as concentrações exigidas na fórmula para se obter efeito farmacológico.
- EX: suspensões, utilizar intermediários de solubilização (compostos anfifílicos) ou a complexação molecular (AAS + lisina = 10 vezes maior solubilidade / piroxicam + β-ciclodextrina= 14 vezes maior a solubilidade).
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Fatores de natureza interna a formulação Efeito de Solventes: •Os solventes são necessários para a solubilização de substâncias. Entretanto, eles podem acelerar ou retardar reações de decomposição. •Ex: propilenoglicol aumenta a estabilidade do AAS (geralmente os poliálcoois como polietilenoglicóis, propilenoglico ou glicerol funcionam como agentes anti-hidrolíticos em formulações).
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Fatores de natureza interna a formulação pH:
- o pH é de fundamental importância para a estabilidade de fármacos contidos em soluções farmacêuticas, dependendo de suas propriedades físico-químicas, possui uma região de pH de máxima estabilidade, onde a velocidade de decomposição é mínima.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Fatores de natureza interna a formulação -Quando o pH de máxima estabilidade não se ajusta à solubilização ou está numa faixa que é compatível com o pH dos tecidos orgânicos, será necessário decidir entre o comprometimento parcial da estabilidade em favor do conforto do paciente ou vice-versa. -O exemplo clássico está nas soluções de vitaminas do complexo B, cuja acidez necessária para manter a estabilidade provoca uma ardência muito acentuada no local da aplicação.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Fatores de natureza interna a formulação Incompatibilidades: físicas, químicas, físico-químicas, terapêuticas.
- associar várias substâncias ativas na mesma fórmula;
- associar vários adjuvantes farmacotécnicos.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Fatores de natureza interna a formulação IncompatibilidadesFísicas: geralmente com alterações de viscosidade ou consistência.- influência do pH: gel de carbopol- antimicrobianos e tensoativos: diminuem a viscosidade.- creme aniônico com substâncias catiônicas (amônio quaternário, efedrina, cloridrato de procaína, tetraciclina) = separação de fases da emulsão.
Químicas: sendo a hidrólise e oxidação as mais importantes.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
-Oxidação: depende fundamentalmente da estrutura química da substância ativa, do efeito da luz e calor, do pH da fórmula e da presença de catalisadores.-Ex: substâncias fenólicas ( morfina, catecolaminas, hidroquinona, resorcina, paracetamol, salbutamol), compostos poliinsaturados (vitaminas lipossolúveis, ácido retinóico, isotretionoína), fenotiazínicos (clorpromazina, prometazina), substâncias esteroidais (corticosteróides), antidepressivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina), outras substâncias ( vit. C, furosemida, captopril, omeprazol, ranitidina, neominina)
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Fases:1ª : InicialRH → R + H decomposição térmica por efeito da luz e do calor.
2ª PropagaçãoR + O2 → RCOO Presença de O2
RCOO + RH → RCOOH + R
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Fases:
3ª. Formação de Hidróxido e Peróxido RCOOH → RO + OH 4ª. Final RCOO + RCOO → produtos inativos.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Para prevenir a oxidação podemos considerar:- oxigênio do ar- oxigênio dissolvido na água: para diminuir a
quantidade de oxigênio dissolvido na água usar água recém-destilada, fervida e resfriada sob atmosfera de nitrogênio.
- pH: íons H + ou OH – podem catalisar reações de oxidação.
- temperatura- luz- metais pesados: estas espécies atuam como
catalisadores de reações de oxidação.- anti-oxidantes e quelantes
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Os antioxidantes são substâncias oxidáveis, com alto poder redutor, capazes de fornecer um átomo de hidrogênio ou um elétron ao radical livre, recebendo em troca o excesso de energia da molécula.
Dessa forma, o antioxidante reage com a espécie ácido radical, bloqueando a fase de propagação de oxidação.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Intervenção do Antioxidante: AH
RCOO + AH → RCOOH + A
R + AH → RH + A
2A → A-A
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Principais antioxidantes:- Para Sistemas Aquosos: sulfitos (SO3
-); bissulfitos (HSO3
-); metabissulfitos ( S2O5 -). São utilizados em concentrações na faixa de 0,1 – 0,2% em anidridos sulfuroso. Acido ascórbico (0,05 - 3%)
- Para Sistemas Oleosos : butilhidroxianisol (BHA- 0,005 a 0,02%) /
Butilhidroxitolueno (BHT 0,01 à 0,1%) /Vitamina E (Alfa tocoferol - 0,05 - 2%)
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
-Principais agentes quelantes: metais ionizados e solubilizados na fórmula farmacêutica podem catalisar as reações de oxidação.
- Considerando-se que nem todos os antioxidantes são capazes de inibir a atividade catalítica dos metais, em vários casos, é necessário associar ao sistema de proteção os agentes quelantes, cuja função específica é de seqüestrar o íon metálico do meio de forma que ele não possa agir como catalisador.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Figura – Mecanismo de quelação do ácido etilenodiaminotetracético (EDTA)
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
-Hidrólise: pode ser acelerada pelo pH, pelo solvente, tensoativos, etc
- É um processo de solvólise no qual a molécula de uma substância interage com moléculas de água degradando-a.
-A hidrólise geralmente envolve o ataque pela água das ligações lábeis de moléculas da droga dissolvidas, resultando em mudanças moleculares.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
-Hidrólise
- O processo hidrolítico é provavelmente a causa mais importante e freqüente de degradação de fármacos, devido ao grande número de fármacos com grupamentos susceptíveis à hidrólise, tais como os ésteres e amidas.EX: ésteres (AAS, procaína, benzocaína), amidas (paracetamol), amidas cíclicas (penicilinas, cefalosporinas)
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Para prevenir a hidrólise podemos considerar:
- pH: verificar o pH ótimo e tamponar.- veículo: substituição parcial ou total da água
por outro solvente.- complexação- tensoativos
- modificação de sua estrutura química: considerar com cautela pois a modificação da estrutura pode alterar as propriedades farmacológicas e toxicológicas da substância.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Desidratação: a remoção da água de uma molécula da droga ou do produto pode ser considerado um processo de degradação.
EX: perda de água em cremes, pomadas, suspensões. - Racemização: drogas que são opticamente ativas pela existência de um carbono quiral central na molécula. Um isômero é mais farmacologicamente ativo que o outro.Ex: talidomina, propanolol
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Físico-Químicas:Os coadujuvantes macromoleculares,
tensoativos e plásticos podem formar associações intermoleculares com medicamentos e outros adjuvantes.EX: tween diminui o efeito de antimicrobianos; CMC na presença de tiomersal 1% ou nitrofural ( Irá adsorvem certos antimicrobianos, diminuindo sua atividade); Plásticos são capazes de ligar-se por adsorção a agentes antimicrobianos e antioxidantes, diminuindo a atividade do mesmo.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Terapêuticas:São responsáveis por alterações de processos
farmacocinéticos favorecendo ou prejudicando a atividade terapêutica.
Ex:- Vit. E + Vit. C = sinergismo - AAS + fenitoína = aumenta a [ ] plasmática da fenitoína
- cimetidina + warfarina = aumenta a [ ] plasmática da warfarina
- antibiótico + álcool = agravam o quadro de infecções.
tetraciclina + leite = formação de quelato
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Alterações microbianasAs alterações microbianas, provocadas pela contaminação dos produtos por microrganismos (fungos, bactérias, leveduras) pode se manifestar por várias maneiras, como o aparecimento de turvação, produção de gases e mesmo crescimento de colônias. Mesmo as preparações não estéreis devem ser submetidas à controle microbiológico como garantia de qualidade e devem se apresentar dentro dos limites permitidos para crescimento, além de ter garantia da ausência de microrganismos patogênicos.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
- Alterações microbianas
A contaminação microbiana deve ser evitada usando preservantes adequados, estáveis e compatíveis com componentes e processos e seguindo rigorosamente as Boas Normas de Fabricação (GMP), trabalhando em ambiente adequado, com instalações adequadas, técnica de trabalho apropriada e matéria prima de boa qualidade microbiológica.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Ex: ConservantesConstituem-se em substâncias que, incorporadas aos produtos, tem por finalidade evitar a proliferação microbiana dos mesmos, assegurando sua estabilidade.
Um produto pode ser considerado adulterado quando apresentar contaminação microbiana, ocasionando risco à saúde do consumidor.
Os conservantes não podem ser empregados como substitutos das Boas Práticas de Fabricação.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Características ideais de um conservanteApresentar amplo espectro de ação;Ser efetivo e estável em extensa faixa de pH.Ser compatível com os demais componentes da formula.Não afetar as características físicas do produto como cor, odor, sabor, etc.Inativar, rapidamente, os contaminantes, prevenindo a adaptação microbiana.Ser seguro, ou seja, atóxico, não ser, irritante nem sensibilizante.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Conservante
Exemplos : Ácido benzóico / Metilparabeno / Propilparabeno / Cloreto de benzalcônio / Álcool etílico / Imidazol uréia / Fenoxietanol e parabenos (p-hidroxibenzoato de metila, etila, propila e butila).
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Derivados Alifáticos
- etanol: é fungicida e fungistático na faixa de concentração de 15-17%, possuindo atividade antisséptica a 70%.
- glicóis: glicerol 20 à 40 %- clorobutanol: anti-séptico bacteriano na
concentração de 0,5%
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Derivados Aromáticos- fenol e cresol (o, m, p-metilfenol): anti-séptico
tópicos. Soluções injetáveis não esterilizadas pelo calor. Possui uso limitado pelo odor e coloração.
- éteres fenílicos do etileno e propilenoglicol: possuem atividade antifúngica em concentrações menores que 1%.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Derivados Aromáticos- ácido benzóico e benzoato de sódio: também
possuem atividade em pH menor que 4,0.- ésteres do ácido p-hidroxibenzóico: são os
mais utilizados na área farmacêutica. São antifúngicos em concentrações na faixa de 0,05 à 0,2%. A associação sinérgica envolve concentrações de 0,18% de nipagim e 0,02% de nipazol. São incompatíveis com tensoativos como os tweens, com gelatina e carboximetilcelulose sódica.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
Outros Conservantes
- cloreto de benzalcôneo: usado em concentrações entre 1:500 à 1: 10000
- timerosal: usado em concentrações entre 1:5000 à 1:50000
- álcool benzílico: usado em concentração 0,5%.
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
CONTROLE DE QUALIDADE DE FÁRMACOS E MEDICAMENTOS
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSSINAIS FÍSICOS DE DETERIORAÇÃO
EM FORMAS FARMACÊTICAS
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSSINAIS FÍSICOS DE DETERIORAÇÃO
EM FORMAS FARMACÊTICAS
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSSINAIS FÍSICOS DE DETERIORAÇÃO
EM FORMAS FARMACÊTICAS
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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSSINAIS FÍSICOS DE DETERIORAÇÃO
EM FORMAS FARMACÊTICAS