farmacovigilancia dr. pedro m. politi equipo interdisciplinario de oncología prof. adjunto, ii...

Farmacovigilancia

Dr. Pedro M. PolitiEquipo Interdisciplinario de Oncología

Prof. Adjunto, II Cátedra Farmacología, Facultad de Medicina,UBA

www.cancerteam.com.ar

Farmacovigilancia

" el conjunto de actividades que tiene por objeto identificar reacciones adversas

previamente desconocidas,

cuantificar sus riesgos,

tomar medidas reguladoras al respecto e

informar a los profesionales de la salud y

al público en general sobre estas cuestiones"

Laporte JR. Reacciones adversas a medicamentos y farmacovigilancia.

Med Clin 1988;92:536-538.

Número de pacientes expuestos a un fármaco

Fase I: 20-30 Toxicidad limitante

Fase II: 50-100 Perfil de toxicidad

Fase III: 800-5.000 Perfil de toxicidad comparativo

Post-aprobación: 2.000.000 unidades anuales en Arg.

Oportunidad de detectar reacciones adversas infrecuentes

en grupos especialmente vulnerables

por interacciones farmacológicas

por uso indebido

por diferentes condiciones de uso (“mundo real”)

Inhibidores de COX-2 riesgo cardiovascularFenfluramina-Dexfenfluramina daño valvular

hipertensión pulmonarFenilpropanolamina hemorragia cerebralTé de Ephedra muerte cardiovascular

Astemizol, terfenadina taquicardia ventricular

Eritropoyetina aplasia serie roja

Troglitazona, tolcapona falla hepática

Natalizumab, etanercept desmielinizaciónVigabatrin retinopatía

Cerivastatina rhabdomiolisis

Farmacovigilancia: casos resonantesFarmacovigilancia: casos resonantes

Farmacovigilancia" Esperar lo inesperado: Seguridad, farmacovigilancia y una mente

preparada” (Pasteur) *

Farmacovigilancia: “ciencia de observación”*

Mente inquisitiva

Capacitación

Procedimientos

Recursos

Decisión política

*Trontell A. NEJM 2004; 351:1385-1387

Farmacovigilancia

Factores sugestivos de posible reacción adversa*• Baja probabilidad espontánea en la patología• Ausencia de pródromos previos a la exposición a droga• Patrón de daño, consistente con lo conocido sobre la droga• Reexposición positiva• Abatimiento al suspender la exposición• Patrón tóxico de clase, o mecanístico o en fase preclínica

*Trontell A. NEJM 2004; 351:1385-1387

Farmacovigilancia

Típicamente, actividad ex post facto: algo pasó.

Sistema interconectado en tiempo real, neural, en red

Modelo: configuración del sistema nervioso

• Receptores, vía aferente

• Integración supra-segmentaria

• Vía eferente

Farmacovigilancia en Canadá• Servicio de análisis de drogas: 90.000 muestras/año*

• Informes públicos periódicos

• Informes: alertas, precauciones, retiros – en línea**

ej: hiperkalemia con espironolactona en ICC***

• Decisiones

* http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/substancontrol/analys-drugs-drogues/index_f.html

** http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/advisories-avis/index_f.html

*** Juurllink DM et al. NEJM 2004: 351: 543-551

Espironolactona: Hiperkalemia en Canadá• Recetas de espironolactona. Ontario, antes y después del ensayo RALES

• Internaciones por hiperkalemia

Juurllink DM et al. NEJM 2004: 351: 543-551

Espironolactona: Farmacovigilancia en Canadá

Internaciones por ICC

Tendencias prescriptivas

Juurllink DM et al. NEJM 2004: 351: 543-551

Farmacovigilancia en España

En base a Real Decreto

Dependiente de la Agencia Española del Medicamento

Sistemas regionales: Navarra, Cantabria, Cataluña

Vinculación con la OMS

Mecanismo de notificación: “tarjeta amarilla”

Formulario en línea

Boletín periódico, publicado en Internet

Farmacovigilancia en CataluñaDocumento Buenas Prácticas – junio 2002

responsabilidades, procedimientos

auditoría

ensayos clínicos

post-aprobación

Instituto Catalán de Farmacología www.icf.uab.es

Boletín Amarillo

Independiente

Científicamente riguroso

Superó un juicio de MSD por reporte fraude coxibs

Farmacovigilancia en Estados Unidos• Sistema nacional de reporte y evaluación (MedWatch)• Mecanismo simple de reporte: una carilla• No restringido a médicos o farmacéuticos• Casilleros identifican reacciones serias• Boletines electrónicos, página web• Cartas “Dear Doctor” – opción• Recuadro destacado en prospecto – “black box”

• Retiros del mercado

• Multa de U$S 500 millones por un aerosol de salbutamol que salió al

mercado sin el principio activo

Farmacovigilancia en Estados Unidos• Numerosas drogas retiradas en los primeros dos años post-aprobación: “demasiado

rápido?”(1).

• Qué aqueja a la FDA? (2). Arancelamiento. Liderazgo. Políticas1: Keinke JD, Gottlieb S. BMJ 1998;317:899

2: Okie S. NEJM 352:1063-6

Farmacovigilancia en Estados Unidos• Numerosas drogas fueron retiradas en los primeros años post-aprobación:

“¿demasiado rápido?”(1): alosetron, troglitazona, mifefbradil, terfenadina, astemizol, felbamato*, natalizumab…

• Mecanismo de toma de decisiones percibido como poco transparente: “erosión fatal de la integridad”(2).

• Sistema visto como “en crisis”(3), “contrapuesto al de aprobación de drogas”, sin suficiente independencia.

• Proyecto en el Senado (no aprobado): creación de una Oficina de Seguridad de Drogas, separada de la FDA.

1: Keinke JD, Gottlieb S. BMJ 1998;317:899

2: Horton R. Lancet 2001; 357:1544-5. 3. Okie S. NEJM 352:1063-6

Ensayos clínicos: fraude

Ensayo CLASS*

Celecoxib 800 mg/d

Diclofenac 150

Ibuprofeno 2400

en OA y/o AR

N= 7968

*Silverstein FE et al. JAMA 2000; 284: 1247-55

Juni PJ et al. BMJ 2002; 324: 1288-9

Posibilidad de “switch maníaco”Posibilidad de “switch maníaco”

Teóricamente posible con cualquier antidepresivoTeóricamente posible con cualquier antidepresivo

Agitación, inestabilidadAgitación, inestabilidad

Incremento en pensamientos y conductas suicidasIncremento en pensamientos y conductas suicidas

Necesidad de seguimiento “de cerca” y apoyoNecesidad de seguimiento “de cerca” y apoyo

Antidepresivos y riesgo de suicidioAntidepresivos y riesgo de suicidio

• Riesgo en adolescentes: especialmente con IRSS. Riesgo en adolescentes: especialmente con IRSS.

• Prescripciones de IRSS en adolescentes (USA): Prescripciones de IRSS en adolescentes (USA): 1992: 50.000/año1992: 50.000/año 2000: 2.000.000/año2000: 2.000.000/año

• Definido con Paroxetina en 2003, en adolescentes y niñosDefinido con Paroxetina en 2003, en adolescentes y niños

• Ocultado por laboratoriosOcultado por laboratorios


FDA “FDA “encomendó un estudio a la Univ de Columbiaencomendó un estudio a la Univ de Columbia” - por ” - por meses. meses. Alerta (tardío): Comité de Seguridad en Sept 2004Alerta (tardío): Comité de Seguridad en Sept 2004

FDA consumer magazine, ene-feb 2005FDA consumer magazine, ene-feb 2005

FDA revisó ensayos con 9 drogas, sobre 4.000 pacientes, FDA revisó ensayos con 9 drogas, sobre 4.000 pacientes, contra placebo: aumento en pensamiento y conducta suicida. contra placebo: aumento en pensamiento y conducta suicida. Pero ningún suicidio.Pero ningún suicidio. Estimación de riesgo: 4 % (vs 2% con placebo).Estimación de riesgo: 4 % (vs 2% con placebo).

Una corte federal en NY condenó a Glaxo a pagar 2.5 M por Una corte federal en NY condenó a Glaxo a pagar 2.5 M por ocultar info sobre riesgo de suicidioocultar info sobre riesgo de suicidio


Meta-análisis de datos de seguridad, mayo 2006Meta-análisis de datos de seguridad, mayo 2006Ensayos aleatorizados de paroxetina (8958) vs placebo (5953)Ensayos aleatorizados de paroxetina (8958) vs placebo (5953)Pacientes adultos y adultos jóvenesPacientes adultos y adultos jóvenes

Patologías: Depresión mayor, pánico, ansiedad, TOC, etcPatologías: Depresión mayor, pánico, ansiedad, TOC, etcMayor riesgo de tentativa suicida con paroxetinaMayor riesgo de tentativa suicida con paroxetina

ParoxetinaParoxetina PlaceboPlaceboGrupoGrupo Tentativas/N %Tentativas/N % Tentativas/N %Tentativas/N %18-24 años18-24 años 17 / 776 17 / 776 2.192.19 5/ 542 5/ 542 0.92 0.92

DepresiónDepresión 11/ 345511/ 3455 0.320.32 1/ 19781/ 1978 0.05* 0.05*todas edades todas edades

Antidepresivos y riesgo de suicidio: Alerta de FDAAntidepresivos y riesgo de suicidio: Alerta de FDA

• Análisis de las medidas tomadas por la FDA:

• Recuadro (“black box warning”) en los prospectos

• Carta a todos los médicos

• Instructivo para los pacientes : “Med Guide”

• Restricción del contenido de los envases


“Sistema” de medicamentos argentino

Ley 16.463 / 64 marco regulatorio

Decreto 150/ 92 nuevo marco regulatorio

Decreto 1480/92 agencia regulatoria

Mecanismo: “lo que es bueno para el Primer Mundo es bueno para los argentinos”

“La casa… ¿se reserva el derecho de admisión y permanencia?

Argentina: Ventas de medicamentos en farmacias*(ante cualquier duda...)

1992 1995 2001 2002 2003 2004

Totales , pesos 1.950 3.600 3.652 3.856 5.245 6.225

Bajo receta, pesos 3.321 3.367 3.551 4.778 5.600

Venta libre, pesos 279 285 305 466 624

Totales, unidades 417 347 227 345 387

Bajo receta, unidades 348 297 232 277 298

Venta libre, unidades 59 50 45 69 89

* Valores monetarios en millones pesos - sin incluir IVA.

Unidades (envases) en millones. Excluye licitaciones y compras directas. Fuente:IMS

Farmacovigilancia en la Argentina

Sistema Nacional iniciado en 1993. Resol 706/93.

“ herramienta indispensable para el control y fiscalización de medicamentos”

“permite la detección temprana de los efectos adversos y/o inesperados de los medicamentos en la etapa de uso extendido”

“también facilita la percepción de fallas de respuesta terapéutica

por deficiencias de calidad".


Notificadores

“Efectores” periféricos (“receptores”)

Instituciones asociadas. Sin indicación de performance

Mecanismos separados: drogas y vacunas

Tarjeta amarilla y formulario en línea, o via fax

Procesamiento del formulario en el sitio efector

Reuniones?

Boletín online? Agosto 2006 – único. Tres en 2005.

Comunicaciones a la comunidad – en Boletín ANMAT, esporádicas.

Mínimo espacio en sitio web de ANMAT


Por Disp 3870/99 y 2438/00, la industria farmacéutica se incorpora al SNFVG.

Debe notificar las reacciones adversas graves o inesperadas de sus productos en un plazo de 10 días.

Las que no son graves e inesperadas deben comunicarse periódicamente.

A.N.M.A.T.A.N.M.A.T.

SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIASISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA

Patricio Szajnowicz SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIASISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA

Patricio Szajnowicz

EFECTOR PERIFÉRICO

I.N.A.M.E.I.N.A.M.E.

EFECTOR PERIFÉRICO

II° CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA U.B.A.

NOTIFICADOR NOTIFICADOR NOTIFICADOR NOTIFICADOR NOTIFICADOR

Farmacovigilancia en la Argentina. Problemas

Caso de las muertes por hierro inyectable

adulteración presunta?

Fármacos teratogénicos: sólo talidomida?

Retraso en el retiro de terfenadina y astemizol.

Generación de una cultura de reporte. Temores.

Estrategias comunicacionales. Respuestas.

Farmacovigilancia en la Argentina.

Instituciones frágiles

Marco regulatorio subóptimo, post hoc

“A imagen y semejanza de la FDA”…

Recambio de autoridades – expectativas

Necesidad de apoyo para logros, y de logros para apoyo

Concepto del “canario en la mina”

Farmacovigilancia en la Argentina. Elementos de diagnóstico neurocognitivo

Síntomas dominantes

Mini-mental:

Orientación

Registro

Atención y cálculo

Memoria

Lenguaje

Tono y postura

Motricidad fina

Neuroimágenes

Estudios funcionales

Farmacovigilancia en la práctica clínica

Actividad vocacional – como “cuidar lo de todos”

EEUU: recomendada, no requerida

Gran Bretaña: activamente solicitada

Japón: recordatorios por 6 meses

Farmacovigilancia en la práctica clínica

Actitud abierta y perceptiva

Fijar criterios:

Criterio de relevancia eventos serios

Criterio de alerta poblaciones vulnerables

Criterio de incertidumbre nuevas drogas

Tiempo, registro, burocracia vs mejor práctica

Comienzos no-presuntuosos ¿puedo verlo?

Deseable: interacción con colegas

Farmacovigilancia en la Ciudad – asignatura pendienteLey básica de Salud 153: (Dto reglam 208/01)

“garantizar el derecho a la salud integral” (art 1)

“alcanzan a todas las personas sin excepción, sean residentes o no residentes de la Ciudad” (art 2)

“La fiscalización y control por la autoridad de aplicación de todas las actividades que inciden en la salud humana” (art 3, inc l )

“La autoridad de aplicación de la presente ley es el nivel jerárquico superior del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires en materia de salud “ (art 8)

Farmacovigilancia en la Ciudad – asignatura pendiente

Ley básica de Salud 153 - art 12. La autoridad de aplicación conduce,

controla y regula el sistema de salud. Son sus funciones: k. La regulación y control de la tecnología sanitaria;

l. La regulación y control de la producción, comercialización y consumo de productos alimenticios, suplementos dietarios, medicamentos, insumos médico-quirúrgicos y de curación, materiales odontológicos, materiales de uso veterinario y zooterápicos, productos de higiene y cosméticos;

m. La regulación y control de la publicidad de medicamentos y de suplementos dietarios y de todos los artículos relacionados con la salud

Farmacovigilancia en la Ciudad – asignatura pendiente

Ley básica de Salud 153 - • Artículo 41º.- Regulación y fiscalización.(…) La autoridad de

aplicación ejerce la regulación y fiscalización de los subsectores de la seguridad social y privado, (…) de lo atinente a medicamentos, alimentos, tecnología sanitaria, salud ambiental y todo otro aspecto que incida sobre la salud.

• Art 48. La presente ley se complementa con legislación específica…(sobre)

Inc e: Medicamentos y tecnología sanitaria; que garantice la calidad, eficacia, seguridad y acceso del medicamento, la promoción del suministro gratuito de medicamentos básicos a los pacientes sin cobertura, y el uso de genéricos

Farmacovigilancia en la Argentina. Perspectivas

Constante influjo de nuevos fármacos

Posición vulnerable debido a mecanismo de aprobación según Dto 150/92: “efecto sumidero”

Imperiosa necesidad de decisiones políticas

Preocupación de potenciales notificadores

Asimetrías

Integración suprasegmentaria y vía eferente

La participación es crítica para cambiar el status quo

Mecanismos formativos

Estructura, presupuesto acorde, herramientas

En contacto...

[email protected]

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