Farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

Osnova

Úvod

Cholinergní mechanismy u Alzheimerovy nemoci

Inhibitory acetylcholinesterázy

Memantin

Výhledy do budoucna

Původ názvu Alzheimerova nemoc

AD je pojmenována po německém psychiatrovi

Alois Alzheimer publikoval v roce 1907 článek

o 51 leté ženě s příznaky demence

Přirozený průběh Alzheimerovy choroby

1 2 3 4 5 6 7 8 9

0

5

10

15

20

25

30

Doba (roky)

Symptomy

Diagnóza

Ztráta funkční nezávislosti

Problémy s chováním

Umístění do domova s

ošetřovatel. péčí

Smrt

Min

i-M

en

tal

Sta

te E

xam

inati

on

(M

MS

E) Časná diagnóza Mírná až střední Těžká

Reproduced with permission from Feldman and Gracon, 1996

Schéma patogeneze Alzheimerovy nemoci

Nadpis slide nadpis slideCharakteristické patologické známky AD

Neurony obsahující

neuronální klubka

Neuronální klubka (tangles)

Senilní plaky

nalezené v mozku pacienta s AD

Senilní plaky (-amyloid)

Alzheimerova nemoc významně snižuje kvalitu života a zvyšuje náklady

stadium Alzheimerovy nemoci

délka hospitalizace

mírné 30,2 dne

střední 41,9 dne

těžké 40 dnů

Doležal.

Farmakoekonomika

2007

Možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

Kognitivní – inhibitory acetylcholinesterázy, memantin

Nekognitivní – antipsychotika, hypnotika, sedativa, antidepresiva aj.

Symptomatická

Kauzální

Zatím není dostupná

Ve vývoji léky zpomalující progresi AD

Inhibitory sekretáz

Antioxidancia

Ovlivnění TAU – patologie

Imunizace

Symptomatická vs. Kauzální terapie AD

SYMPTOMATICKÁ CHOROBU-MODIFIKUJÍCÍ

Marksteiner 2004

Postižení centrálního cholinergního systému

Nejvíce zasažený neurotransmiterový systém

Selektivní degenerace cholinergních neuronů v mozkové kůře a hippokampu u pacientů s AD

Byl popsán také kauzální vztah mezi deficitem acetylcholinua neurodegenerací – IAchE….zvyšují solubilitu APP

postižení syntézy a výdej acetylcholinu (ACH ) z presynaptických zakončení.

CHOLINOMIMETIKA

Historie inhibitorů cholinesteráz

Giacobini et al.

Summer et al.

Becker, Giacobini

Reiner et al.

fysostigmin icv

tacrin po

metrifonat po

Moderní I. AchE

1988

1983

1988

1989

inhibitory

jako léky AD

Davis, Moss

Thal, Fuld

fysostigmin iv

fysostigmin po

1979

1983cholinesteráza

Stedtman

Stedtman

izolace, jméno

objev v mozku

1932

1935cholinesterázy

Baeyer

Dale

syntéza

neurotransmiter

1867

1914acetylcholin

Jobst, Hesse

Laquer

isolace

terapeut. užití

1864

1877fysostigmin

AutořiObjevRok

Acetyl CoA

+

Cholin

Acetylcholin

N receptor

Účinek Ach na pre- a postsynaptická nervová

zakončení a jeho odstranění Ache

Presynaptické

nervové

zakončení

Postsynaptické

nervové zakončení

CAT

CAT = cholin

acetyltransferáza

AChE =

acetylcholinesteráza

N = nikotinový

M = muskarinový

N receptor

M receptor

M receptor

= acetylcholin

AChE AChE

Kognitivní terapie

Inhibitory acetylcholinesteráz

Doposud nejúspěšnější farmakoterapie AD

Zpomalení průběhu/progrese nemoci

Oddálení těžkých stádií AD

Prodloužení soběstačnosti pacientů

v ČR možno indikovat v rozmezí MMSE 20-13 bodů, kontrola po 3 měsících, max. pokles o 2 body

Acetyl CoA

+

Cholin

M receptor N receptor

Mechanismus účinu I. AchE

ACh

Presynaptické

nervové zakončení

Postsynaptické

nervové

zakončení

CAT

AcetylcholinesterázaCholin + acetát

Acetylcholin (ACh)AChEI

(donepezil,

rivastigmine)

AChEI = inhibitory

acetylcholinesterázy

Používané inhibitory acetylcholinesteráz

Akridinové deriváty – takrin – nepoužívan pro hepatoxicitu

Piperidinové deriváty – donezepil (Aricept)

Karbamátové deriváty – fyzostigmin, rivastigmin (Exelon)

Alkoloidy – galantamin (Reminyl)

V čem se mohou inhibitory acetylcholiesteráz lišit ?

Farmakodynamika, mechanismus účinku

Síla vazby na AchE, selektivita vůči AchE vs. BchE,reverzibilita vazby na AchE

Farmakokinetika

Rychlost nástupu, délka biol. poločasu, nutnost titrace metabolismus

Účinnost

Bezpečnost

Cholinergní NÚ (časté), vzácné NÚ (tacrin-hepatotoxicita)

V 6-měsíčních studiích srovnatelná

Farmakokinetické vlastnosti inhibitorů acetylcholinesteráz

P4501A2+2D61755 - 752 - 41 - 2Tacrin

035401 – 20,8Rivastigmin

P4502D6+3A41009570 – 803 – 5Donepezil

P4502D6+3A480 – 100185 – 70,5 – 2Galantamin

Jaterní

metabolismus

Biologická

dostupnost

(%)

Vazba na

bílkoviny

(%)

T1/2 (h.)Tmax (h.)

léčivo

Dávkování inhibitorů acetylcholinesterázy

DONEPEZIL

– 1 x denně (70 h)

RIVASTIGMIN

– 2 x denně (1-2 h)

GALANTAMIN

– 2 x denně (5-7 h)

– forma s řízeným uvolňováním 1x denně

Účinnost – metaanalýzy – Cochrane Library

Inhibitory AchE – leden 2006 – Birks J.

Metaanalýza 13 RCT vs. Placebo (n=7.298), 6-měsíců až 1 rok

Převážně studie s mírnou až středně těžkou AD

Mírné zlepšení kognitivních fcí (o 2,7 bodu na ADAS-Cog)

Trend k nižšímu výskytu GIT NÚ po donepezilu vs. rivastigmin

Donepezil – leden 2006 – Birks J., Harvey RJ.

Metaanalýza 23 RCT, 5.272 pacientů, 6-měsíců až 1 rok

Studie s mírnou až těžkou AD

Zlepšení kognitivních fcí (o 2-2,8 bodu na ADAS-Cog a 1,8 na MMSE)

Zlepšení také v běžných denních aktivitách

Donepezil u těžké formy AD

Winblad et al. – březen 2006

6-měsíční studie, 248 pacientů

MMSE skóre 1-10

Donepezil 5-10 mg vs. placebo

Výskyt NÚ srovnatelný

NÚ I. AchE v 6-měsíčních studiích

Donepezil Rivastigmin Galantamin

Přerušení

léčby

6-12 % 20 % 6-13 %

Nauzea 13-17 % 37-40 % 12-25 %

Zvracení 8-12 % 24-28 % 9-16 %

Nechutenství 5-7 % 12-17 % 6-10 %

Ztráta váhy 0 3-17 % 7-8 %

Imbimbo – CNS Drugs 2001

MEMANTIN ve FT Alzheimerovy nemoci

neurotoxicita mediovaná glutamátem a NMDA-receptory

MEMANTIN

inhibitor NMDA receptorů

středně těžká a těžká forma Alzheimerovy nemoci

metaanalýza 6-měsíčních studií

zlepšení kognitivních funkcí (SIB)

aktivit denního života (ADCS-ADLsev)

poruch chování (NPI)

v ČR možno indikovat v rozmezí MMSE 17-6 bodů, kontrola po 3

měsících, max. pokles o 2 body

kombinační terapie: inhibitory AchE + memantin

donepezil + memantin…………synergní efekt

Výhledy do budoucna

Ovlivnění patogeneze Alzheimerovy nemoci

Ovlivnění produkce β-amyloidu

inhibice - a - sekretáz

stimulace aktivity -sekretáz a neprilysinu

imunizace proti -amyloidu

v klinickém zkoušení fáze II-III

Ovlivnění tau patologie

hyperfosforylace -proteinu … porušení mikrotubulů

inhibice specifických kináz a aktivace fosfatáz

na prahu klinických zkoušek

–

ZÁVĚR

Současná farmakoterapie AD

Neexistuje kauzální léčba

Dominuje cholinergní hypotéza

Zlatým standardem inhibitory AchE

Memantin u těžších forem AD

Ve vývoji farmaka ovlivňující -amyloid