FARMAKOKINETIKA

OlehIsnaini

Definisi:

Farmakologi:Kajian bahan-bahan yang berinteraksidengan sistem kehidupan melalui proseskimia, khususnya melalui pengikatanmolekul regulator dan pengaktifan ataupenghambatan proses-proses tubuh yang normal

Lingkup Farmakologi: Farmakognosi adalah ilmu yang mempelajari bentuk

makroskopik dan mikroskopik berbagai tumbuh-tumbuhan, dan organisme lainnya yang dapat digunakan dalampengobatan.

Farmasi adalah ilmu yang mempelajari cara membuat, memformulasikan, menyimpan, dan menyediakan obat.

Farmakoterapi adalah ilmu yang mempelajari penggunaanobat untuk pencegahan dan penyembuhan penyakit.

Farmakokinetik adalah aspek farmakologi yang mencakupnasib obat dalam tubuh, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya.

Farmakodinamik adalah ilmu yang mempelajari cara kerjaobat, efek obat terhadap fungsi berbagai organ danpengaruh obat terhadap reaksi biokimia dan struktur organ.

ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi (yakni, ekskresi dan

metabolisme) obat (Shargel & Yu, 1988 ; Ganiswara, et al, 1995 ; Bauer, 2001) pada

manusia atau hewan dan menggunakaninformasi ini untuk meramalkan efek

perubahan-perubahan dalam takaran, rejimen takaran, rute pemberian, dan

keadaan fisiologis pada penimbunan dandisposisi obat (Lachman, et al, 1989).

Gambaran skematik peristiwa absorpsi, metabolisme, dan ekskresi dariobat-obat setelah berbagai rute pemberian dapat dilihat padagambar dibawah ini

(Ansel, 1989)

efek obat Kuantitatif

data kinetika obat

hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuhdengan intensitas efek yang ditimbulkannya.

daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapatditentukan.

Bioavailabilitas

kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasisistemik.

Oleh karena itu bioavailabilitas suatu obatmempengaruhi daya terapetik, aktivitas klinik, dan

aktivitas toksik obat. (Shargel & Yu, 1988 ).

Absorpsi

Penetrasi zat-zat melaluimembran biologis dengan duacara, yaitu:

Difusi pasifMelalui mekanisme transpor

khusus

Difusi PasifProses absorpsi karena perbedaan konsentrasi, dengan

perjalanan obat terutama dari tempat yang konsentrasitinggi ke tempat konsentrasi rendah.

Laju difusi atau transpor melewati membran (dc/dt) menurut hukum Ficks pertama, yaitu:

- (dc/dt) = Ka (C1 C2)Dimana:

C1 = Konsentrasi obat pada tempat absorpsiC2 = Konsentrasi obat pada sisi membran yang

lainKa = Konstanta pembandingdc/dt = Laju difusi

Ka tergantung pada koefisien difusi dari obat, ketebalandan luas membran yang mengabsorbsi sertapermeabilitas membran terhadap obat-obat tertentu.

Membran sel bersifat lipoid sehingga sangatpermeabel terhadap zat-zat yang larut dalamlemak.

Makin besar afinitasnya untuk lemak dan makinhidrofobik zat tersebut, makin cepat lajupenetrasinya ke dalam membran yang kayalemak.

Membran mengandung pori-pori yang berisi air atau saluran-saluran yang dapat menyebabkanlewatnya air dan zat-zat yang tidak larut lemak

Pori-pori tersebut ukurannya berbeda darimembran yang satu ke membran yang lainnyasehingga sifat permeabilitas individual untukobat-obat tertentu dan zat-zat lainnya sangatkhas.

Sebagian besar obat merupakan asam ataubasa organik lemah.

Membran sel lebih permeabel terhadap bentuktidak terion dari obat dibandingkan denganbentuk terionnya, karena:1. kelarutan dari bentuk tak terion yang lebihbesar dalam lemak2. sifat muatan membran sel banyak yang menghasilkan pengikatan dan penolakan obatterion. 3. ion-ion menjadi dihidrasi melaluipenggabungan dengan molekul-molekul air (partikel yang lebih besar daripada molekul yang tidak terdisosiasi).

Derajat ionisasi menurut persamaan Henderson-Hassebalch:

Untuk suatu asam :Konsentrasi garam (terion)

pH = pKa + log Konsentrasi asam (tak terion)

Untuk suatu basa :Konsentrasi basa (tak terion)

pH = pKa + log Konsentrasi garam (terion)

Mekanisme Transpor Khusus

Asam-asam amino dan glukosamembentuk kompleks antara obat denganpembawa (carrier) yang ada dimembranmisalnya enzim atau zat lain. Yang termasuk mekanisme transpor khususadalah:

Transpor aktif Difusi dengan bantuan (facilitated

diffusion)

Faktor-faktor yang mempengaruhibioavailabilitas obat1. Faktor-faktor fisiologik yang berkaitan dengan

absorpsi obatpH mediumAdanya pori-pori Banyaknya vili dan mikrovili yang ada di

daerah duodenum dan usus halusSifat kapiler membran sel. Jumlah pembawa Waktu transit obat dalam saluran cernaGerakan peristaltik dari duodenumAliran (perfusi) darah dari saluran cernaAdanya makanan dan obat lain didalam

saluran cernaAdanya penyakit

Untuk obat yang diberikan secara oral, bioavailabilitasnya mungkin kurang dari 100% karena:1. Obat diabsorpsi tidak sempurna2. Eliminasi lintas pertama (First-Pass Elimination)

Obat diabsorpsi menembus dinding usus, darah vena porta mengirimkan obat ke hati sebelum masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Obat dapat dimetabolis di dalam dinding usus atau bahkan di dalam darah vena porta. hati dapat mengekskresikan obat ke dalam empedu.

3. Laju absorpsi

DISTRIBUSI kebanyakan obat didistribusikan melalui cairan tubuh

dengan cara yang relatif lebih mudah dan lebih cepat dibandingkan dengan eliminasi atau pengeluaran.

Selama dalam sirkulasi sistemik obat mungkin terikat ke protein darah dan menunda lewatnya ke jaringan sekitarnya. contoh spironolakton 90% terikat dalam protein plasma, penisillin G 60% terikat, dan amoksisillin hanya 20% terikat.

Kompleks obat protein ini bersifat reversibel (Ansel, 1989).

Penggunaan obat pada wanita hamil harus hati-hati karena obat-obat tertentu bisa menembus plasenta dan masuk kejaringan dan darah fetus. Contoh gas anestetik, barbiturat umumnya, sulfonamid, salisilat, quinin, meperidin, morfin dan obat lainnya.

METABOLISME OBAT (BIOTRANSFORMASI)

kebanyakan obat-obat mengalami biotransformasi sebelum ekskresi.

Biotransformasi adalah suatu batasan yang digunakan untuk menyatakan perubahan-perubahan kimia yang terjadi dengan obat-obat dalam tubuh.

biotransformasi obat mengakibatkan konversinya menjadi suatu senyawa yang lebih mudah larut dalam air, lebih mudah terionisasi, kemampuan mengikat protein plasma dan jaringan kurang, kemampuan disimpan dalam jaringan lemak kurang, dan kurang mampu mempenetrasi membran sel, dengan demikian menyebabkan senyawa kurang aktif sehingga menjadi kurang toksis dan lebih mudah diekskresikan.

Ada empat reaksi kimia pokok yang terlibat dalam metabolisme obat: oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan konjugasi.

Beberapa contoh biotransformasi yang terjadi dalam tubuh:

1. Salisilamid Salisilamid glukuronida(aktif) Konjugasi (tidak aktif)

2. Fenasetin Asetaminofen Asetaminofen glukuronida(aktif) de-etilasi (aktif) konjugasi (tidak aktif)

3. Prontosil Sulfanilamid Asetilsulfanilamid(tidak aktif) reduksi (aktif) asetilasi (tidak aktif)

faktor yang mempengaruhi metabolisme obat, yaitu:

1.Perbedaan individual2.Faktor genetik3.Diet dan faktor lingkungan4.Umur dan jenis kelamin5.Adanya interaksi antarobat selama metabolisme6.Interaksi antara obat-obat dan persenyawaan

endogen7.Penyakit yang mempengaruhi metabolisme obat

EKSKRESI (ELIMINASI) OBATObat dieliminasikan dengan berbagai rute, yaitu: Ginjal Feses untuk obat yang sukar diabsorpsi dan

tinggal dalam saluran lambung usus setelah pemberian oral.

empedu bila reabsorpsi obat dari saluran lambung-usus minimal.

Paru-paru untuk obat yang mudah menguap melalui ekspirasi pernapasan.

Kelenjar keringat, air liur, dan susu.

Beberapa parameter farmakokinetik padasediaan oral, yaitu :

Tetapan Laju Absorpsi (Ka) dan Waktu ParuhAbsorpsi (ta)

Tetapan laju absorpsi (Ka) adalah tetapan lajuabsorpsi order kesatu dengan satuan waktu-1. Ka diperoleh dengan membuat kurva antara waktuabsorpsi dengan log Cpdiff kemudian diregresikansehingga diperoleh persamaan regresi. Harga Ka dapat dihitung dengan rumus:

Ka (waktu-1) = 2, 303 x (-slope) atauKa (waktu-1) = 2,303 x (-b)

Sedangkan ta dihitung dengan menggunakanrumus:

ta = 0, 693/Ka

2. Tetapan kecepatan eliminasi (Ke) dan waktu paruh eliminasi (te)

Tetapan laju eliminasi (Ke) adalah tetapan laju eliminasi order kesatu dengan satuan waktu-1. Harga Ke diperoleh dengan membuat kurva antara waktu eliminasi dengan log Cp kemudian diregresikan sehingga diperoleh persamaan regresi. Harga Ke diperoleh dengan rumus: Ke (waktu-1) = 2,303 x (-slope) atauKe (waktu-1) = 2,303 x (-b)te = 0,693/Ke

3. Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar maksimum (tmaks)

tmaks adalah waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat.Waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi maksimum tidak tergantung pada dosis tetapi tergantung pada tetapan laju absorpsi (Ka) dan eliminasi (Ke). Harga tmaksdapat dihitung sebagai berikut:

In (Ka/Ke)Tmaks =

Ka Ke

4. Kadar maksimum dalam darah (Cpmaks)Cpmaks adalah konsentrasi plasma puncak menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah pemberian obat secara oralPada konsentrasi maksimum, laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi, sehingga harga Cpmaks dapat dihitung dengan rumus di bawah ini:Cpmaks = Cpo (e-Ke.tmaks e-Ka.tmaks)

5. Volume distribusi (Vd)Volume distribusi dipengaruhi oleh keseluruhan laju eliminasi dan jumlah perubahan klirens total obat di dalam tubuh.

Do x F x KaVd =

Cpo (Ka Ke)

6. Area di bawah kurva (AUC)AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC merupakan area di bawah kurva kadar obat dalam plasma waktu dari t = 0 sampai t = ~ (lihat gambar 2). Harga AUC dapat diperoleh dengan cara:a. AUC dari 0 - n jam, dapat dihitung dengan

rumus luas segitiga yaitu x alas x tinggib. AUC dari waktu n1 nx dihitung dengan

rumus Cn-1 + Cn (tn tn-1)

2

c. AUC dari waktu nx - ~ dihitung dengan rumus CpnxKe

7. Klirens total (Cltot)

Klirens adalah volume plasma yang dibersihkan dari obat persatuan waktu oleh seluruh tubuh (ml/menit). Klirens obat merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme prosesnya. Klirens total adalah jumlah total seluruh jalur klirens di dalam tubuh termasuk klirens melalui ginjal dan hepar.

Cltot = Vd . Ke

8. Volume kompartemen sentral (Vp)Volume kompartemen sentral berguna untuk menggambarkan perubahan konsentrasi obat karena merupakan kompartemen yang diambil sebagai kompartemen cuplikan. Vp berguna dalam menentukan klirens obat. Besaran Vp memberikan petunjuk adanya distribusi obat di dalam tubuh. Harga Vp dapat dihitung dengan menggunakan rumus:

DoVp =

Ke x [AUC]~

9. Jumlah obat terabsorpsi, persen obat terabsorpsi dan persen obat tidak terabsorpsia. Jumlah obat terabsorpsi menurut waktu dapat dihitung dengan menggunakan rumus:

Ab Cp + Ke [AUC]t=

Ab~ Ke [AUC]ob. Persen obat terabsorpsi dapat dihitung

dengan menggunakan rumus:Ab

% terabsorpsi = x 100%Ab~

c. Persen obat tidak terabsorpsi :% obat tidak terabsorpsi = 100% - % obat terabsorpsi

KEGUNAAN FARMAKOKINETIKA1. Bidang farmakologi

a. Mekanisme kerja suatu obat dalam tubuh, khususnya untuk mengetahui senyawa yang mana yang sebenarnya bekerja dalamtubuh; apakah senyawa asalnya, metabolitnya atau kedua-duanya.

b. Menentukan hubungan antara kadar/jumlahobat dalam tubuh dengan intensitas efekyang ditimbulkannya. Dengan demikiandaerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat ditentukan. (Cahyati, 1985)

lanjutan2. Bidang farmasi klinik

a) Untuk memilih route pemberian obat yang paling tepat.

b) Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapatdihitung aturan dosis yang tepat untuk setiapindividu (dosage regimen individualization).

c) Data farmakokiketika suatu obat diperlukandalam penyusunan aturan dosis yang rasional.

d) Dapat membantu menerangkan mekanismeinteraksi obat, baik antara obat dengan obatmaupun antara obat dengan makanan atauminuman.

3. Bidang toksikologiFarmakokinetika dapat membantumenemukan sebab-sebab terjadinya efektoksik dari pemakaian suatu obat.