FATTORI PREVENTIVI E FATTORI PREVENTIVI E PROGNOSTICI NEL CANCRO COLO-PROGNOSTICI NEL CANCRO COLO-

RETTALERETTALE

EVA LIETOEVA LIETO

II Università degli Studi di NapoliII Università degli Studi di Napoli

II Divisione di Chirurgia GeneraleII Divisione di Chirurgia Generale

Direttore: Prof. Carlo PignatelliDirettore: Prof. Carlo Pignatelli

Il cancro colo-rettale è la quarta neoplasia in ordine Il cancro colo-rettale è la quarta neoplasia in ordine di frequenza, dopo il cancro del polmone, quello di frequenza, dopo il cancro del polmone, quello della mammella e quello della prostata.della mammella e quello della prostata.

148000 nuovi casi/anno negli USA148000 nuovi casi/anno negli USA125000 morti/anno in Europa125000 morti/anno in Europa

4/5 colon 1/5 retto4/5 colon 1/5 retto

Terapia elettivaTerapia elettiva

• Chirurgia radicaleChirurgia radicale• Chemioterapia adiuvanteChemioterapia adiuvante

Sulla base dello stadio TNMSulla base dello stadio TNM

PROGNOSIPROGNOSI

• T N MT N M

• CLASSIFICAZIONE DI DUKESCLASSIFICAZIONE DI DUKES

PROGNOSIPROGNOSISOPRAVVIVENZA A 10 ANNISOPRAVVIVENZA A 10 ANNI

T N MT N M

• Stadio 0 (TisN0M0) 95%Stadio 0 (TisN0M0) 95%

• Stadio 1 (T1N0M0, T2N0M0) 82%Stadio 1 (T1N0M0, T2N0M0) 82%

• Stadio 2 (T3N0M0, T4N0M0) 74%Stadio 2 (T3N0M0, T4N0M0) 74%

• Stadio 3 (AnyTN1M0, AnyTN2/3M0) 42%Stadio 3 (AnyTN1M0, AnyTN2/3M0) 42%

• Stadio 4 (AnyTAnyNM1) 3%Stadio 4 (AnyTAnyNM1) 3%

Surveillance Epidemiology and End Results ProgramNational Cancer Institute

PROGNOSIPROGNOSISOPRAVVIVENZA A 5 ANNISOPRAVVIVENZA A 5 ANNI

STADIO DI DUKESSTADIO DI DUKES

•Stadio A (T1/2N0M0) 98%Stadio A (T1/2N0M0) 98%

•Stadio B (T3/4N0M0) 70%Stadio B (T3/4N0M0) 70%

•Stadio C (AnyTN1/2M0) 42%Stadio C (AnyTN1/2M0) 42%

•Stadio D (AnyTAnyNM1) 2%Stadio D (AnyTAnyNM1) 2%

TERAPIATERAPIA

Ad intendimento curativoAd intendimento curativo•Rimozione di tutta la neoplasia macroscopicamente Rimozione di tutta la neoplasia macroscopicamente evidenteevidente

•Assenza di metastasi peritoneali o epaticheAssenza di metastasi peritoneali o epatiche

•Assenza microscopica di tumore residuoAssenza microscopica di tumore residuo

•Margini di resezione liberiMargini di resezione liberi

•Linfadenectomia estesa al di là dei LNF risultati positivi Linfadenectomia estesa al di là dei LNF risultati positivi all’esame istologicoall’esame istologico

Palliativa o Non curativaPalliativa o Non curativa•Incompleta rimozione del tumore primitivoIncompleta rimozione del tumore primitivo

•Metastasi peritoneali o epaticheMetastasi peritoneali o epatiche

•Metastasi nei LNF distali rimossiMetastasi nei LNF distali rimossi

SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINESOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE

Stadi PrecociStadi Precoci(Dukes A e B, T1/3N0M0)(Dukes A e B, T1/3N0M0)

•Chirurgia CurativaChirurgia Curativa

•Assenza di trattamento adiuvanteAssenza di trattamento adiuvante

RECIDIVARECIDIVA

20%-30%20%-30%

Le comuni procedure stadiative Le comuni procedure stadiative possono essere insufficienti per possono essere insufficienti per

precisare correttamente la prognosi precisare correttamente la prognosi del cancrodel cancro

PAZIENTI CON LO STESSO PAZIENTI CON LO STESSO STADIO DI MALATTIA STADIO DI MALATTIA

MOSTRANO PROGNOSI MOSTRANO PROGNOSI DIFFERENTIDIFFERENTI

RICERCA DI NUOVI FATTORI RICERCA DI NUOVI FATTORI PROGNOSTICIPROGNOSTICI

• Identificazione di una categoria di Identificazione di una categoria di

pazienti a rischiopazienti a rischio

• Modulazione del trattamento Modulazione del trattamento

adiuvanteadiuvante

CANCRO DEL COLON IN FASE CANCRO DEL COLON IN FASE PRECOCEPRECOCE

MARKERS MOLECOLARIMARKERS MOLECOLARI

• Regolazione del ciclo cellulareRegolazione del ciclo cellulare

• ApoptosiApoptosi

• NeoangiogenesiNeoangiogenesi

MARKERS MOLECOLARIMARKERS MOLECOLARI

•P27P27

•P53P53

•VEGFVEGF

CASISTICACASISTICAII Div. Chirurgia Generale - SUNII Div. Chirurgia Generale - SUN

GEN 1995 – DIC 2000GEN 1995 – DIC 2000104 cancri del colon 25 volontari sani104 cancri del colon 25 volontari sani

• 86 interventi curativi86 interventi curativi• 18 interventi palliativi18 interventi palliativi

Esclusi: HNPCC, Ca associato a IBD, Ca retto, Esclusi: HNPCC, Ca associato a IBD, Ca retto, neoplasie extracolicheneoplasie extracoliche

Galizia G Galizia G et al., et al., Clin Cancer Res 2004Clin Cancer Res 2004

PATTERN MOLECOLAREPATTERN MOLECOLARESOGGETTI SANISOGGETTI SANI

• Intensa espressività nucleare di p27Intensa espressività nucleare di p27

• Assenza di positività nucleare di p53Assenza di positività nucleare di p53

• Assenza di espressività citoplasmatica di Assenza di espressività citoplasmatica di VEGFVEGF

PATTERN MOLECOLAREPATTERN MOLECOLARESOGGETTO NEOPLASTICOSOGGETTO NEOPLASTICO

96.2%96.2%

• Downregulation di p27 (53.8%)Downregulation di p27 (53.8%)

• Overexpression di p53 (52%)Overexpression di p53 (52%)

• Positività citoplasmatica di VEGF (67.3%)Positività citoplasmatica di VEGF (67.3%)

5y –DSS5y –DSS67.9%67.9%

• Presenza di LNF metastaticiPresenza di LNF metastatici

• Presenza di metastasi a distanzaPresenza di metastasi a distanza

• Stadio di DukesStadio di Dukes

• N.ro totale di LNF metastatici resecatiN.ro totale di LNF metastatici resecati

• Positività dei markers molecolariPositività dei markers molecolari

DSSDSS

• + p27 97%+ p27 97%

• - p27 3%- p27 3%

• + p53 37%+ p53 37%

• - p53 94%- p53 94%

• + VEGF 54%+ VEGF 54%

• - VEGF 96%- VEGF 96%

DSSDSSCOVARIATE INDIPENDENTICOVARIATE INDIPENDENTI

• Stadio di DukesStadio di Dukes

• Downregulation di p27Downregulation di p27

• Overexpression di p53Overexpression di p53

• Positività di VEGFPositività di VEGF

AA

2121

BB

4444

CC

18+318+3

p27p27 p53p53 VEGFVEGF

NN NN NN 94.594.5 90.890.8 79.279.2

NN NN PP 98.598.5 97.197.1 94.794.7

NN PP NN 97.897.8 95.695.6 92.192.1

PP NN NN 94.794.7 89.489.4 81.681.6

NN PP PP 93.793.7 87.487.4 78.378.3

PP NN PP 85.185.1 71.671.6 54.654.6

PP PP NN 78.278.2 60.360.3 39.939.9

PP PP PP 54.454.4 28.428.4 10.110.1

5Y - DSS5Y - DSS

CANCRI DEL COLON IN FASE PRECOCECANCRI DEL COLON IN FASE PRECOCEDUKES A – DUKES BDUKES A – DUKES B

65 PZ SOTTOPOSTI A CHIRURGIA CURATIVA65 PZ SOTTOPOSTI A CHIRURGIA CURATIVA

• Downregulation di p27 in 33 pz. (50%)Downregulation di p27 in 33 pz. (50%)

• Overexpression di p53 in 30 pz. (46%)Overexpression di p53 in 30 pz. (46%)

• Positività per VEGF in 39 pz. (60%)Positività per VEGF in 39 pz. (60%)

Galizia G Galizia G et al, et al, Dis Colon Rectum 2004Dis Colon Rectum 2004

FOLLOW UPFOLLOW UP37.4 37.4 +- 20 MESI+- 20 MESI

MORTI PER CANCRO 10 (15%)MORTI PER CANCRO 10 (15%)

• DSS 76.6%DSS 76.6%

• Rischio cumulativo di morte per cancro 26.6%Rischio cumulativo di morte per cancro 26.6%

• 5y sopravvivenza Dukes A 90%5y sopravvivenza Dukes A 90%

• 5y sopravvivenza Dukes B 82%5y sopravvivenza Dukes B 82%

p27p27

5yDSS5yDSS

Rischio di morte Rischio di morte per cancroper cancro

>>

espressivitàespressività 96%96% 4%4%

<<

espressivitàespressività 61%61% 40%40%

p53p53

5y5y

sopravivenzasopravivenza

rischio di morte rischio di morte per cancroper cancro

<<

espressivitàespressività 100%100% 0%0%

>>

espressivitàespressività 48%48% 73%73%

VEGFVEGF

5y5y

sopravvivenzasopravvivenza

rischio di morte rischio di morte per cancroper cancro

negativonegativo 96%96% 4%4%

positivopositivo 67%67% 40%40%

CASISTICACASISTICAn. pazientin. pazienti n. alterazioni n. alterazioni

molecolarimolecolarin. morti per n. morti per

cancrocancro

16 (25%)16 (25%) 00 00

15 (23%)15 (23%) 11 11

19 (29%)19 (29%) 22 22

15 (23%)15 (23%) 33 7 (53%)7 (53%)

RECIDIVERECIDIVE13 paz. (20%)13 paz. (20%)

DFS 73.4%DFS 73.4%Rischio di morte per cancro 30.8%Rischio di morte per cancro 30.8%

p27 88%p27 88% p53 91.9%p53 91.9% VEGF 52.7%VEGF 52.7%

Dukes A 20%Dukes A 20%

Dukes B 34.9%Dukes B 34.9%

CONCLUSIONICONCLUSIONI

MODELLO PROGNOSTICOMODELLO PROGNOSTICO

• Pattern molecolarePattern molecolare

• Stadio di DukesStadio di Dukes

Sottogruppi di pazienti a basso stadio ma ad alto Sottogruppi di pazienti a basso stadio ma ad alto rischiorischio

Strategia terapeutica post-chirurgicaStrategia terapeutica post-chirurgica

GRAZIE PER GRAZIE PER L’ATTENZIONEL’ATTENZIONE