farmacoterapia de la hipertensión arterial ur i 2014

FARMACOTERAPIA DE LA

HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Carlos Alberto Calderón Ospina MD, MSc, PhD(c)

Jefe Unidad de Farmacología

Departamento de Ciencias Básicas

Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud

Introducción (1)

• Alta prevalencia (20%)

• Factor de riesgo de:

– Enfermedad cerebrovascular

– Enfermedad renal

– Enfermedad vascular periférica

– Enfermedad coronaria

– Retinopatía

– Muerte súbita

• Relación directa entre ↑ cifras PA y ↑ riesgo

U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health, National Heart, Lung , and Blood Institute, National High Blood Pressure Education Program. The Seventh Report of

the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 03 – 5233. December 2003

Introducción (2)

• Estadio HTA determina el ritmo al cual el

problema debe ser evaluado y tratado

• Presencia de factores de riesgo

cardiovascular preexistentes y de daño de

órgano blanco

• Atención a prevenir y controlar otros

factores de riesgo

U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health, National Heart, Lung , and Blood Institute, National High Blood Pressure

Education Program. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.

NIH Publication No. 03 – 5233. December 2003

Manejo no farmacológico (1)



Manejo no farmacológico (2)



Tratamiento farmacológico

• Diuréticos tiazídicos

• Beta bloqueadores

• Inhibidores de la enzima convertidora de

angiotensina – ARA II

• Antagonistas de canales de calcio

Determinantes fisiológicos de la

presión arterial

• PA = GC X RVP

• GC se incrementa por aumento

contractilidad miocárdica, frecuencia

cardiaca o retorno venoso

– Retorno venoso es función de la volemia y el

volumen circulante efectivo

• Tono arteriolar principal determinante de

la RVP

Fisiopatología: hemodinamia

• Aumento en gasto cardiaco como alteración

fisiopatológica primaria → vasoconstricción

(autorregulación funcional) e hipertrofia

(autorregulación estructural)

• Disfunción endotelial

• Estrechamiento luminal desproporcionado ante

cualquier estímulo

• Cambios estructurales pueden revertirse

→↓ terapia antihipertensiva

Fisiopatología: el riñón

• Eje renina angiotensina aldosterona

• Prostaglandinas y lípidos renomedulares

• Excreción de sodio para controlar la

volemia

• Defecto en la excreción de sodio en

respuesta a ↑ PA (Guyton)

– Transplantes renales en ratas

Fisiopatología: el sistema nervioso

simpático

• Barorreceptores que transmiten información

a los centros vasomotores

• Fibras simpáticas

– ↑ FC y fuerza de contracción

– Vasoconstricción

– ↑ renina

– ↑ adrenalina

– Activación de receptores adrenérgicos

Fisiopatología: el sistema renina –

angiotensina - aldosterona

Goodfriend T, Elliot M, Catt K. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J Med. 1996; 334: 1649 – 1654.

Otros factores

• Serotonina, óxido nítrico, endotelina,

prostaglandinas, bombas iónicas y canales

• ↓ PRGC y ON, PNA

• Hiperinsulinismo y resistencia a la insulina

HTA – “Blancos” farmacológicos

Diuréticos

Tiazidas

• Curvas dosis – respuesta pronunciadas

con meseta a dosis bajas

• Efectos antihipertensivos cercanos a los

máximos a las dosis indicadas

• ↓ eficacia en insuficiencia renal (creatinina

> 2,5 mg/mL) a excepción de indapamida y

metolazona

Tiazidas – Uso clínico

• Monoterapia o uso en combinación

• ↓ PA 20/10 mm Hg

• 50% de pacientes con buena respuesta

• Eficacia a largo plazo similar a otros

fármacos

• Restricción de sodio reduce posibilidad de

alcalosis metabólica hipokalémica

• ↓ efecto con AINEs

Hipokalemia por tiazidas

• Hipokalemia (no < 3 mEq/L)

– Actividad ectópica ventricular, glicósidos

cardiacos, diuréticos de asa, agonistas β2,

corticoides

– Suplementos de potasio

– Diuréticos ahorradores de potasio

– IECA

– ↑ riesgo muerte súbita con dosis > 25 mg/día

(hidroclorotiazida)

Diuréticos de asa

• Deterioro renal o sobrecarga de volumen

significativa

• Dosis divididas dos o más veces al día

Diuréticos ahorradores de potasio

• Para contrarrestar kipokalemia inducida por

tiazidas

• Pacientes con hiperaldosteronismo

primario que no son candidatos a cirugía

• RAM: Acidosis metabólica hiperkalémica

• Precaución en:

– Insuficiencia renal

– Predisposición a hiperkalemia (suplementos de

potasio, IECA, ARA II)

Tiazidas - Recomendaciones

• Tiazidas han sido el eje de la terapia antihipertensiva por más de 30 años

• Efectivos, baratos, fáciles de tomar

• Ancianos e hipertensión sistólica aislada

• Evitar en pacientes con alergia a las sulfas, hipovolemia, hiponatremia o gota

• Disminución de la excreción de litio

• Tiazidas relativamente inefectivas en insuficiencia renal

Inhibidores de la enzima

convertidora de angiotensina (IECA),

antagonistas del receptor de

angiotensina II (ARA II), e

inhibidores directos de la renina

(aliskirén)

Introducción

• Grupo de fármacos

• Sistema renina – angiotensina aldosterona

• Diferencias farmacológicas con poca

relevancia clínica

Efectos de la angiotensina II

Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman´s The

Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011.

Farmacodinamia

Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman

& Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011.

Bradikinina

• Molécula vasodilatadora degradada por la

ECA

– Óxido nítrico sintasa endotelial → ↑ ON

Inhibidores de la enzima convertidora

de la angiotensina (IECA)

IECA – Estructuras químicas

Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman´s The

Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011.

IECA - Farmacocinética

• Bien absorbidos VO

• ↓ absorción captopril con comidas

• ↓ eliminación en falla renal avanzada.

Fosinopril y espirapril con eliminación mixta

• Administración 1 – 2 veces/día (excepto

captopril)

IECA - Farmacodinamia

• Curvas dosis – respuesta similares a

tiazidas

• ↓ resistencia vascular periférica con pocos

cambios en GC

• No taquicardia refleja

• ↓ resistencia vascular renal, ↑ flujo

sanguíneo renal y ↓ presión glomerular

IECA – Uso clínico (1)

• ↓ TA 10 - 15/5 - 12 mm Hg

• Eficacia similar a otros antihipertensivos

como monoterapia

• Sinergismo para combinación IECA (ARA

II) + diurético

• Efectividad en 60 – 70% pacientes

IECA – Uso clínico (2)

• Preservación función renal en nefropatía

diabética (con o sin ARA II)

• Hipertensión renovascular

• Hipertensión severa (en combinación)

IECA – Otras indicaciones

• Falla cardiaca

• Infarto agudo de miocardio

• Enfermedad renal crónica

IECA - RAM frecuentes

• Hipotensión (iniciar con precaución a las dosis más bajas)

– Diuréticos o depleción de volumen

• Hipotensión ortostática

• Erupción cutánea

• Alteraciones del gusto

• Lesiones mucosas

• Tos seca

• Contraindicados en embarazo

IECA – Otras RAM

• Neutropenia y proteinuria (altas dosis,

falla renal, enfermedad del tejido conectivo)

• Edema angioneurótico (0,1 – 0,2%)

• Hiperkalemia → precaución en deterioro

renal, acidosis renal tubular tipo 4

(hipoaldosteronismo hiporreninémico),

diuréticos ahorradores de potasio o

suplementos de potasio

IECA en patología renal

• Efecto “nefroprotector”

• ↑ insuficiencia renal en estenosis bilateral

arteria renal y falla renal estadio IV

Antagonistas del receptor de

angiotensina II – ARA II

ARA II – Estructuras químicas

Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman &

Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011.

ARA II – Farmacodinamia

• Receptores

acoplados a proteína

G → contracción y

crecimiento músculo

liso

• Bloqueo selectivo

AT1

Goodfriend T, Elliot M, Catt K. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J

Med. 1996; 334: 1649 – 1654.

ARA II - Farmacocinética

• Biodisponibilidad VO 50 – 70%

• Upp > 90%

• Eliminación predominante/ renal:

candesartán

• Eliminación predominante/ hepática:

losartán (Cozaar®), irbesartán, telmisartán y

valsartán

• Los demás con eliminación mixta

ARA II – Uso clínico

• Eficacia similar a otros antihipertensivos

como monoterapia

• Efecto antihipertensivo máximo tras 4 – 6

semanas

• Sinergismo con tiazidas

• Indicados principalmente cuando tos

inaceptable con IECA

ARA II - RAM

• Similares a IECA

• No tos

• < incidencia angioedema

Aliskirén (Tekturna®)

• Inhibidor de la renina plasmática

• PK

– Biodisponibilidad VO 3%, comidas ↓ AUC

– Upp 50%

– Excreción biliar, heces y orina como fármaco sin

cambios

– Precaución en falla renal

• Dosis: 150 – 300 mg/día

• RAM: Diarrea, hipotensión, hiperkalemia,

angioedema

• Contraindicado en el embarazo

Modificación de la actividad del eje RAA

por diferentes antihipertensivos

Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011.

Beta bloqueadores

Farmacodinamia

• Propranolol a comienzos de los 60´s

• Originalmente desarrollados para prevención y tratamiento de la angina

• Serendipia

• Mecanismos inciertos

• ↓ inicial frecuencia cardiaca y gasto cardiaco. ↑ inicial RVP

• ↓ RVP (crónicamente) – Inhibición secreción renina

– Inhibición receptores β2 presinápticos (aumentan la liberación de noradrenalina)

– Mecanismo central

Cardioselectividad y actividad

simpaticomimética intrínseca

• Bloqueo selectivo (metoprolol) Vs. no

selectivo (propranolol)

– Selectividad limitada por la dosis

– Bloqueo receptores β1 (corazón, riñón)

– ¿Contraindicación en asma y EPOC?

– Precaución en diabetes mellitus

• Agonismo parcial (pindolol, acebutolol) sin

significancia clínica clara

Antagonistas beta no selectivos

(1ª generación)

Westfall TC, Westfall DP. Adrenergic Agonists and Antagonists en: Brunton L, Chabner B, Knollman B (ed), Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-

Hill, 2011.

Antagonistas beta 1 selectivos

(2ª generación)


Hill, 2011.

Antagonistas beta de 3ª

generación


Hill, 2011.

Fármaco Unión a

proteínas

(%)

T½ (h) Eliminación Fármaco

intacto en

orina (%)

Atenolol <10 6 - 9 R 100

Bisoprolol 30 9 - 12 H/R 50

Carvedilol >98 6 – 10 H 1

Labetalol 50 4 – 8 H/R <5

Metoprolol 12 3 - 7 H <5

Nadolol 30 20 - 24 R 75

Pindolol 40 - 60 3 - 4 H/R 40

Propranolol 93 3 - 5 H <1

Sotalol <5 7 - 18 R 75 - 85

Beta bloqueadores -

Farmacocinética

Beta bloqueadores – Uso clínico

• Eficacia similar a otras terapias

• ↓ eficacia en afrodescendientes,

fumadores y ancianos

• Evitar combinación con otros

simpaticolíticos

• Pueden combinarse con vasodilatadores

Beta bloqueadores - RAM

• Fatiga (NNH 57 por año)

• Alteraciones del sueño

• Disfunción eréctil (NNH 199 por año)

• Broncoespasmo

• Empeoramiento de enfermedad vascular

periférica (fenómeno de Raynaud y

claudicación intermitente)

• Mayor vasoconstricción en el tratamiento

con epinefrina

RAM

• Predisposición y enmascaramiento de la

hipoglicemia

• ↓ colesterol HDL y ↑ triglicéridos (< con agonistas

parciales)

• Hiperkalemia

• Bradicardia (digitálicos o antagonistas de canales

de calcio no dihidropiridínicos)

• RAM por suspensión (angina, infarto de miocardio,

paro cardiaco, hipertensión de rebote)

• Atenolol posiblemente asociado con aumento

mortalidad en relación a otras terapias

Beta bloqueadores: ¿cuándo usarlos?

• Paciente hipertenso(a)

con:

– Angina

– Post IM

– Migraña

– Taquiarritmia

– Prolapso de válvula

mitral

– Tirotoxicosis

– Disección aórtica

– Temblor esencial

– Glaucoma

– Cardiomiopatía

hipertrófica

– Estados de ansiedad

– Embarazo

Beta bloqueadores: ¿cuándo evitarlos?

• Paciente hipertenso(a) con:

– Diabetes mellitus

– Asma/EPOC

– Falla cardiaca avanzada

– Fenómeno de Raynaud

– Enfermedad vascular periférica

– Bradiarritmia/Bloqueo AV

– Depresión

– Disfunción eréctil

Antagonistas de canales de calcio (CCB)

CCB – Farmacodinamia (1)

• Canales de calcio operados por voltaje

(L, T, N y P)

– Bloqueo de canales de tipo L

• ↓ entrada de calcio a células de músculo

liso vascular, miocitos cardiacos y células

de la conducción


• ↓ activación mediada por Ca++- CaM de

kinasa cadena ligera miosina, interacción

actina – miosina y contractilidad músculo

liso

• > efecto en músculo liso arterial

• ↓ RVP, PA, estrés de pared sistólica

ventricular y VO2 miocárdico


• Vasodilatación coronaria

• ↓ contractilidad miocárdica, frecuencia

marcapasos nodo SA y velocidad de

conducción nodo AV

• Músculo esquelético con poca afectación

• Diferente selectividad tisular por diferentes

conformaciones del canal

Vasodilatación Efecto

inotrópico (-)

↓ automaticidad

nodo SA

↓ conducción

nodo AV

Nifedipina

(Adalat®) ( y

otras

dihidropiridinas)

5 1 1 0

Diltiazem

(Cardizem®) 3 2 5 4

Verapamilo

(Calan®,

Isoptin®)

4 4 5 5

CCB – Efectos dihidropiridinas

Vs. No dihidropiridínicos

CCB – Efectos renales

• Dilatación arterias renales, ↑ flujo

sanguíneo renal y TFG, efecto diurético y

natriurético leve

CCB - Farmacocinética

• Biodisponibilidad variable VO (amlodipina

65%)

• Nifedipina con Tmáx y T½ muy cortos (4 h)

Vs. amlodipina (40 h)

• Alta unión a proteínas plasmáticas

• Eliminación fundamentalmente hepática

• ↑ biodisponibilidad por jugo de toronja

(felodipino)

CCB - RAM

• Hipotensión sintomática y/u ortostática

• Taquicardia refleja (dihidropiridinas)

• Bradiarritmias y alteraciones de la conducción cardiaca (no dihidropiridínicos)

– Evitar combinación con β bloqueadores, quinidina o digitálicos

• Reflujo gastroesofágico

• Retención urinaria

• Constipación (verapamilo)

• Edema maleolar (nifedipina)

• ↑ riesgo IM (nifedipina)

CCB – Uso clínico

• Terapia de primera línea especialmente

cuando diuréticos y beta bloqueadores están

contraindicados

• Pacientes hipertensos con:

– Angina de pecho

– Taquiarritmias auriculares

– Cardiomiopatía hipertrófica

– Fenómeno de Raynaud

– Migraña

Antihipertensivos de acción central

(agonistas alfa 2 adrenérgicos)

Agonistas α2 adrenérgicos -

Farmacodinamia

• Alfa metildopa (Aldomet®), clonidina

(Catapres®), guanabenz, guanfacina

• Inhibición flujo simpático activando

receptores α2 en centro vasomotor → ↓

actividad simpática (y del eje RAA) y ↑ tono

vagal → ↓ RVP, FC y gasto cardiaco

Alfa metildopa - Farmacocinética

• Profármaco

• Biodisponibilidad VO 65%. Tmáx 2 – 3 h.

• T½ 2 horas (se duplica en falla renal). Efecto

por 24 horas

• Eliminación mixta (25% intacto en orina)

Clonidina - Farmacocinética

• Biodisponibilidad 100%

• Tmáx (y efecto máximo) 1 – 3 horas

• T½ 6 - 24 horas

• Eliminación mixta

• Parche transdérmico

Agonistas α2 adrenérgicos –

¿Cuándo usarlos?

• Tono simpático aumentado por diuréticos

o vasodilatadores

• “Oleadas” de calor en pacientes

menopáusicas

• Suspensión de alcohol, opiáceos o

nicotina

Agonistas α2 adrenérgicos - RAM

• Sedación

• Depresión

• Sequedad de boca

• Dermatitis de contacto (parche de clonidina)

• Bradicardia

• Hipotensión ortostática

• Disfunción eréctil

• Síndrome de abstinencia (hipertensión de rebote,

taquicardia, ansiedad, diaforesis)

• RAM autoinmunes (alfametildopa): prueba de Coombs

positiva, ANAs, LES, disfunción hepatocelular

Antagonistas alfa adrenérgicos

Antagonistas alfa 1 adrenérgicos

– Acciones farmacológicas

• Prazosín y fármacos relacionados

• Doxazosín y terazosín con mayor duración de acción

• Tamsulosina con mayores efectos en próstata

• Bloqueo receptores α1 → vasodilatación arteriolar con ↓ RVP

• Venodilatación y disminución retorno venoso (se pierde rápidamente)

• Hipotensión ortostática (primeras dosis)

Antagonistas alfa 1 adrenérgicos

– Uso clínico y RAM

• ↓ PA 10/10 mm Hg

• ↓ colesterol LDL y ↑ HDL

• Relajación músculo liso bronquial

• ↓ retención urinaria en hiperplasia prostática

• RAM

– Hipotensión ortostática (10 – 50% a dosis ≥ 2 mg)

• Ayuno, depleción de volumen, restricción de sal, ancianos

– Fatiga

– Vértigo

– Cefalea

Antagonistas alfa 1

adrenérgicos: ¿cuándo usarlos?

• Prostatismo o vasoespasmo (fenómeno de

Raynaud)

• Insuficiencia aórtica o mitral

• Asma o dislipidemia asociada

• Fenoxibenzamina y fentolamina

(feocromocitoma)

Vasodilatadores de acción directa:

hidralazina y minoxidil

Vasodilatadores de acción

directa – Farmacodinamia (1)

• Mecanismo de acción incierto (hidralazina)

• Minoxidil sulfato abre canales de potasio

modulados por ATP

• Altamente selectivos por músculo liso

arterial


directa – Farmacodinamia (2)

• Respuestas compensatorias:

– Activación simpática refleja →

venoconstricción → ↑ gasto cardiaco

– Aumento contractilidad y frecuencia cardiaca

– Retención renal de sodio y agua

– Activación sistema RAA

• Combinación con un diurético y un beta

bloqueador


directa - Farmacocinética

• Hidralazina

– IV

– Excretada como metabolitos

– Efecto antihipertensivo por 6 – 12 horas

• Minoxidil

– VO

– 10% excretado sin cambios en la orina


directa – Uso clínico • Terapias de tercera a cuarta línea

• Hidralazina con eficacia similar a

antagonistas alfa, sin producir regresión

hipertrofia ventricular izquierda

• Minoxidil es muy eficaz en hipertensión

refractaria (70% de eficacia)

– Insuficiencia renal

– Combinación con beta bloqueadores +

diuréticos + IECA

Vasodilatadores de acción directa -

RAM • Hipotensión ortostática

• Retención de sal y agua (edema periférico, ascitis)

– Combinación con diuréticos de asa

• Enrojecimiento facial, palpitaciones, temblor, ansiedad, cefalea

• ↑ masa ventricular izquierda (en ausencia de un simpaticolítico)

• Contraindicados en disección aórtica

• ANAs (+), LES (hidralazina)

• Derrame pericárdico (minoxidil)

• Hirsutismo (minoxidil)

http://simpsons.wikia.com/wiki/Simpson_and_Delilah http://es.simpsons.wikia.com/wiki/Dimoxinil

Grupo de fármacos Volumen

plasmático

Gasto

cardíaco

Frecuencia

cardiaca

Resistencia

periférica

Actividad

de renina

plasmática

Actividad

nerviosa

simpática

Diuréticos ↓ ↓ ↔ ↑ ↓ ↑ ↔ ↑

IECA – ARA II ↔ ↑ ↓ ↔ ↔ ↓ ↑ ↔

β - bloqueadores ↔ ↓ ↓ ↑ ↔ ↓ ↔ ↓

Simpaticolíticos de

acción central

↑ ↔ ↓ ↓ ↓ ↓ ↔ ↓

Simpaticolíticos de

acción periférica

↔ ↑ ↔ ↓ ↔ ↓ ↓ ↔ ↑

Antagonistas de

canales de calcio

↔ ↔ ↔ ↑ ↓ ↑ ↔ ↔ ↑

Vasodilatadores de

acción directa

↑ ↔ ↑ ↑ ↓ ↑ ↑

Selección del tratamiento

antihipertensivo

Algoritmo para el tratamiento de la

hipertensión arterial – JNC VIII (1)

James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, Lefevre ML, Mackenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey

LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults: Report

From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2013 Dec 18. doi: 10.1001/jama.2013.284427

Algoritmo para el tratamiento de la

hipertensión arterial – JNC VIII (2)

James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, Lefevre ML, Mackenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright

JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee

(JNC 8). JAMA. 2013 Dec 18. doi: 10.1001/jama.2013.284427

Condiciones asociadas (1)

• Osteoporosis

• Taquiarritmias/fibrilacíón auricular

• Migraña

• Tirotoxicosis

• Temblor esencial

• Hipertensión perioperatoria

• Fenómeno de Raynaud

• Prostatismo

Condiciones asociadas (2)

• Gota

• Hiponatremia

• Asma / EPOC

• Bloqueo AV de 2° o 3er grado

• Embarazo

• Historia de angioedema

• Hiperkalemia

Dosis de algunos antihipertensivos

de uso habitual

James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, Lefevre ML, Mackenzie TD,

Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 Evidence-Based Guideline for

the Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee

(JNC 8). JAMA. 2013 Dec 18. doi: 10.1001/jama.2013.284427

Referencias

1. Golan D, Tashjian A, Armstrong E, Armstrong A. Principles of Pharmacology. Lippincot

Williams & Wilkins 1st ed. Philadelphia, 2008

2. Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC.

Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill,

2011

3. Hoffman B, Carruthers G. Hypertension. En: Carruthers G, Hoffman B, Melmon K,

Nieremberg, D. Melmon and Morrelli´s Clinical Pharmacology. New York: McGraw – Hill,

2011

4. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J,

Lackland DT, Lefevre ML, Mackenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ,

Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 Evidence-Based Guideline for the

Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed

to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2013 Dec 18. doi:

10.1001/jama.2013.284427

5. U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health, National

Heart, Lung , and Blood Institute, National High Blood Pressure Education Program. The

Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and

Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 03 – 5233. December 2003

6. Westfall TC, Westfall DP. Adrenergic Agonists and Antagonists en: Brunton L, Chabner B,

Knollman B (ed), Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New

York: McGraw-Hill, 2011.

farmacoterapia de la hipertensión arterial ur i 2014

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