farmasötük kimya i ders notları [02] antidepresanlar

8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar

1/43

ANTDEPRESANLAR

Bu ilalar, depresif hastalarda, kendine gveni arttrarak hastann hevesini ve isteini ykseltir.

Ruhsal depresyon tek belirtili ve tek sebebe dayal bir hastalk deildir. Benzer belirtileri olan fakat

farkl sebeplere dayal depresyon ekilleri bulunabilir.

Genel olarak belirtiler yledir:

- Yaamdan holanmama,

- Kendi yaamna ve evresine kar ar ilgisizlik,

- Derin znt, olumsuz alglama, kendini sulama.


2/43

Klinik olarak iki grupta toplanrlar:

1) Endojen depresyon: Psikotik depresyon da denir. Eer tedavi ile normale dnlyorsa

Unipolar Depresyon tedavi ile ar eksite duruma geiyorlarsa Bipolar Depresyon denir.

2) Reaktif veya non-psikotik depresyon: Nrotik depresyon da denir. Bu hastalarda evresel

faktrler ok ar etkilidir. D krkl, ruh gerginlii ve znt eklinde belirtilir.


3/43

Antidepresan ilalar grupta toplanabilir:

1) Trisiklik bileikler

2) Monoamin oksidaz inhibitrleri

3) Serotonin re-uptake inhibitrleri

Antidepresanlar SSS de kateolaminler, serotonin ve benzerlerinin kinetii ile ilgili olaylar etkilerler.

Bazlarnn SSS deki kolinerjik sistem zerinde bloke edici etkileri vardr.


4/43


5/43

X

R

X = S TiyoksantenX = O KsantenX = -CH2- 9,10-Dihidroantrasen

N

R

5H-dibenzo[b,f]azepinR

5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien

N

R

10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin

R

10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien

X

N

R

X = S 5H-dibenzo[b,e]-1,4-tiyazepinX = O 5H-dibenzo[b,e]-1,4-oksazepinX = -NR- 5H-dibenzo[b,e]-1,4-diazepin

X

R

X = S 6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiyepinX = O 6,11-dihidrodibenzo[b,e]oksepinX = -NR- 6,11-dihidrodibenzo[b,e]azepin


6/43

5H-Dibenzo[b,f]azepin Trevleri

NN

N

OH

Opipramol+, DEFRENL, NSDON4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-piperazino etanol;4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-(2-hidroksietil)-piperazin

10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin trevleri

N

R R'

NCH

3

CH3

H mipramin+, TOFRANL5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin

NCH

3

CH3

ClClomipramin+, ANAFRANL3-Kloro-5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin


7/43

Dibenzo[a,d]siklohepten trevleri

NCH

3

CH3

Amitriptilin+, LAROXYL, LBROKSL, TRPTLNN,N-dimetil-3-(5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)propilamin

TRSKLK DER BLEKLER

NH

CH3

Maprotilin+, RUDOML, MAPROTLN-Metil-3-(9,10-etanoantrasen-9-il)propilamin;10-(3-Metilaminopropil)-9,10-etanoantrasen;1-(3-Metilaminopropil)-9,10-dibenzo[b,e]bisiklo[2.2.2]oktadien

N

N

CH3

Mianserin+, TOLVON1,2,3,4,10,14b-hekzahidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin

1

23

4

56

7

89

1011

12

13

1414b

N

N

N

N

piperazin pirazin

N

N

N

1 2

3

pirazin4

ab

azepin

N

N

N

N

ab

c

de

f


8/43


9/43

N

H

(CH3CO)

2O

N

CH3

O

NBS

N

Br

Ac

N

Ac

OH

N

H

t

CollidinHidroliz

_

3.

mipramin

N

H

Cl NCH

3

CH3

NaNH2

N

NCH

3

CH3


10/43

Allilik alkenlerdeki ifte baa bal ilk karbon NBS ile radikalik olarak bromlanabilir. Tabi ki bu karbon

zerinde en az bir hidrojen atomu bulunmaldr. (Wohl-Ziegler Reaksiyonu)

N

O

O

BrHBr

NH

O

O

Br2

Br2

h2 Br .

CH2=CH-CH3 + Br. CH2=CH-CH2

. + HBr

CH2=CH-CH2. Br2 CH2=CH-CH2-Br + Br

.

(kuvvetli k yada peroksitler etkisiyle)

(allilik pozisyondaki hidrojen C=C sistemine tek bala balanm C atomundakihidrojen yerine Br geer)


11/43

Opipramol

N

H

COCl2

N

ClO

N NOHO CH

3

O

N NO CH

3

O

N

O O

CO2

N NO CH

3

O

N

N N OH

N

Cu, ISI

-

OH

Hidroliz

_


12/43


13/43

Amitriptilin

O

O

O

OH

OO

O

HOOC

O

OH

O

ClMg

OH

N

CH3

CH3

H+

NCH

3

CH3

O

O

PPA

Ftalik anhidrid

Fenilasetik asid

+ C2H5ONa

HI / P


14/43

Maprotilin

O

CN

OK

O

CN

H+

O

COOH

ZnCl2

NH3

COOHCH

2CH

2

COOH

NH2

CH3

SOCl2

O

N CH3

H

LiAlH4

N CH3

H

COCl

Antron

akrilonitril


15/43

Maprotilin

2. Yol:

O

CN

COOH

NH2

CH3

SOCl2

NCH

3

H

NCH

3

H

Cl

OH

CH2

CH2

Antron

akrilonitril

H3O+

LiAlH4

P /


16/43

Diels-Alder Reaksiyonu: Bir dien ve dienofil (bir alken ya da alkin) arasnda oluan stereospesifik birreaksiyondur. rnein, butadienin bromlanmas sonucu, 3,4-dibromobuten yannda, ana rn olarak,1,4-dibromo-3-buten ede edilir.

CC C C

ular aktif

Br2 CC C C

katlma olurBr

Br

Grld gibi konjugasyon nedeniyle, elektron dalm 1. ve 4. karbonlar zerinde olumaktadr. Byle birdien ve bir elektron ekici grup bal olan alken arasnda altl halkann olutuu bir reaksiyon oluur.

I I

I; elektron ekici bir gruptur.rnek:CH3-CH=CH-CH=CH-CH3 CH2=CH-CHO

C+

CHO

CH3

CH3hepta-2,4-dien

O

H

+

O

O

O

OKinon

+ O

O

O

O

O

OButa-1,3-dienMaleik anhidrit Tetrahidroftalik anhidrit

+ O

O

ONaftalen

O O

O


17/43

+ O

O

O

OO

O

O

O

O O

O

O


18/43

Mianserin

N

N

CH3

NCH

3

HOH

O

OH

NCH

3

OH

SOCl2

Cl

NCH

3

Cl

OH

NH2

N

N

CH3

OH PPA

Stiren oksid2-Metilaminoetanol


19/43


20/43

SENTEZ

R

RX NH2 NH2

R

R

NNH

2

H

R' O CH3

O

R' NN

O

R

RH

H

Tranilsipromin

NH2

NH2

NH2O

O CH3N

2

O

O

CH3

N

O

NH2

H

NaNO2

O

N3

N

NCH COOC

2H

5

N

O

NH2

H

+

HCl(+,-) Rasemat

Trans (+,-)

Cis (+,-)

Stiren

Diazoasetik asid


21/43

NH2

O

O

CH3

O

OH

NaN3

O

N3

O

Cl

N

NN

O

N=C=O

OH-

(+,-) Rasemat

SOCl2

HCl

Tranilsipromin sentezi, 2. Yol:


22/43

Curtius Reaksiyonu ile amin eldesi: Ail azotrlerin s ile paralanmas sonucu aminler oluur,

:

R C

N

O-

NN+

NaX+

::

R C O

N N+

N-

NaN3+R C O

X

N2+..

R N C OR C

N

O-

NN+

:


23/43

DER MAO NHBTRLER

NH

OH

O

Amineptin+, SURVECTOR7-[10,11-dihidro-5H-benzo[a,d]sikloheptan-5-il)amino] heptanoikasid

S

N

H

OH

O

NOO CH

3

Cl

Tiyaneptin+, STABLON7-[(3-kloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiyazepin-11-il)amino]heptanoikasid-5,5-dioksit

N N

S

OH

CF3

Flupentiksol+, FLUANXOL4-[3-[2-triflorometil-9H-tiyoksanten-9-iliden]propil]-1-piperazinoetanol2-triflorometil-9-[3-[4-(hidroksietil-1-piperazinil] propiliden]tiyoksanten

O

N

O CH3

O

HViloxazine+, VLOXAN

2-[(2-Etoksifenoksi)metil]morfolin

N

CH3NH2

Nomifenesin+, ACVAL, MERTAL8-amino-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin


24/43

SELEKTF SEROTONN RE-UPTAKE NHBTRLER

O

CF3

NCH

3

H

Fluoxetine+, DEPREKS, PROZAC, ZEDPREX3-Fenil-3-(4-triflorometilfenoksi)propilmetilamin

N

OO

O

CH3

F

Paroxetine+, SEROXSAT1-metil-3-[(3,4-metilendioksifenoksi)metil]-4-(4-florofenil) piperidin

NCH3H

Cl

Cl

Sertraline+, LUSTRAL, SERALN, SERDEP(1S,4S)-1-Metilamin-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin


25/43

O

NCF

NCH

3

CH3

Sitalopram+, CPRAM

OH

N

CH3

CH3

OCH3

Venlafaksin+, EFEXORN,N-dimetil-2-(1-hidroksisiklohekz-1-il)-2-(4-metoksifenil)etil amin

OCH

3

NO

NH2

CF3

Fluvoksamin+, FAVERN4-Metoksibutil-4-triflorometilfenilketon 2-aminoetoksioksim

N

N

N

N

H

Cl

CH3

Clozapin+, LEPONEX8-Kloro-11-(4-metilpiperidin-1-il)4,5-dibenzo[b,e][1,4]diazepin


26/43

O

NCF

NCH

3

CH3

Sitalopram+, CPRAM1-[3-(Dimetiletilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-5-siyano-1,3-dihidroizobenzofuran

OH

N

CH3

CH3

OCH3

Venlafaksin+, EFEXORN,N-dimetil-2-(1-hidroksisiklohekz-1-il)-2-(4-metoksifenil)etil amin

OCH

3

NO

NH2

CF3

Fluvoksamin+, FAVERN4-Metoksibutil-4-triflorometilfenilketon 2-aminoetoksioksim

N

N

N

N

H

Cl

CH3

Clozapin+, LEPONEX8-Kloro-11-(4-metilpiperidin-1-il)4,5-dibenzo[b,e][1,4]diazepin


27/43

N O

Cl

N

O

H

Moclobemid+, AURORXN-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-klorobenzamid

Cl

O

N

CH3

H

CH3

CH3

CH3

Bupropiron+2-(t-Btilamino)-3-kloropropiyofenon

NNN

N

N

O

Cl

Trazodon+, DESREL2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazinil]propil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-(2H)on;2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazinil]propil]-s-triazolo[4,3-a]piridin-3-(2H)on

NNNO

N

N

ClO Nefazodon+, SERZONE2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazin-1-il]propil]-4-(2-fenoksietil)-5-etil-[1,2,4]-triazol-3-(2H)on


28/43

MAO inhibitrleri ve SRA inhibitrlerinin yap-etki ilikileri :

1. Lipofilik bir aromatik sistem,

2. Bir alkil zinciri veya siklik bir sistem ile buna bal bir azot,3. Bu azot kk alkil zincirleriyle sbstite olmal, alkil grubu bydke ekti azalr.


29/43

SENTEZLER

Venlafaksin:

OH

NCH

3

CH3

OCH

3

OCH3

Br

O

OCH3

O

N

CH3

CH3

NaBH4

SOCl2

1)

2)O

CH3

N

CH3

CH3

Cl

OCH

3

N

CH3

CH3

MgCl

Mg

O

CH3

N

CH3

H


30/43

Fluvoksamin:

OCH

3

NO

NH2

CF3

CF3

O O

AlCl3

OH

O

CF3

H2SO

4

O

CF3

OCH

3

NH2

ONH

2

MeOH


31/43

Flupentiksol:

SH

OH

O

Br

CF3

AlCl3

PCl5

S

O

CF3

N NBrMgOH

NN

S

CF3

OHOAc

POCl2

NNOH

S

CF3

1)

2) Hidroliz


32/43

Nefazodon:

ON

H

OCOCl

2

ON Cl

NH2

N O

H

O

CH3

ON

H

N

N

OO

H

CH3

NaOMe N

N

NO

O H

N NN

ClN N

O

O

N N

Cl


33/43

Viloksazin:

OH

O CH3

OCl

O

O CH3

O

NH2

N

O

O CH3

O

O

ClCl

O

LiAlH4

N

O

O CH3

O

H

O CH3

O

N

OH

H

veya Pd / C

2-Etoksifenol

Epiklorhidrin

1-(2-Etoksifenoksi)-2,3-epoksipropan

benzilaminKloroasetil klorr

/ NEt3

CH3ONa

3-oksomorfolin halkas oluur


34/43

Nomifenesin:

1. Yol

NO2

Cl

NH CH

3

OH

K2CO

3

NCH

3

OH

NO2

H2

/ Raney Ni

NCH

3

OH

NH2

NCH

3

NH2

H2SO

4


35/43

2. Yol

Cl

NO2

CH3-NH

2

NO2

NCH

3

H

O

Br

NO2

NCH

3

O

Pd C / H2

NaBH4

NH2

NCH

3

OHH

2SO

4

NCH

3

NH2

1)

2)


36/43

Fluoksetin:

O

CH2O

CH3

NCH

3

H

O NCH

3

CH3

NaBH4

OH NCH

3

CH3

SOCl2

Cl NCH

3

CH3

CF3

ONa

NCH

3

CH3

O

CF3

NCH

3

H

O

CF3

BrCN


37/43

-Karbonunda en az bir H bulunan ketonlar bir sekonder amin ve formaldehid ile reaksiyona girerek-amino

ketonlar verirler. Bu reaksiyona Mannich Reaksiyonu, elde edilen rne de Mannich Baz denir.

RC

O

CR'

H H

CH2O H N

R''

R''

+ +R

C

O

CR'

H CH2 N

R''

R''

R

C

O

C

R'

H HR

C

O-

C

R'

HR

C

O

C

R'

H-

H

C O

H

H N

R''

R''

H

C

H

O-

NR''

R''H

+

H

C

H

OH

NR''

R''H

+

H

C

H

N

R

R

+

-R

C

O

C

R'

H

+H

C

H

N

R

R

RC

O

CR'

H CH2 N

R''

R''


38/43

Clozapine

Cl NO2

NH2 Cl

EtOOC

Cu N

Cl

H

NO2

COOEt

NNH CH3

Raney Ni

N

N

N

N

H

Cl

CH3

N

N

N

Cl

H

NO2

O

CH3

N

N

N

Cl

H

NH2

O

CH3

POCl3


39/43

Moclobemid:

Cl

Cl

O

N ONH

2

N ON

HCl

O

Bupropiron:

Cl

O

Br2

Cl

O

Br

NH2

Cl

O

N

H


40/43

N

NNH2

H

H OH

O

NNN

O

H

ClNH2 O

Cl

N

OH

OH

SOCl2

Cl

N

Cl

Cl

NH2

Cl

Cl

NNCl

NN

N

O

Cl

NN

2

A

B

A + B

Trazodon:


41/43

Paroksetin:

MgBr

N

CH3

O

O

N

CH3

O

O

LiAlH4

NCH

3

OH CH3

SCl

O O

N

CH3

O

SO2CH

3

O

O

OH

O

O

O

N

CH3


42/43

Sertralin:

Cl

Cl

O

Cl

Cl

OCl

AlCl3

O

O

O

O

CH3

CH3

OK

Cl

Cl

COOEt

COOEt

Cl

Cl

COOH

Cl

Cl

COOH

AlCl3

SOCl2

Cl

Cl

O

NH2CH

3

Cl

Cl

N

CH3

NaBH4

Cl

Cl

N

CH3H

HBr [H]1)

2)

1)

2) Rasemat Ayrimi


43/43

Sertralin:

Cl

Cl

O

Cl

Cl

OCl

AlCl3

O

O

O

O

CH3

CH3

OK

Cl

Cl

COOEt

COOEt

Cl

Cl

COOH

Cl

Cl

COOH

AlCl3

SOCl2

Cl

Cl

O

NH2CH

3

Cl

N

CH3

NaBH4

Cl

N

CH3H

HBr [H]1)

2)

1)

2) Rasemat Ayrimi

3,4-diklorobenzofenon dietilsksinat

farmasötük kimya i ders notları [02] antidepresanlar

Documents