Faut-il vacciner les enfants sains contre la grippe?

Y.Van Laethem

Service des maladies infectieuses

CHU St Pierre-Bruxelles

AVEC LA COLLABORATION DU DR D. TUERLINCKX, PÉDIATRE À MONTGODINNE

Ceci n’est pas…..• Une recommandation du CSSanté ,

qui est en train de rédiger un texte revoyant l’ensemble des aspects de la vaccination anti influenza…

DONT le volet pédiatrique

• Une revue des indications chez l’enfant immunodéficient /

atteint de pathologie chronique

5

Voies de transmission de l’Influenza

1. Gouttelettes

(particules de

> 5μm )

2. Droplet nuclei aéroportées

(< 5 μm)

3. « Fomites »

Face à face

contact indirect

6

Épidémiologie de la grippe saisonnière

5-10 % de la population développe influenzachaque année

Multiplication dans l’épithélium cilié trachée/bronches, avec excrétion :

- depuis 24 h avant début symptômes- jusqu’à 5 jours après (adultes)- des semaines après souvent chez

petits enfants/immunodéprimés

7

Signes et symptômes de l’Influenza

Grippe saisonnière

+/-1000 morts par an...

…comme les accidents de la route...

Réponse Immunitaire Humorale Induite par l’Infection

Influenza/Vaccin

10

Subbarao K and Joseph T. N. Nat Rev Immunol. 2007 Apr;7(4):267-78

6/10/09 10

Pourquoi vacciner un enfant sain?

Taux attaque ≥ aux autres classes d’âge

Morbidité

Agent de transmission-dissémination aux adultes / personnes âgées

Taux d’attaque

Adultes :5-10% font infection influenza

Nourrrissons et enfants: - 20-30% (Finlande) →30-50 %(USA)

…

- 6 à 18% dans bras contrôle ≠ études efficacité vaccinale

- 4% (≤ 4 ans) et 5%(>4 ans)estimé en Belgique (rapport

KCE)

Morbidité

Risque d’hospitalisation d’un petit enfant

≡ Ordre de grandeur qu’adulte avec f. risque…

avec des tableaux : -« septiques »

-surinfection bactérienne

(essent .otite - pneumonie)

-convulsions fébriles

….

Impact sociétal

Variable d’un pays à l’autre selon

mode de gardiennage enfants….

(famille, crèche,….)

Dissémination

Enfant est un super disséminateur:

-longtemps (→2-3 semaines ><1semaine)-beaucoup (JID 1981, Frank)-où in ne faut pas…:

Grand parents, hospitalisés,….Qui sont tous candidats au vaccin MAIS

: -ne sont pas tous vaccinés… -ne développent une protection

clinique que dans ≤ 30-50 % des cas

Qui vaccine ?

• USA: depuis 2003: 6-23 mois

2010: tous les ≥ 6 mois

• Canada: de 6 mois à 9 ans (variations)

• Finlande : de ≥ 6 à 36 mois

• UK: depuis 2013, de 2 ans à 17 ans

Quel vaccin?

Classiquement :-TIV: enregistré pour ≥ 6 mois âge

Plus récent…puisque USA et Europe <2013

et Belgique<2015? -LAIV: enregistré en Europe ≥ 2 ans < 18 ans d’emblée sous forme quadrivalente

Protection attendue des vaccins inactivés

NEJM 12/2013 Jain et al

Enfants 3-8 ans (+/_ 2.600 / groupe)

QIV Versus vaccin Hépatite A (placebo)

Avec PCR sur ILI

→ 59 % protection (sur tous cas)

74% (sur modérés à sévères)

Faisant suite à plusieurs études des TID avec ≥ 50-70% protection

Quel vaccin?

Classiquement : -TIV: enregistré pour ≥ 6 mois âge

Plus récent…puisque USA et Europe

<2013 et Belgique<2015? -LAIV: enregistré en Europe ≥ 2 ans < 18 ans d’emblée sous forme

quadrivalente

Pourquoi ces limites d’âge ?

≥ 2 ans: car wheezing plus fréquent que

TIV surtout chez < 2 ans ≤ 18 ans : car EMA a considéré que

arguments d’efficacité pour adultes pas assez convaincants ÷ TID (>< FDA)

(Adultes: Protection TID versus LAIV:59-39%!)

Tri..ou quadrivalent, mon vaccin grippe ?

Apparition prévue de QIV en 2015

1 ou 2 firmes, en // avec TIV….

Apparition LAIV d’emblée en quadrivalent

≡ les deux « classiques « souches A

H1N1 et H3N2

ET les deux représentants de souche B

Yamagata et Victoria

L’influenza B, un réel problème…

-Deux lignées co circulent largement < 1985 -Longtemps considéré comme « mineur »

-Impact chez enfant > à adulte: -sur fréquence : + élevée

-sur sévérité (hospit/mortalité)+ grande ex: USA 2010/11: B(pédia)26% cas mais…38% décès ! (MMWR 2011 CDC )

Que gagne-t-on avec quadrivalent (QIV)?

Même immunogénicité sur souches A

Présence des deux souches B:

-dont fréquence très variable

d’une année à autre (0 à 2/3 cas chez nous)

d’un pays à autre la même année

varie parfois au cours même saison….

plus ν chez enfants que adultes

avec un pari vaccinal erroné proche de 1x/ deux….

Gagne-t-on sur B avec quadrivalent?

Ceci est tout spécialement important chez enfant car

très peu de cross protection vis-à-vis de « l’autre « souche B

ex: LAIV trivalent (sur 9 études ;Vaccine 2010 Belshe)

86 % protection si lignée (ex: Victoria)

et Ag identiques

55 % si lignée identique mais Ag ≠

31 % si lignée ET Ag ≠

QLAIV versus LAIV trivalent?

Même réponse immunologique vis-à-vis des deux souches B du

QLAIV

que vis-à-vis de chaque B de deux LAIV ≠ sur l’Ag B

Réponse immunologique moindre sur A type H1N1(pas sur H3N2)….

(Block PIDJ 2012)

Que gagne-t-on avec un vaccin LAIV?

Pas d’injection:

-disparition douleur, crainte,…enfants

-moins de raison d’effrayer parents

-administration « physiologique » de l’Ag

(cf. antivaccinateurs…)

-potentielle administration moins « médicalisée »/onéreuse

Que gagne-t-on avec un vaccin LAIV?

Une protection clinique meilleure

Vaccine 2012 Ambrose et al

Méta analyse: a) 5 études ÷ placebo

b) 3 études ÷ TIV

montre: a) 86% protection si Ag A ≡

76%   B ≡

et 79% protection globale pour LAIV ÷ placebo

b) 44 à 48% de réduction cas

si vaccin LAIV ÷ TIV

Mais il faut confirmer cela!?

Plusieurs autres études , dont :

-NEJM 2007 (Belshe et al )

Enfants de 6 mois à 5 ans

55% de cas confirmés dans LAIV÷TIV

-Vaccine 2012 (Diaz Granados et al) Méta anal.

→LAIV: 2/3 de cas en moins que TIV…

(80% versus 48% protection)

Perte efficacité LAIV avec âge

Possible chez adultes (d’où décision EMA)

liée à âge?

à exposition Ag préalable? MAIS

Pas démontrée chez enfants Pas de ≠ LAIV ÷ placebo de 15 mois à 7 ans

LAIV ÷ TIV de 6 mois à 17 ansInfl and other Resp Viruses 2010 ( Belshe)

Effets secondaires LAIV

Essentiellement :• Toux• Hyperréactivité VR

tout spécialement si asthme ou bronchospasme préalable

Etude du CDC (Haber et al, JPID 2014)

ne montre pas de modification du profil ES sur période 2005-2012

LAIV: Fluenz Tetra• ≡ Flumist aux USA , depuis des années• Introduit en Europe comme quadrivalent• Phénotype atténué-souches sensibles à T°

et adaptées au « froid » (des VRS !)• Indications: de ≥2 ans à <18 ans

(+ large USA) immunocompétent

(pas les < 2 ans car hospit et wheezing pour toutes causes post LAIV > dans 6-23 mois que les >24 mois )

Figure 16-2 Transilluminated illustration of large-particle aerosol generated for intranasal administration. The tip of the applicator is inserted into the anterior nares and the plunger depressed to administer the live, attenuated vaccine to a nostril. Removing the flange on the plunger allows a second spray to be administered into the other nostril. 

Figure 16-4 Efficacy of live, attenuated influenza vaccine (FluMist) in a 2-year pediatric efficacy trial is indicated by differences in Kaplan Meier plot of the percentage of children developing culture-confirmed influenza in placebo or vaccine groups. Dashed lines represent 95% confidence interval. *Months from the start of the study. The composition of vaccine in year 1 was A/Texas/36/91-like (H1N1), A/Wuhan/395/95-like (H3N2), and B/Harbin/7/94-like. In year 2, the vaccine composition for H3N2 and B was the same as year 1 and the H1N1 component was A/Shenzhen/227/95-like.   (Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, et al. Efficacy of vaccination with live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine against a variant (A/Sydney) not contained in the vaccine. J Pediatr 136:168-175, 2000).

Impact vaccination sur enfants en real life

Comté de Los Angeles (Pannaraj, CID 2014)

• 4 écoles avec vaccinations (35%) / 4 sans• Enfants de ≥ 5 ans

- efficacité de 67% (matching ≥ 94%)

- 54% de protection indirecte (≡des non vaccinés) si 50 % est

vacciné

- ! disparait si ≤ 30% de vaccinés….

- globalement, 30% influenza dès que ≥ 25% vaccinés

Impact vaccination sur enfants en real life

Vaccination scolaire ( deux ans ) de 41 et 48% des enfants de 5-17

ans d’un comté aux USA

→Induit une de 35% des visites aux Urgences pour ILI

NB: Pas impact sur adultes (puissance insuffisante)

Impact vaccin pédiatrique en real life si obligatoire

Connecticut :obligatoire entre 6 mois et 5 ans

pour fréquenter école gardienne(≡N.Jersey)

Impact sur saison 2012-2013 (84% vaccinés):

seul des 11 états surveillés avec

hospitalisations des ≤ 4ans pour influenza

Avec toute imprécision d’une étude « écologique » (autres facteurs,…)

(MMWR 2014 Hadler et al )

Impact du vaccin sur la mortalité des enfants

Etude cas/contrôle dans 21 PICU aux USA• Années 2010-2011 et 2011-2012• Enfants de 6 mois à 17 ans avec SARI • Basé sur RT-PCR

→ vaccination est associée avec une protection de ¾ par rapport

au développement d’un influenza gravissime

JID Septembre 2014, Ferdinands et al

Impact sociétal vaccination à école

• Vaccination 1 école USA ( à 40%) par LAIV• Deux écoles comparables en témoin

→ questionnaire sur T°et infections respiratoires

• Parents ont significativement moins(45-70%) d’infection respiratoires aigues

que parents d’enfants de classes comparables non vaccinés

(King Pediatrics 2005)

Mais aussi…

• Vaccination de communautés fermées –Canada (Loeb-JAMA 2010)

60% de infections de proches non vaccinés

Impact sociétal vaccination à école

Japon (Reichert NEJM 2001)

Vaccin introduit en 1962 (après pandémie 1957)

pour enfants en âge d’école (7-15 ans) et rendu obligatoire à partir de 1977,

avec 50 à 85% vaccinés

Obligation arrêtée en 1987 / arrêt programme en 1994

Pdt application: excès mortalité hivernale de 1962 à 1987

→ à partir 1987: mortalité liée à influenza / pneumonie chez personnes

âgées

→ < 1994….

Et tout frais…

Premiers résultats de la vaccination pédiatrique en UK.

(Pebody Eurosurveillance 2014)• Zones pilotes, avec couverture vaccinale+/- 52%

• Tendance à la diminution ILI (prouvées ou non)

dans divers groupes (peu chez âgés…)

des zones pilotes ÷ aux autres…

Et les tout petits…??

Peu d’études sur les < 2 ans

SI on vaccine ( ≥ 6 mois), 1/2 à 2/3 enfants vaccinés sont protégés

SI plus jeunes (< 6 mois): apport lié à la vaccination

de la femme enceinte !

Femme enceinteRisque accru de complications durant

2ème et 3ème trimestres (hors pandémies aussi)

Réactivité adéquate à de nombreux autres vaccins (tétanos , hépatite A,…)

Aucun vaccin inactivé montré délétère pour le foetus (à fortiori après 1er trimestre)

Etudes de Zaman (cf infra) ,

Femme enceinte

Intérêt de la démarche développée par Zaman et al

(NEJM 2008 et avril 2010)

-Vaccination de la femme enceinte au 3ème trimestre: étude randomisée, en aveugle , avec vaccin inactivé trivalent:

-intérêt pour elle (déjà connu)

-intérêt pour N.Né

Proportions of Immunized Mothers and Their Infants with Hemagglutination-Inhibition (HAI) Titer

of 1:40 or Greater

Steinhoff M et al. N Engl J Med 2010;362:1644-1646

Cumulative Cases of Laboratory-Proven Influenza in Infants Whose Mothers Received Influenza Vaccine,

as Compared with Control Subjects

Zaman K et al. N Engl J Med 2008;359:1555-1564

Vaccination femme enceinte

Jackson et al JID 2011; vaccin monovalent H1N1

• Réponse adéquate en Ac dans 93% des mamans vaccinées

• Passage efficace d’Ac en transplacentaire dans 87% des enfants de mères vaccinées

Vaccination femme enceinte

Soweto 2011-2012 Présenté 4/2014 à ICID Cap Town

Etude randomisée vaccin TIV versus placebo chez 2 groupes 1000 femmes non HIV vers 26 ème semaine grossesse

Après naissance, enfants suivis 1X/sem

<ILI et PCR nasophar.réalisée si suspecté

Résultats

Pas de différence dans évolution des grossesses

Diminution de 49 % des grippes chez enfants de mère vaccinée

Vaccination mère et entourage en post partum: impact sur

enfantsGrèce CID 2013

Vaccinent 553 mères et 45%(..) de entourage

Comparent avec mères ayant refusé vaccin

association avec réduction:

ILI

ARIllness

Health care seeking

AB prescription

entre 38 et 54%

CONSIDÉRATIONS PRATIQUES…..

Combien de doses QLAIV?

Recommandé: deux doses si <8 ans

sur base: peu « pré » exposés et 2 doses de TIV nécessaires

pour « bonne » réponse

Mais: peu d’évidence que bénéfice est coût/efficace: gain de 5-16%...

au prix d’un coût double/organisation..

A suivre en post marketing….

cf. Introduit en une dose <UK en 2013 pour enfants sains

Quelle dose de TIV/QIV?

Fréquent emploi de ½ doses (2X à 1 mois)

cf craintes effets 2 aires …

+/- 125 enfants de 6-11 mois

12-23 mois

reçoivent deux ½ doses ou deux full doses

pas de ≠immunologiques chez 12-23

réponse signif meilleure 6-11 avec full

sur H3N2 et B ( pas H1N1)

pas de ≠ dans fièvre/effets 2 aires

Quel taux de vaccination atteindre pour impact ?

Pour immunité anti influenza, variations ++ dans estimations,

entre 30 et 80%, peut-être différent selon souche…

Plus de 50% semble souhaitable ,mais

déjà difficile à atteindre…

Vaccination: quel groupe choisir?

KCE 2013 Vaccination pédiatrique

Serait aussi coût/efficace qu’HPV /pneumo si:• Réduction coût de 25%• Contexte médecine scolaire• Ne remplace pas celle des adultes à risque,

dont ≥ 75 ans, femmes enceintes , affection chronique, travailleurs santé

• Vaccin nasal à préférer (si prix …)

Conclusions• Enfants en bonne santé paient un tribu à influenza• Ils nous le font payer aussi…..• Les vaccins montrent une protection clinique

du même niveau que adulte (si ≥2 ans)

Versus nettement mieux si LAIV • Admissibilité sociale meilleure du LAIV (?)• Place significative du type B ,de lignée mal

prévisible

→Intérêt potentiel d’un quadrivalent (encore) plus probable chez enfant

qu’adultes • A considérer dans protection de cohorte ?

De + en + étayé ÷ aux cibles classiques…

Thanks !

Se développe rapidement : 2 semainesPic à 4-6 semaines; diminution : 50 % en 6 mois

! Apparition plus lente/diminution plus rapide chez patient âgé

Persistance des Ac induits par vaccin :qq années (2-3 au moins)! Ac induits par maladie : des décades!

MAIS : renforcement efficacité si vaccinations annuelles successives

(+ couverture nouveaux subtypes)

Durée de l’immunité

Pourquoi une réévaluation annuelle de la composition vaccinale ?

Pourquoi être vacciné chaque année?

Pour les variations virales impliquant une moins bonne protection si vaccin pas adapté

Pour « garantir » un taux d’Ac suffisant au moment du risque d’exposition à la maladie (décroissance variable, parfois importante en 3-6 mois)

Figure 16-3 Percentage of children given two doses of live, attenuated influenza vaccine (dark bars) or two doses of inactivated influenza vaccine (light bars) with HAI antibody postvaccine to the indicated variant of H3N2. Vaccines contained Nanchang antigen (inactivated vaccine) or Nanchang-like antigen (live vaccine containing A/Wuhan/359/95). P values indicate significant differences. The children given inactivated vaccines were younger than the children given live, attenuated vaccine. H3N2 virus antigens: Sydney, A/Sydney/5/97; Nanchang, A/Nanchang/933/95; Thess., A/Thessalonika 1/95; Russia, A/Russia/1319/95; Johann., A/Johannesburg/33/94.  (Data from Belshe RB, Gruber WC. Prevention of otitis media in children with live attenuated influenza vaccine given intranasally. Pediatr Infect Dis J 19(suppl):S66-S71, 2002.)

Episodes of Respiratory Illness with Fever in Infants Whose Mothers Received Influenza Vaccine, as

Compared with Control Subjects

Zaman K et al. N Engl J Med 2008;359:1555-1564

Episodes of Respiratory Illness with Fever in Infants Whose Mothers Received Influenza Vaccine, as

Compared with Control Subjects, According to Age

Zaman K et al. N Engl J Med 2008;359:1555-1564

Que dit QIV vis-à-vis TIV?

Même bonne réponse sur les 2 Ag B

Pas de différence significative sur Ag A

(JID 2013 Domachowske et al)

Activité

Fluenz (trivalent) > à TIV chez enfants :

44% d’infection en moins chez 2-17 ans

et 53% en moins si enfants avec RIT ν

chez les 6-71 mois

et 35% en moins chez asthmatiques 6-17 ans

Quel groupe vacciner?

Sans négliger les patients « classiquement à risque » (Cf CSS)

Divers modèles montrent intérêt de choisir

« enfants » (quel âge?)

Comme le groupe permettant gain en vie le + important….

(en rompant la chaine de transmission)

Ex :Baguelin et al Plos Medicine 2013