farmakologiska laboratoriet huddinge - start - janusinfo · gfr 75 ml/min 1 g x 2 80-åring,...

2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson

Farmakologiska laboratoriet Huddinge Erik Eliasson, docent, överläkare, medicinskt ansvarig

200-250 individuella läkemedelsanalyser dagligen

Sortiment drygt 100 olika läkemedel

Plasma/blodkoncentration som vägledning för dosering

Farmakogenetiska analyser inför behandling eller vid problem


Terapikontroll genom koncentrationsmätning

Kriterier för att ett specifikt läkemedel ska komma ifråga

• Samband mellan exponeringsnivå och klinisk effekt

• Individuell exponering kan inte förutsägas från dos

• Det terapeutiska intervallet är snävt

• Den systemiska koncentrationen korrelerar med koncentrationen i målorganet

• Välfungerande analysmetod


olanzapin (Zyprexa) dos mg/day

Theisen et al., Ther Drug Monit, 2008

Skillnader i läkemedelsexponering mellan olika patienter förklaras ofta av skillnader i elimineringskapacitet


Eliminering av läkemedel

Hepatisk

• Huvudsakligen metabolism• Individuell kapacitet svår/omöjlig att predicera• Många olika vägar/enzymer• Genetik och läkemedelsinteraktioner

Renal

• Huvudsakligen glomerulär filtration• Kapacitet kan uppskattas från kreatininclearance• Gemensam väg för många mindre/medelstora substanser• Dosråd i Fass kan saknas eller vara svagt underbyggda


0

5

1015

20

25

30

3540

45

50

0 12

timmar

vankom

ycin

µg/m

l

0

510

15

2025

30

35

4045

50

0 12

timmar

vankom

ycin

µg/m

l

Njurfunktion och vankomycin-dosering

0

10

20

30

40

50

0 12

timmar

va

nk

om

yc

in µ

g/m

L20-åring;

GFR 110 ml/min � 1 g x 3

65-åring;

GFR 75 ml/min � 1 g x 2

80-åring, kärlsjuk; GFR 35 ml/min � 1 g x 1

Modell av Jonatan Lindh, Karolinska Klin Farm


Terapikontroll genom koncentrationsmätning

Kriterier för att ett specifikt läkemedel ska komma ifråga

• Samband mellan exponeringsnivå och klinisk effekt

• Individuell exponering kan inte förutsägas från dos

• Det terapeutiska intervallet är snävt

• Den systemiska koncentrationen korrelerar med koncentrationen i målorganet

• Välfungerande analysmetod


Koncentrationsbestämningar

Indikationer:

Biverkningar och misstänkta förgiftningar

Dålig effekt

Polyfarmaci

Interaktionsmonitorering

Compliancebedömning

Riskgrupper, tex njur/leversvikt, gravida, äldre


Läkemedelsgrupper Farmlab

1. Immunosuppressiva

2. Antiepileptika

3. Antibiotika, antimykotika, antivirala läkemedel

4. Antidepressiva och antipsykosläkemedel

5. Övrigt, tex digoxin, teofyllin, opioder, bensodiazepiner


2009: 61501 analyser, 101 olika läkemedel

Antal TDM-prov/år 1973-2007

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

1973

1976

1979

1982

1985

1988

1991

1994

1997

2000

2003

2006

TDM-sortiment, antal analyser 1973-2007

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1973

1976

1979

1982

1985

1988

1991

1994

1997

2000

2003

2006


antal analyser per år

0

5000

10000

15000

20000

2500019

75

1977

1979

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

year

immunosuppr

anti-Ep


antal antibiotika-analyser Farmlab per år

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008


Aminoglykosider

netilmicinamikacingentamicintobramycin

Tuberkulostatika

isoniazidetambutol(rifamyciner?)

Glykopeptider

vankomycinteikoplanin

Övriga ab

meropenemsulfametoxazoltrimetoprimkloxacillinpiperacillin

Cefalosporiner

ceftazidimcefuroximcefepim(cefotaxim)

Antivirala

aciklovirganciklovirribavirinoseltamivir(tenofovir)

Antimykotika

itrakonazolvorikonazolposakonazolflukonazol(caspofungin)

Anti-HIV

proteashämmareefavirenznevirapin

Analyser av infektionsläkemedel FarmlabImmunoassay, HPLC eller LCMS


Hur och när ska provet tas?

Provtagningsanvisningar och sortiment på

www.karolinska.se/farmlab

Vanligen i plasma, men helblod och serum förekommer

Vanligen innan ny dos, som dalvärde, vid steady state• standardisering med utgångspunkt från att dalvärdet korrelerar till AUC (total

exponering mellan dostillfällena)

• OBS! ibland är dalvärde INTE TILLRÄCKLIGT VÄGLEDANDE, gäller i synnerhet vissa antibiotika med snabb eliminering där frågeställningen är om man har tillräckligt hög exponering


Vid upprepad dosering nås förr eller senare en jämviktssituation i exponering (steady state)

Halveringstid venlafaxin 15 h Halveringstid fluoxetin 5 d

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Tid (dagar)

Pla

sm

ako

ncen

trati

on

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Tid (dagar)

Pla

sm

ako

ncen

trati

on


Hur och när ska provet tas?

Provtagningsanvisningar och sortiment på

www.karolinska.se/farmlab

Vanligen i plasma, men helblod och serum förekommer

Vanligen innan ny dos, som dalvärde, vid steady state• standardisering med utgångspunkt från att dalvärdet korrelerar till AUC (total

exponering mellan dostillfällena)

• OBS! ibland är dalvärde INTE TILLRÄCKLIGT VÄGLEDANDE, gäller i synnerhet vissa antibiotika med snabb eliminering där frågeställningen är om man har tillräckligt hög exponering


Medicinska svarsrutiner

• Alla analysresultat bedöms av klinisk farmakolog

• Kvalitetsgranskade standardkommentarer används oftast

• Svar går ut elektroniskt till Take Care/associerade system

• Svarstider varierar från några timmar-samma dag-samma vecka

• Analyser och bedömningar görs endast dagtid• På helgen enbart utvalda akutanalyser• På jourtid kan Klin Kem göra digoxin, teofyllin, salicylat, paracetamol på intoxmisstanke


Klinisk Farmakogenetik - gentester

1. Prospektiv användning - screening av de flesta patienter

2. Retrospektiv användning - problemfall - differentialdiagnostik

klinisk indikation genotypning läkemedelsval


Tiopurin metyltransferas polymorfism

• Risk för benmärgsdepression hos patienter med TPMT brist, under behandling med normala doser azatioprin / andra tiopuriner

• Karolinska-beställningar: kombinerad feno- and genotypning förebehandlingsstart

• Individuell enzymaktivitet analyseras ex vivo med erytrocytlysat• Taqman genotypning för TPMT*2, *3A, *3B, *3C

• Resultaten bedöms tillsammans• Svar inom 5 arbetsdagar


TPMT fenotyp

No

activ

ity

Low

Inte

rmed

iate

Nor

mal

High

(ffa gastroenterologi & reumatologi)

S Rosenborg 2009


Retrospektiv farmakogenetisk analys

• 100-200 CYP genotypningar beställs

• Framför allt från psykiatri

• Frågeställning ultrasnabb eller långsam metabolism av psykofarmaka• Beslut om vilka polymorfa gener som ska analyseras (i relation till pågående behandling) görs

av klinisk farmakolog, som även tolkar genotypningen

LAB REMISSKLINISKA DATALäkemedel


1. Från allmänläkare: En 60-årig man med kronisk ischemisk smärta i benen; ingen smärtlindring trots höga doser kodein – frågeställning ultrasnabb omsättning? Analysresultat CYP2D6*4/*4, långsam omsättare utan bioaktivering till morfin.

2. Från psykiater: En kvinna med uttalade biverkningar av ordinära doser citalopram. Frågeställning genotyp som ger långsam metabolism. Analysresultat CYP2C19*1/*2 i kombination med CYP2D6*4/*4. Ackumulering av citalopram och/eller metabolit trolig, koncentrationsmätningoch ev. dosjustering rekommenderas.

3. Genom Karolic: Ett fall med självförvållad warfarin-förgiftning som krävt extremt lång antidotbehandling med K-vitamin. Analysresultat CYP2C9*3/*3

och därigenom långsam warfarin-eliminering.

Retrospektiv CYP analys – exempel

farmakologiska laboratoriet huddinge - start - janusinfo · gfr 75 ml/min 1 g x 2 80-åring,...

Documents