fatores estereoquÍmicos e … físico-químicas grupos funcionais presentes na molécula arranjo...
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FATORES ESTEREOQUÍMICOSE
RECONHECIMENTO MOLECULAR:LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR
FATORES ESTEREOQUÍMICOSE
RECONHECIMENTO MOLECULAR:LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR
Química Farmacêutica I
Profa. Dra. Mônica Tallarico Pupo
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Bibliografia
J. Knitell, R. Zavod. Drug design and relationship of functional groups to
pharmacological activity. In: Foye´s Principles of Medicinal Chemistry, D. A.
WILLIAMS, T. L. LEMKE (Eds). 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore,
2002, p. 37-67 (Cap. 2), 7th ed 2013.
R.B. Silverman. The organic chemistry of drug design and drug action. 2nd Ed.,
Elsevier Academic Press, 2004.(Cap. 2 Drug discovery, design and development. p. 51-66).
E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga. Química Medicinal: as bases moleculares da ação
dos fármacos. Artmed, 2001 (1ª ed), 2008 (2ª ed), 2015 (3ª ed).(Cap. 1. Aspectos gerais da ação dos fármacos).
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Propriedades físico-químicas
Grupos funcionais presentes na
molécula
Arranjo espacial destes grupos
funcionais
Assimetria dos sistemas biológicos...Assimetria dos sistemas biológicos...
Reconhecimento molecularReconhecimento molecular
Estereoisômeros: são compostos que apresentam o mesmo número e tipo de átomos, o mesmo arranjo de
ligações, mas diferentes estruturas tridimensionais
Enantiômeros e Diastereoisômeros
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ENANTIÔMEROS – propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo desvio do da luz-planopolarizadaENANTIÔMEROS – propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo desvio do da luz-planopolarizada
COO
H3CO
H3C H
Na COO
H3CO
H CH3
Na
(S)-(+)-naproxeno (R)-(-)-naproxeno
N
OH
H3C N
HO
CH3
levorfanol(analgésico)
dextrorfano(antitussígeno)
Quando introduzidos num ambiente assimétrico, podem apresentar propriedades físico-químicas diferentes, o que pode levar a diferenças na farmacocinética e farmacodinâmica
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DIASTEREOISÔMEROS – todos os estereoisômeros que não são enantiômeros
Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE, solubilidade, comportamento cromatográfico)
DIASTEREOISÔMEROS – todos os estereoisômeros que não são enantiômeros
Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE, solubilidade, comportamento cromatográfico)
NHCH3
HO
H3C
H
H
NHCH3
HO
H
H
CH3
(-)-efedrina (-)-pseudoefedrina
H
N
N
H3C
H
N
H3C
N
(Z)-tripolidina (ativo) (E)-tripolidina (ativo)
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H2NOH
O NH2
O
ASPARAGINAPiutti (1886)
Diferentes propriedades gustativas
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N
NH
O
O O
O
TALIDOMIDADécada de 60
• Indicada para redução do desconforto matinal em gestantes
• nascimento de 12.000 crianças com deformações congênitas
• R - sedativo / analgésico
• S - metabólitos eletrofílicos reagem com nucleófilos orgânicos (teratogenicidade)
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H O
N
HH
OH
OH
CH3
H
H
H
A
A
B
C
O H
N
HH
OH
OH
CH3
H
H
A
A
B
C
H
1933- Modelo de Easson e Stedman: o reconhecimento molecular de um ligante contendo um centro estereogênico envolveria a participação de 3 pontos no receptor
(R)-(-)-efedrina (S)-(+)-efedrina
D
A BC
A'
B'
C'
C
A BD
A'
B'
C'
3 interações entre ligante-receptor,maior interação, maior potência
não ocorre a terceira interação
não ocorre a terceira
interação
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From: Olbe et al, Nat Rev Drug Discovery 2:132, 2003
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ESTERÓIDES CARDIOTÔNICOSESTERÓIDES CARDIOTÔNICOS
• origem natural - plantas (Digitalis purpurea, D. lanata)- animais (pele do sapo)
• ações: tônico cardíaco e veneno
• 1500 aC - Egito - uso das plantas como venenos, diuréticos, eméticos, cardiotônicos
• apesar do BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO permanecem na terapia moderna da ICC e fibrilação atrial
• origem natural - plantas (Digitalis purpurea, D. lanata)- animais (pele do sapo)
• ações: tônico cardíaco e veneno
• 1500 aC - Egito - uso das plantas como venenos, diuréticos, eméticos, cardiotônicos
• apesar do BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO permanecem na terapia moderna da ICC e fibrilação atrial
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• Incapacidade do coração em bombear sangue efetivamente para o suprimento dasnecessidades teciduais;• Relacionada à menor contratilidade dos músculos cardíacos (ventrículos)
Diminuição do trabalho cardíacoAumento do volume de sangue no coração
Resultado:
• ↓ P sanguínea
• ↓ fluxo renal
Edemas nas extremidades inferiores e pulmõesInsuficiência renal
Fármacos que aumentam a força de contração do coração(AÇÃO INOTRÓPICA)
Fármacos que aumentam a força de contração do coração(AÇÃO INOTRÓPICA)
Insuficiência CardíacaCongestiva
Insuficiência CardíacaCongestiva
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ESTÍMULO
Abertura doscanais iônicos
Na+Na+
Cl-Cl-Ativação lenta do
canal de Ca++
Ca++Ca++
K+K+Estimula uma segunda
liberação de Ca++ doretículo sarcoplasmático
Início do processocontrátil do miocárdio
Representação do potencial de ação da membrana da fibra de Purkinje
Representação do potencial de ação da membrana da fibra de Purkinje
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Na+,K+ - ATPaseNa+,K+ - ATPase
• mantém uma distribuição desigual de íons Na+ e K+
através da membrana celular
• função crítica na contração cardíaca
• opera nos últimos estágios do potencial de ação, para restaurar o potencial de repouso
• a troca Na+ / K+ é contra gradiente de concentração, portanto requer energia
Catalisa a bomba de sódio
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K+
Na+
Na+
K+
Na+,K+ -ATPaseNa+,K+ -ATPaseATP
ADP
inibição
Aumenta a [Na+] intracelular
O trocador Na+-Ca++ troca 3 Na+ para cada Ca++
Aumenta a [Ca++] intracelular
Contração do músculocardíaco
Açãoinotrópica
Açãoinotrópica
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HOH
H
OH
O
H
O
1
3 5
810
19 11 13
17
1820
2122 CARDENOLÍDEO
BUFADIENOLÍDEO
digitoxigenina
bufalina
Pele de sapoPele de sapo
Digitalis (Scrophulariaceae)Digitalis (Scrophulariaceae)
HOH
H
OHH
O
O
AB
CD
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CH3
OH
CH3
HO
H
H
O O
O
OO
OO
HO
OH
H3C
H3C
OHH3C
OH
OHDIGOXINA
CH3
OH
CH3
HO
H
H
O O
O
OO
OO
HO
OH
H3C
H3C
OHH3C
OH
DIGITOXINA
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HOH
H
OH
O
H
O
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EsteróidesA/B transB/C transC/D trans
EsteróidesA/B transB/C transC/D trans
EsteróidesA/B cis
B/C transC/D cis
EsteróidesA/B cis
B/C transC/D cis
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Assinalar os centros estereogênicos dos seguintes
fármacos
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HN
N
O
OO
CH3
CH3
N
HN
O
OH
Cl
Cl
hexobarbitallorazepam
O
HO
OH
CH3
morfina
N
S
COOH
CH3
CH3
O
HN
NH2
OHO
amoxicilina
HNHO
OH
OH
terbutalina
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O N
tamoxifeno
N
N
O
O
fenilbutazona
OH O
OH
OH
N
OH
OOH
NH2
O
tetraciclina
SNH
ON
H2N
O OCH3
sulfametoxazol
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N
N
O
O
O
O
NN
Cl
Cl
cetoconazol
O
OH
dimetisterona
O2NHN
OH
O
Cl
OH
Cl
cloranfenicol
N
NH
O
O
O
O
talidomida
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Configuração relativa eatividade biológica
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HO
H
H
CH3OH
10,8 Å
HO
OH
12,1 Å
HO
OH7,7Å
estradiol trans-dietilestilbestrol
cis-dietilestilbestrol
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Estradiol trans-dietilestilbestrol
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S
N
CH3
CH3
Cl
DERIVADOS TIOXANTÊNICOSDERIVADOS TIOXANTÊNICOS
Z-clorprotixeno
S
N
CH3
CH3
Cl
E-clorprotixeno
Propriedades antipsicóticas superiores
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CONFORMAÇÃO EATIVIDADE BIOLÓGICA
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Ácido acetil salicílicoÁcido acetil salicílico
Ligação de H intramolecular:
• reduz liberdade conformacional dos grupos ligados ao anel benzênico• aumenta acidez do ácido carboxílico• o coeficiente de partição tende a aumentar
Alterações pH dependentes:
• no plasma (pH ~7,4) o AAS estará cerca de 99% ionizado na forma de carboxilato, que interage no receptor
Possíveis forças de interação com o receptor
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Hipótese de reconhecimento molecularInterações esquemáticas do AAS no sítio ativo da enzima
O
O
O
O CH3
H O
H
iônica
Ligações de H
Ligações de H
hidrofóbicas
hidrofóbicas
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+sp
+ sc
+ ac
+
-
- sc
- ac
- ap
sp sinperiplanar (sin)sc sinclinal (gauche)ac anticlinalap antiperiplanar (anti)
Nomenclatura das conformações
Fórmula de projeção de
Newman
Fórmula de projeção de
Newman F
D EA
BCF
D
E
A
BCA
C B
F
ED
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H3C ON
CH3
O CH3CH3
ACETILCOLINA
N(CH3)3
H H
OAc
HH
N(CH3)3
H H
H
OAcH
Confôrmero antiperiplanar Confôrmero sinclinal“gauche”
OAc
H HN(CH3)3
HH3,74 Å
H
AcO HN(CH3)3
HH
3,31 Å
receptores nicotínicos
receptores muscarínicos
ligantes seletivos de receptores nicotínicos
nicotina
N
N
H3C
ligantes seletivosde receptores muscarínicosmuscarina
OH3C
HO
N(CH3)3
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NH
NH2
HO
HO
HO
HN
OH
HO
HO
NH2
HO
HO
NH2
OH
serotoninadopamina
adrenalina noradrenalina
Fatores conformacionais e neurotransmissoresFatores conformacionais e neurotransmissores
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NH
NH2
HO
HO
HO
HN
OH
HO
HO
NH2
HO
HO
NH2
OH
Fatores conformacionais e neurotransmissoresFatores conformacionais e neurotransmissores
serotoninadopamina
adrenalina noradrenalina
catecol catecol
catecol
Ausência de OH
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NH
NH2
HO
HO
HO
HN
OH
HO
HO
NH2
HO
HO
NH2
OH
serotoninadopamina
adrenalina noradrenalina
Fatores conformacionais e neurotransmissoresFatores conformacionais e neurotransmissores
Ausência de OH –menor população conformacional,
pois não apresenta lig H na cadeia
lateral
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Conformação antiperiplanar da dopaminaConformação antiperiplanar da dopamina
Ligações de H intramoleculares diferenciam as OH m e p da unidade catecólica
Doador de HAceptor de H
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gauche ou sinclinal
antiperiplanar
Interações energeticamente
relevantes
Grupos que interagem com o receptor
As distâncias podem representar critério de
reconhecimento molecular pelos
diferentes subtipos de receptores da dopamina
As distâncias podem representar critério de
reconhecimento molecular pelos
diferentes subtipos de receptores da dopamina
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Conformação predominante
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4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina
Observar os sítios doadores de H em diferentes posições relativas ao plano indicado
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HN
CH3
HO
HO
OH
O NH
CH3
CH2
OH O H N
O
CH3H3C
H
Hligação-H
ADRENALINA
PROPRANOLOL conformação ativa
Conformação farmacofóricaConformação farmacofórica
Restrição conformacional - SeletividadeRestrição conformacional - Seletividade
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NCH3
O
O
O HH
HH
O
H
H
Ser O
H
Ser O
HH
O
O
O H N
O
H
CH3H3C
H
H
O
H
Ser O
H
Ser O
H
O
O
Representação esquemática da interação da adrenalina e
do propranolol com o receptor ββββ-adrenérgico
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Anti-inflamatóriosAnti-inflamatórios
sulindaco Possibilitou a determinação da conformação bioativa da
indometacina
N
COOH
CH3
O
H3CO
Cl
N
COOH
CH3
O
H3CO
Cl
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Topologia de Anel
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Conformação em sistemas tricíclicos – fármacos anti-esquistossomoseConformação em sistemas tricíclicos – fármacos anti-esquistossomose
hicantonalucantona
Derivados tioxantênicos
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hicantona
lucantona
Sistema tricíclico completamente planar: favorece ligação de H
entre amina e carbonila
Os anéis aromáticos estão ~ 20o afastados do
plano do anel heterocíclico central:
impossibilita ligação de H entre amina e
carbonila
A cadeia lateral adota conformação antiperiplanar em relação ao plano do anel
benzênico ao qual está ligada
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COMPOSTOS CÍCLICOSCOMPOSTOS CÍCLICOS
Derivados cicloexânicos: grupos em axial e equatorial
OHOH
CH3
CH3 OH
CH3
OH OH
CH3
OH
CH3
H3C
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EFEITO ORTOEFEITO ORTOA conformação de uma molécula é
significativamente influenciada pelo efeito de grupos funcionais próximos, particularmente
quando envolve interações estéricas que alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros
possíveis
A conformação de uma molécula é significativamente influenciada pelo efeito de grupos funcionais próximos, particularmente
quando envolve interações estéricas que alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros
possíveis
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NH
CH3
CH3O
N
Lidocaína – anestésico local e antiarrítmicoLidocaína – anestésico local e antiarrítmico
Duplo efeito orto
Os grupamentos bis-orto-metila introduzem uma “torção” conformacional no plano do anel benzênico em relação à cadeia lateral.
Isto introduz uma proteção estérica eficiente à ação de amidases plasmáticas
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NH
NN
Cl
O
NH
NN
O
Cl
NH
NN
O
Cl
Ligantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicosLigantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicos
IC50 (nM)
0,56 3,90 70,0
NH
NN
O
Cl
O isômero orto-substituído perde a conformação ideal para o reconhecimento molecular pelo
receptor, uma vez que o confôrmero mais estável resulta da descoplanaridade do anel clorado com
o núcleo pirazolona
Predominância de conformação torcida
Interações estereoeletrônicas desestabilizantes
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Cl
Cl
N
HN
HN
N
HN
HNCl
Cl
CLONIDINACLONIDINA
Atividade hipotensoraED50 (mg.Kg-1)
0,1 3,00
Os anéis aromáticos estão perpendiculares entre si
Duplo efeito orto
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Efeitos eletrônicos de halogênios
ONH
X
Inibição da monoaminooxidase (MAO)IC50 (nM)
H 1200
Br 200
CF3 100
SO2CF3 27
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O
NH3C R1
R2
R1 R2 IC50 (nM)
CH3O CH3O 2876
H Cl 115
Cl Cl 75
Bloqueio da recaptação de dopamina in vitroBloqueio da recaptação de dopamina in vitro
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N
N
H3CO
R3
R1
R2 R1 R2 R3 IC50 (nM)
Ro5-3464 H H H 700
Ro5-5115 H Cl H 54
Diazepam H H Cl 72
Ro5-6900 Cl H Cl 11
Ro5-4864 H Cl Cl 3
Derivados benzodiazepínicosDerivados benzodiazepínicos