Farmakokinetske i farmakodinamskeinterakcije lekova

dr Dragana Protic

Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju

Interakcije medju lekovima:

“Uzajamna dejstva lekova i drugih

supstanci pri kojima se menjaju njihova

farmakološka svojstva”.

• In vitro (inkompatibilnost): najčešće dovode do inaktivacije interreagujućih supstanci; In vivo (u telu bolesnika) menjaju koncentracije lekova u tkivima i/ili njihovo farmakološko dejstvo

• Farmakodinamske i farmakokinetske interakcije

Klasifikacije interakcijaPODELA INTERAKCIJA

• Farmakodinamske i farmakokinetske interakcije

• Predvidljive (očekivane) - javljaju se kod svih bolesnika koji koriste odredjenu kombinaciju lekova; verovatne - javljaju kod većine bolesnika koji uzimaju odredjenu kombinaciju lekova; povremene - zapažaju se samo kod pojedinih lečenih osoba; i nedovoljno ispitane - za koje nemamo još uvek dovoljno podataka

Mesto

dejstvaDoza Efekt

Plazma

koncen.

Farmakokinetika Farmakodinamika

Interindividualne razlike

• Telesna masa

• Rasna pripadnost

• Nacionalne pripadnost

• Pol & hormonski status• Pol & hormonski status

• Starost

• Bolesti

• Ishrana

• Bioritam i stres

• Kondicija

Interakcije lekova i hrane

• Smanjenje terapijskog efekta

• Povećanje rizika za intoksikaciju

Interakcije lekova i hrane

• Karakteristike leka– Fizicke, hemijske...

• Karakteristike jela– Količina, sastav…–

Ako nije drugačije

propisano. . . .

lek se ne unosi najmanje 2 sata

pre ili posle jela.

Mlečni proizvodi

• Ne sa tetraciklinima ili preparatima gvoždjagvoždja

Grapefruit

Može da potencira Može da potencira ili inhibira resorpciju lekova!

Biotransformacija (metabolizam)

Metabolizam lekova odvija se u:

• JETRI

• Zidu creva• Zidu creva

• Plućima

• Bubrezima

• Koži• itd

Dve faze biotransformacije leka u jetri

Faza I:

� Oksidacija, redukcija, and hidroliza

Faza II:

� Konjugacija: � Konjugacija: glukuronizacija, acetilacija, konjugacija sa glicinom ili sulfatom i metilacija

Nomenklatura enzima citohrom P450

CYP

CYP1 CYP2 CYP3

CYP1A

CYP1A1 CYP1A2

CYP1B

CYP1B1 CYP1B2

CYP i lekovi (najvažnije izoforme)

CYP1A2 15%

CYP2A6 4%CYP2C9 20%

CYP2D6 5%

CYP2E1 10%

CYP3A4 30%

Ostali 16%

Faktori koji utiču na biotransformaciju lekova u jetri

� Indukcija i inhibicija MEOS: Lekovi i biljni preparati,

kao i neki sastojci hrane mogu stimulisati ili

inhibirati ekspresiju enzima jetre, odnosno enzima

citohrome P450. citohrome P450.

� Indukcija ili inhibicija enzima citohrama može da

promeni dejstvo jednog leka u prisustvu drugog

� CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam

lekova.

Induktori enzima jetre

Inhibitori enzima jetre

KÔD ZNAČAJNOSTI• KÔD 1 - klinički veoma značajne interakcije

- Mogu dovesti do teških poremećaja

- Predvidljive su i česte

- Dobro dokumentovane- Dobro dokumentovane

• KÔD 2 - klinički umereno značajne interakcije

- Mogu dovesti do oštećenja srednjeg intenziteta

- Manje su predvidljive i učestale

- Nisu potpuno dokumentovane ⇒

KÔD ZNAČAJNOSTI•• KKÔÔDD 3 - klinički minimalno značajne interakcije

- Ne dovode do ozbiljnijih poremećaja

- Učestalost im je promenljiva ili

zanemarljiva

- Veoma slabo su dokumentovane

• KKÔÔDD 4 - bez kliničkog značaja- Posledice nisu klinički značajne

- Nisu praćene pojavom neželjenih efekata

- Dokumentovanost im je zasnovana na

teoretskim razmatranjima

PRIMER 1

• Žena, 39. god., je hospitalizovana zbog sinkope i glavobolje. Uzimala je preporučene doze terfenadina (60 mg/2xdan), cefaklor (250 mg/3xdan), ketokonazol (200 mg 2xdan) i medroksiprogesteron. Na prijemu, QT int. je 655 msec. Svi lekovi su obustavljeni i započeto je kontinuirano praćenje lekovi su obustavljeni i započeto je kontinuirano praćenje EKG. Zabeležene su palpitacije, sinkope i periodi apneje udruženi sa torsades de pointes aritmijom, 10h nakon uzimanja lekova. Nivo terfenadina u serumu bio je 57 ng/ml. QT interval 429 msec nakon 7 dana.

Terfenadin

• Kojoj grupi lekova pripada terfenadin?

• Koja je normalna konc. leka u plazmi nakon oralne primene uobičajene doze leka (60 mg/dan)?mg/dan)?

• Kako se metaboliše terfenadin?

• Delovanje terfenadina na jonske kanale srca?

Ketokonazol

• Antimikotik

• Potentan inhibitor P450 3A4 enzima

• Dovodi do porasta koncentracije leka koji se metaboliše pomoću ovog enzima ►pojava neželjenih dejstava

CefahlorCefahlor

KetoconazoleKetoconazole

MedroxyprogesteroneMedroxyprogesterone

SymptomaticSymptomatic

Monahan BP et al. JAMA 1990;264:2788–2790

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Day of Administration

TerfenadineTerfenadine

CefahlorCefahlor

HH

Torsades de Pointes

Monahan BP et al. JAMA 1990;264:2788–279090