febbri periodiche

D O S S I E R F E B B R EACon test di autovalutazione

Le febbri periodiche in età pediatrica:approccio diagnostico

Antonella Meini, Marco Cattalini, Vassilios Lougaris, Annarosa Soresina, Alessandro PlebaniUnità di Pediatria, Unità di Immunologia e Reumatologia Pediatrica, Clinica Pediatrica,Università degli Studi di Brescia

ABSTRACT

Le cosiddette febbri periodiche sono un gruppo di disordini, alcuni di natura genetica,

caratterizzati dalla ricorrenza ciclica di febbre elevata che si accompagna a uno stato di

infiammazione sistemica apparentemente autonoma in assenza di causa evidente. Possono

essere associati sintomi a carico di molti apparati, in particolare sintomi cutanei, articolari,

gastrointestinali, ma in alcuni casi il quadro clinico può essere oligosintomatico e decorrere

con la sola manifestazione febbrile. Nel corso dell'episodio febbrile è comune a tutte le forme

l'aumento degli indici di flogosi; pertanto, queste condizioni vengono denominate anche febbri

periodiche ad alti indici di flogosi.

Sono febbri periodiche ricorrenti la PFAPA (Periodic Fever, Aphtous Stomatitis, Pharyngitis and

Adenitis) e le seguenti forme genetiche: TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated

Periodic Syndrome), HIDS (Hyper-IgD and Periodic Fever Syndrome), FMF (Familial Mediterranean

Fever), FCAS (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome), MWS (Muckle Wells Syndrome), CINCA

(Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular Syndrome).

Si tratta di malattie diverse sia dal punto di vista genetico sia da quello clinico, prognostico e

terapeutico, ma accomunate dal sintomo chiave: il ricorrere di episodi febbrili apparentemente

inspiegabili, ciclici, a volte con caratteristica periodicità, che mettono alla prova le capacità

diagnostiche del pediatra.

Ale

Highlight

D O S S I E R F E B B R E

PREREQUISITI1 Conoscere le basi dell'approccio clinico al bambino febbrile (anamnesi, esame obiettivo, diagnostica).2 Conoscere le principali patologie causa di febbre nel bambino e sapere operare una diagnosi differenziale.

OBIETTIVI DEL DOSSIER1 Illustrare le caratteristiche cliniche delle condizioni che causano febbri periodiche in età pediatrica.2 Consentire l'orientamento diagnostico tra le varie forme anche in assenza della conferma di diagnosi

mediante test genetici.3 Conoscere la prognosi e le complicanze di ciascuna forma morbosa.4 Illustrare le possibilità terapeutiche per la gestione di queste malattie.

CONCETTI CHIAVE1 Le febbri periodiche sono sottodiagnosticate perché ancora poco conosciute.2 Per molte di queste malattie è noto il difetto molecolare e la modalità di trasmissione ereditaria.3 Spesso i soli criteri clinici non consentono di operare una diagnosi differenziale di certezza tra le varie forme.4 La prognosi e le complicanze legate a queste forme sono diverse: la complicanza più temibile è l'amiloidosi

sistemica.5 I farmaci biologici sono il prossimo futuro del trattamento di molte di queste forme morbose, senza dimentica-

re il ruolo fondamentale di alcuni vecchi farmaci (colchicina e steroidi).

II n. 7 - Settembre 2007Ap

pA n. 7 - Settembre 2007 III


Le febbri periodiche in età pediatrica:approccio diagnosticoAntonella Meini, Marco Cattalini, Vassilios Lougaris, Annarosa Soresina, Alessandro Plebani

Unità di Pediatria, Unitàdi Immunologia e Reumatolo-gia Pediatrica, Clinica Pediatri-ca, Università degli Studi di Brescia

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4 Stojanov S, Kastner D. Familialautoinflammatory diseases: genetics,pathogenesis and treatment. CurrOpin Rheumatol 2005;17:586-99.

OBIETTIVOIllustrare le principalicaratteristiche clinichedelle diverse condizioniin cui è presenteuna febbre periodica

BIBLIOGRAFIA

5 Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, van derMeer JWM, et al. A prospectivemulticenter study on fever of unknownorigin. The yield of a structureddiagnostic protocol. Medicine2007;86:26-38.

LL e cosiddette febbri periodiche costi-

tuiscono un gruppo di disordini, alcuni

di origine genetica, caratterizzati dalla ri-correnza ciclica di febbre elevata che si

accompagna a uno stato di infiammazio-ne sistemica apparentemente autonoma,

in assenza di altra causa evidente.Possono

essere associati sintomi a carico di molti

apparati,ma in alcuni casi il quadro clinico

può essere oligosintomatico e decorrere

con la sola manifestazione febbrile.In corso

di episodio febbrile è comune,a tutte que-

ste forme di febbre periodica, l’aumento

degli indici di flogosi (leucocitosi neutrofila,

elevato valore di VES e PCR) e pertanto

vengono denominate anche febbri perio-

diche ad alti indici di flogosi.Elementi tipici di queste forme sono:

febbre ricorrente;

stato di flogosi che accompagna la

febbre, si automantiene per alcuni giorni

e si esprime con sintomi associati diversi

(gastrointestinali, muscoloscheletrici e cu-

tanei);

intervalli tra gli episodi febbrili caratteriz-

zati da benessere completo (più o meno

lunghi e più o meno regolari a seconda

delle forme) (1-4).

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Riconoscere una febbre periodicaPer un pediatra, l’evenienza quotidiana

più comune è quella di trovarsi a dover

diagnosticare la causa di una febbre. Nel-

la maggior parte dei casi, i bambini che ar-

rivano all’osservazione per febbre presen-

tano infezioni virali o batteriche facilmente

diagnosticabili attraverso l’obiettività clini-

ca e/o i più comuni esami di laboratorio o

strumentali. È possibile, però, anche se me-

no frequente, trovarsi di fronte a un picco-

lo paziente che presenta un primo episo-

dio di febbre “inspiegabile” isolata oppure

a un bambino che presenta episodi di feb-

bre sempre “inspiegabile” ma ricorrenti.

Proprio quando la febbre non è di facile in-

terpretazione, un passo indispensabile per

l’orientamento diagnostico è chiedersi se si

tratta davvero di una febbre periodica o di

un episodio isolato di febbre di natura sco-

nosciuta o FUO (Fever of Unknown Origin).

Per FUO si intende più precisamente una

condizione febbrile con temperatura supe-

riore ai 38,3 C°,persistente da più di tre set-

timane e in cui non si pervenga a una dia-

gnosi dopo una settimana di accertamen-

ti (5). Diverso è l’approccio diagnostico. A

guidare nella diagnosi differenziale sono

l’anamnesi (tabella I) e un approfondito

esame obiettivo.

Per quanto riguarda l’anamnesi, la caratte-

ristica tipica delle febbri periodiche è la ci-clicità.Ci si orienta verso una diagnosi di febbre

periodica nel caso in cui il bambino abbia:

episodi di febbre ciclica da lungo pe-

riodo;

episodi con un decorso prevedibile e

costanza dei sintomi;

storia familiare positiva per febbri perio-

diche.

Si tratta di un’entità nosologica ormai stu-

diata e classificata (tabella II).La caratteristica tipica delle FUO, invece, è

la lunghezza del periodo febbrile (almeno

2-3 settimane).Non vi è,di solito,una perio-

dicità.

Le FUO sono abbastanza frequenti e ne so-

no state elencate più di 200 cause; tra

queste, le più comuni sono le malattie infet-

tive, che rendono conto di circa il 50% del-

le FUO in età pediatrica,e le collagenopa-

tie,compreso l’esordio del morbo di Crohn,

che sono all’origine di circa il 20% delle

FUO) (tabella III).Può capitare che l’anamnesi sia poco

orientativa: per esempio, quando il perio-

do intervallare tra un episodio febbrile e

l’altro è molto lungo oppure quando sono

riferiti come febbri “periodiche”, episodi

n. 7 - Settembre 2007ApIV

che da un’anamnesi più approfondita ri-

sultano in realtà associati ad altre forme

morbose (tipicamente le infezioni respirato-

rie ricorrenti o le infezioni delle vie urinarie).

L’anamnesi può essere poco indicativa se

si è di fronte al primo episodio di quella che

sarà una febbre periodica.

La diagnosi differenziale si complica a volte

perché anche alcune malattie infettive

possono decorrere con febbre ciclica: la

febbre che si verifichi a giorni alterni (terza-

na) oppure ogni tre giorni (quartana) può

essere indicativa di malaria; la febbre che

accompagna la brucellosi è tipicamente

ondulante (aumenta gradualmente gior-

no dopo giorno fino a un massimo e poi di-

minuisce altrettanto gradualmente fino a

scomparire e il ciclo può ripetersi più volte).

In questi casi, però, la ciclicità è molto di-

versa da quella che si riscontra nelle febbri

periodiche autoinfiammatorie, dove la lun-

ghezza del periodo febbrile è molto varia-

bile (da uno fino anche a 30 giorni conse-

cutivi) ma l’intervallo libero è molto più pro-

lungato che nelle malattie infettive.

Ovviamente, oltre all’anamnesi, è l’obietti-

vità clinica ad aiutare nella diagnosi diffe-

renziale. Anche le patologie autoimmuni e

quelle tumorali possono decorrere con

febbre ciclica all’inizio,ma poi il quadro cli-

nico di solito si arricchisce in poche setti-

mane in modo tale da consentire già un

PUNTO CHIAVELa regolarità e la duratadegli episodi febbrilie le caratteristichedegli intervalli liberisono elementi indicativiper la diagnosi

PUNTO CHIAVEL’esame obiettivoaccurato del bambinoaiuta nell’identificazionedell’origine della febbre

Tabella I Febbre periodica o FUO?

ANAMNESI FAMILIARE

- Vi sono in famiglia malattie ereditarie (in particolare,casi di FMF,disautonomia, immunodeficienzeprimitive)?

- Vi sono in famiglia parenti (genitori,nonni, fratelli del paziente) che hanno presentato,magarianche solo in età infantile,episodi ricorrenti di febbre o faringotonsilliti febbrili ricorrenti?

- Di che origine geografica è la famiglia?

ANAMNESI FISIOLOGICA

- Sono stati fatti recentemente viaggi all'estero (in particolare in paesi dove la malaria è endemicacome Africa,Medio Oriente,Sud-Est Asiatico,America Centro-Meridionale)?

- Vi è stato contatto con animali (gatti,bovini,uccelli,animali esotici,morsi di zecche)?

- Vi è stato contatto con persone affette da patologie (tubercolosi,altre malattie infettive)?

- Come è stato l'accrescimento staturo-ponderale del bambino?

- Come è stato lo sviluppo psicomotorio del bambino?

- Il bambino frequenta comunità infantili?

ANAMNESI PATOLOGICA

- Il bambino è affetto da altre malattie (infezioni respiratorie ricorrenti, infezioni delle vie urinarie)?

- Da quanti giorni il bambino è febbrile?

- Come sono le caratteristiche della febbre (valori di temperatura,numero di puntate giornaliere,presenza di brivido)?

- Si tratta di una febbre periodica?

- Quanti giorni dura in media ciascun episodio febbrile?

- Quali sono le caratteristiche degli intervalli liberi (regolari,abbastanza regolari, irregolari) e quantodurano?

- Negli intervalli liberi il bambino sta bene?

- Da quanto tempo il bambino ha febbre ricorrente?

- A quali sintomi e segni si associa la febbre?

- Come risponde la febbre alla somministrazione di farmaci antipiretici classici (paracetamolo,ibuprofen),di antinfiammatori non steroidei,di steroidi?

pA n. 7 - Settembre 2007 V


PUNTO CHIAVEI bambini con febbreperiodica presentanoaccrescimento normalee completo benesserenegli intervalli liberi

PUNTO CHIAVEIndagini ematochimichee strumentali sonoindispensabiliinnanzittutto perescludere le possibilicause di FUO

primo orientamento diagnostico.

L’esame obiettivo, che segue la raccolta

anamnestica, è fondamentale perché, se

eseguito in modo attento e scrupoloso, ri-

vela importanti informazioni utili per la

diagnosi.Devono innanzitutto essere valu-

tati altezza, peso e stato nutrizionale del

paziente: uno scarso accrescimento sta-

turo-ponderale non deve essere sottova-

lutato e può orientare, per esempio, verso

una malattia infiammatoria intestinale

(MICI) o verso una neoplasia.Al contrario,

il bambino con un quadro clinico che de-

corre con febbri periodiche, di solito pre-

senta un buon accrescimento e benesse-re nei periodi intervallari. Importante è

valutare l’intera superficie cutanea, il trofi-

smo, l’idratazione e gli annessi cutanei,

l’obiettività toraco-addominale e musco-

lo-scheletrica.

Orientati dall’anamnesi e dall’esame

obiettivo, si procede all’esecuzione dei pri-

mi esami ematochimici e strumentali di

routine:

emocromo e striscio periferico;

VES,PCR, ferritina,procalcitonina;

funzionalità epatica e renale;

esame urine e urinocoltura;

Tabella II Principali forme di febbre periodica

- Febbre periodica con stomatite aftosa, faringite e adenopatie (PFAPA)

- Neutropenia ciclica

- Febbre familiare del Mediterraneo (FMF)

- Sindrome da iper IgD (HIDS)

- Sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS)

- Orticaria familiare a frigore (FCAS)

- Sindrome di Muckle-Wells (MWS)

- Infiammazione cronica neurologica,cutanea e articolare (CINCA)

Tabella III Cause principali di FUO in età pediatrica

MORBO DI CHRON

INFEZIONI SISTEMICHE

- da batteri: brucella,borrelia,bartonella,salmonella,micobatterio della tubercolosi,rickettsiae- da virus: citomegalovirus,HIV,virus di Epstein Barr- da protozoi: toxoplasma,plasmodio dellamalaria- da funghi: istoplasma

INFEZIONI CON LOCALIZZAZIONI D’ORGANO- endocardite batterica- osteomielite- ascessi o empiemi

NEOPLASIE

- linfoma di Hodgkin- leucemia- neuroblastoma

VASCULITI

- malattia di Kawasaki- panarterite nodosa- arterite di Takayasu

MALATTIE REUMATOLOGICHE

- lupus eritematoso sistemico (LES)- forma sistemica dell'artrite idiopatica giovanile (AIG)- sarcoidosi

ALTRE

- malattia granulomatosa cronica- diabete centrale insipido- displasia ectodermica anidrotica- disautonomia familiare- tireotossicosi- febbre factitia

n. 7 - Settembre 2007ApVI

intradermoreazione di Mantoux;

LDH;

Rx torace;

ecografia addominale;

ecocardiogramma.

In seguito, per confermare la diagnosi si

possono aggiungere indagini più ap-

profondite (tabella IV).

Un’evenienza non infrequente e che spes-

so pone seri problemi nella diagnosi diffe-

renziale è la simulazione della febbre da

parte del bambino, ottenuta facendo

scaldare il termometro per via meccanica.

Questa possibilità deve essere presa sem-

pre in considerazione, in modo particolare

se sembrano sussistere nel paziente conflit-

ti psichici e problematiche relazionali (in

particolare nell’età adolescenziale).

Escludere una neutropenia ciclicaUna volta stabilito che non si tratta di una

febbre di origine sconosciuta isolata ma

proprio di una febbre periodica, il passo

successivo della diagnosi differenziale è

escludere che si tratti di una forma di neu-

tropenia ciclica. La neutropenia ciclica è

una malattia ereditaria con trasmissione

autosomica dominante caratterizzata da

una forma di neutropenia periodica: ogni 3

settimane circa si assiste per circa 3-7 giorni

a un brusco abbassamento del numero as-

soluto dei neutrofili circolanti.A questo cor-

risponde clinicamente un quadro caratte-

rizzato da febbre, faringite, adenopatia la-

terocervicale, stomatite aftosa con afte

orali major e meno frequentemente afte

genitali. Spesso, a differenza che nelle altre

forme di febbre periodica, nella neutrope-

nia ciclica si ha l’insorgenza di infezioni bat-

teriche anche severe, in particolare otiti e

polmoniti (6).

Per fare diagnosi è necessario monitorare

settimanalmente l’emocromo per almeno

4-6 settimane consecutive al fine di eviden-

ziare l’eventuale neutropenia in occasione

dell’episodio febbrile.La conferma diagno-

stica può avvalersi dell’analisi del gene

ELA-2, localizzato sul braccio corto del cro-

mosoma 19 (19p13) e codificante per una

proteina denominata elastasi presente nei

neutrofili,che risulta mutato in questa forma

morbosa. La terapia con il fattore di cresci-

ta per i neutrofili porta a un buon controllo

della neutropenia e di conseguenza del

quadro clinico.

LA SINDROME PFAPA

La PFAPA (Periodic Fever, Aphtous stomati-

tis, Pharyngitis, Adenitis) è una sindrome

non infrequente, con un’incidenza di 0,4

casi/1.000 bambini/anno a esordio preco-

ce, prima dei 5 anni di età, che è stata de-

PUNTO CHIAVEPrima di procederealle ipotesi diagnosticheè bene escluderel’eventualità che lafebbre sia simulata

BIBLIOGRAFIA

6 Horwitz M, Benson KF, Person RE,et al. Mutation in ELA2, encodingneutrophil elastase, define a 21-daybiologic clock in cyclic haematopoiesis.Nat Genet 1999;23:433-6.

OBIETTIVODescrivere gli aspetticlinici e fornire i criteridiagnostici e terapeuticiper la sindrome PFAPA

Tabella IV Indagini consigliate nel sospetto di FUO

PER LA RICERCA DI INFEZIONI

- esami sierologici (EBV,TORCH,parvovirus,HIV,Weil-Felix,Widal-Wright,bartonella,yersinia,borrelia, leishmania)

- emocoltura

- coprocoltura

- emoscopia per malaria

- scintigrafia ossea total body con tecnezio

PER LA RICERCA DI NEOPLASIE

- dosaggio acido vanilmandelico ecatecolamine urinarie

- agoaspirato midollare

- TC torace e addome

PER LA RICERCA DI FORME AUTOIMMUNI

- ANA,anti-DNA nativo,ENA,ASCA,ANCA,LKM,ASMA

- FT3,FT4,TSH

ALTRE

- scintigrafia intestinale con leucociti marcati,gastroscopia,colonscopia

- dosaggio delle immunoglobuline sieriche

- NBT test

pA n. 7 - Settembre 2007 VII


BIBLIOGRAFIA

7 Marshall GS, Edwards KM, ButlerJ, et al. Syndrome of periodic fever,pharyngitis and aphtous stomatitis. JPediatr 1987;110:43-6.

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9 Tasher D, Somekh E, Dalal I.PFAPA syndrome: new clinical aspectsdisclosed. Arch Dis Child2006;91:981-4.

PUNTO CHIAVENella sindrome PFAPAl’intervento terapeuticova deciso caso per caso,in base all’entità dellasintomatologia

scritta per la prima volta da Marshall nel

1987 (7-9).È stato osservato,nei periodi feb-

brili, un aumento della concentrazione

ematica delle citochine pro-infiammatorie,

che suggerisce un meccanismo di “disre-

golazione”del sistema immune,ma l’eziolo-

gia di questa forma morbosa è ancora

ignota.

È caratterizzata da episodi periodici di feb-

bre elevata (di solito con puntate maggio-

ri di 39° C) della durata di 3-6 giorni (in me-

dia 5 giorni) (figura 1) e ricorrente ogni 2-9

settimane anche per anni. La ricorrenza

degli episodi è molto regolare e con inter-

vallo libero costante come un meccani-

smo a orologio (clockwork secondo la let-

teratura anglosassone).

Durante gli episodi febbrili sono presenti

malessere, cefalea, stomatite aftosa con

afte minor (nel 40-65% dei casi), faringite

eritematosa o più raramente essudativa

(nel 95%) e linfoadenite satellite laterocer-

vicale (nel 60%). Nel 30% dei casi sono pre-

senti artralgie,nel 40-65% dei casi dolori ad-

dominali, talora vomito e diarrea. Durante

gli episodi febbrili, gli indici infiammatori so-

no aumentati (leucocitosi neutrofila, au-

mento della VES e della PCR), il tampone

faringeo è di norma negativo per la ricerca

dello streptococco beta-emolitico, in alcu-

ni casi è stato isolato l’adenovirus. L’accre-

scimento staturo-ponderale è buono.Spes-

so i genitori riferiscono che i loro i bambini

“sono sempre malati”; in realtà, al di fuori

degli episodi febbrili caratteristici, questi

piccoli pazienti godono di completo be-

nessere e,anzi, sono di solito risparmiati dal-

le infezioni stagionali tipiche dei loro coeta-

nei.Anche gli esami di laboratorio,al di fuo-

ri degli episodi febbrili, mostrano indici in-

fiammatori nella norma.

I principali criteri diagnostici sono i dati clini-

ci, non essendovi alcun esame marker di

malattia.

Per quel che riguarda la terapia, gli antin-

fiammatori non steroidei e gli antibiotici

non modificano il decorso di malattia.

Nella maggioranza dei casi il prednisone

decapita l’episodio febbrile in corso se vie-

ne somministrato all’esordio a un dosaggio

di 1 mg/kg in unica somministrazione, ma

non interferisce sulla ricorrenza degli episo-

di febbrili, che si ripresentano ciclicamente

anche quando ogni episodio viene tratta-

to; al contrario, in alcuni pazienti è espe-

rienza comune che somministrare lo steroi-

de a ogni episodio riduce la lunghezza del-

l’intervallo libero tra un episodio e l’altro.La

scelta se somministrare o no lo steroide va

valutata caso per caso; la malattia è auto-

limitantesi e lo steroide funziona solo come

sintomatico: nei bambini in cui l’episodio

febbrile è breve e ben tollerato può essere

indicato non somministrare nulla.

La forma risponde nel 30% dei casi anche

al trattamento con cimetidina.La tonsillec-

tomia induce la completa remissione nel

75-100% dei casi. La prognosi è favorevole:

di solito, senza terapia, gli episodi tendono

a diradarsi negli anni fino a scomparire

spontaneamente nel bambino più gran-

de, con una durata totale di malattia che

varia da uno a dieci anni.

Figura 1 - Andamento dell'attacco febbrilenella PFAPA

Tem

pera

tura

cor

pore

a (°

C)

1 2 3 4 5 6 7 8 9giorni

gen. feb. mar. apr. mag. giu. lug. ago. set. ott. nov. dic.

41

40

39

38

37

36

n. 7 - Settembre 2007ApVIII

LE FEBBRI PERIODICHE DI ORIGINE GENETICATRAPSLa TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor

Associated Periodic Syndrome) è una feb-

bre periodica ereditaria (tabella V) che

esordisce tipicamente prima dei 20 anni

(età media 3 anni) (10). È stata descritta

per la prima volta nel 1957 in una famiglia

olandese e chiamata inizialmente “febbre

familiare ricorrente autosomica dominan-

te” e successivamente, nel 1982, in una fa-

miglia irlandese di origini scozzesi e deno-

minata “febbre iberniana”(11, 12).È più fre-

quente nell’Europa del Nord. La trasmissio-

ne della malattia è ereditaria autosomica

dominante a penetranza incompleta. La

causa di questa malattia è dovuta alla mu-

tazione del gene TNFRSF1A, localizzato sul

braccio corto del cromosoma 12 (12p13)

che codifica per il componente p55 del re-

cettore del TNF-α (p55TNFR o TNFR1). Dati

recenti hanno dimostrato che pazienti con

TRAPS presentano un difetto nei meccani-

smi dell’apoptosi, suggerendo che anche

questo difetto giochi un ruolo patogeneti-

co rilevante nel mantenimento del proces-

so infiammatorio.Sembrerebbe,inoltre,che

il grado di apoptosi dipenda dal tipo di

mutazione, fornendo una spiegazione ra-

zionale all’osservazione che mutazioni di-

verse di TNRF1 danno luogo a forme a

espressività clinica differente (13).

A tutt’oggi sono state riportate circa 50

mutazioni: le più frequenti sono P46L e

R92Q, che sono state osservate anche

nell’1% della popolazione generale sana,e

la R92Q, che è presente, in particolare, an-

che in una percentuale di soggetti affetti

da artrite reumatoide. L’associazione di

queste mutazioni con il quadro clinico

compatibile con febbre periodica ha in-

dotto a considerarle come mutazioni a

bassa penetranza piuttosto che come po-

limorfismi. Le mutazioni che sembrano rive-

stire una maggiore importanza patogene-

tica sono quelle, invece, che comportano

sostituzioni dell’aminoacido cisteina con

altri aminoacidi,essendo di solito associate

a un fenotipo clinico più espresso (93% vs

82% dei casi con mutazioni diverse) e so-

prattutto con aumentato rischio di svilup-

pare amiloidosi (24% vs 2%). Ulteriori studi

sono necessari per meglio definire la corre-

lazione genotipo-fenotipo.

Il quadro clinico è caratterizzato da attac-

chi di febbre ricorrenti che durano in gene-

re per periodi lunghi (in media 15 giorni) (fi-gura 2).

La febbre si associa spesso a dolore addo-

minale, diarrea o stipsi, nausea e vomito. In

circa due terzi dei pazienti sono presenti

poliartralgie o meno frequentemente vera

e propria artrite, non erosiva, asimmetrica,

monoarticolare (ginocchia o anche). Può

anche coesistere tenosinovite, di solito non

limitata agli episodi febbrili, che può inte-

ressare i tendini flessori ed estensori delle

mani e dei piedi.È frequente l’insorgenza di

fascite e panniculite localizzata agli arti,

che si manifesta con dolori crampiformi

muscolari e cute sovrastante calda e erite-

matosa. Si possono, inoltre, osservare, du-

rante l’attacco febbrile, esantemi cutanei.

L’8-10% dei casi presenta inoltre congiunti-

vite e edema e/o dolore periorbitale mono

OBIETTIVODescrivere gli aspetticlinici e fornire i criteridiagnostici e terapeuticiper le sindromidi origine genetica

BIBLIOGRAFIA

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Tabella V Febbri periodiche di natura genetica

Febbre familiare del Mediterraneo

(FMF)

Sindrome da iper IgD (HIDS)

Sindrome periodica associata al

recettore del fattore di necrosi tumorale

(TRAPS)

Orticaria familiare a frigore (FCAS)

Sindrome di Muckle-Wells (MWS)

Infiammazione cronica neurologica,

cutanea e articolare (CINCA)

o bilaterale e a volte dolore toracico cau-

sato da pleurite asettica e dolore scrotale.

Gli esami ematochimici effettuati durante

l’attacco evidenziano leucocitosi neutrofi-

la,aumento di VES,PCR, fibrinogeno e iper-

gammaglobulinemia.Anche le IgD e le IgA

possono essere aumentate – benché i va-

lori non raggiungano quelli riscontrati nella

HIDS – e ci può essere anemia da malattia

cronica (normocitica) con aumentata fer-

ritinemia. Caratteristico è il basso livello sie-

rico del recettore TNFSFR1A solubile (<1

mg/mL) durante l’attacco febbrile. La

complicanza principale è l’insorgenza di

amiloidosi sistemica che decorre nel 15-

25% dei pazienti.

La terapia della TRAPS si basa sulla sommi-

nistrazione di corticosteroidi al momento

dell’attacco, che possono attenuare la

lunghezza e la severità dello stesso: è con-

sigliata l’assunzione di prednisone, alla do-

se di 1 mg/kg/die per tutto il decorso della

febbre. La terapia steroidea non è in gra-

do,però,di prevenire la ricorrenza degli at-

tacchi.Altri farmaci quali l’azatioprina,la ci-

closporina, la ciclofosfamide, la talidomide,

il dapsone, le immunoglobuline endovena

e il metotrexate sono stati sperimentati,ma

non si sono dimostrati efficaci.

Alcune osservazioni cliniche recenti hanno

consentito di evidenziare che la TRAPS è

più frequente in Italia di quanto supposto fi-

nora e che questa malattia,classicamente

considerata una malattia “episodica”,cioè

caratterizzata da episodi di febbre ricor-

rente intervallati da periodi di benessere

completo, si può presentare anche come

forma “cronicizzante” caratterizzata da

febbre quotidiana. Le forme cronicizzanti

pongono problemi terapeutici fondamen-

tali: rispondono di solito bene allo steroide

somministrato quotidianamente, ma i pa-

zienti diventano cortico-dipendenti (con

annessi effetti collaterali).

Diversi studi hanno valutato l’utilità dell’e-

tarnecept, molecola costituita da due

unità della componente p75 del recettore

del TNF-α legate dal frammento cristallizza-

bile dell’IgG1. Il razionale di questo farma-

co è di legare il TNF-α circolante annullan-

done l’effetto proinfiammatorio. Gli studi fi-

nora compiuti hanno dato risultati contra-

stanti: sembra che il farmaco sia in grado di

alleviare la frequenza e la severità degli at-

Figura 2 - Andamento dell'attacco febbrile nella TRAPS

pA n. 7 - Settembre 2007 IX


PUNTO CHIAVEL’approccio terapeuticoalla TRAPS è tuttoracomplesso nelle formecronicizzanti, per le qualisono in sperimentazionealcuni farmaci biologici

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tacchi febbrili solo parzialmente. Esperien-

ze anedottiche suggeriscono che l’utilizzo

di una altra molecola anti-TNF, l’infliximab,

anticorpo monoclonale contro il TNF-α,

possa addirittura peggiorare l’andamento

del quadro clinico. Altri farmaci biologici in

particolare l’anakinra, antagonista del re-

cettore di IL-1, sono in via di sperimentazio-

ne per la terapia della TRAPS, in particolare

per la forma cronicizzante (14).

HIDSLa HIDS (Hyper-IgD and Periodic Fever Syn-

drome) è stata descritta per la prima volta

nel 1974 come una variante dell’artrite reu-

matoide giovanile. È frequente in Europa

Occidentale: il 60% dei pazienti sono fran-

cesi e olandesi (15, 16). La malattia è eredi-

tata con modalità autosomica recessiva

ed è causata da mutazioni del gene della

mevalonato chinasi (MVK) localizzato sul

cromosoma 12. Questo provoca una ridot-

ta sintesi del colesterolo e degli isoprenoidi,

e un’aumentata escrezione di acido me-

valonico durante l’attacco febbrile. La

mancanza totale dell’enzima MVK, per

mutazioni funzionalmente più severe, de-

termina, invece,una patologia del tutto di-

versa dalla HIDS, l’aciduria mevalonica,

che è classificata tra gli errori metabolici

congeniti ed è caratterizzata da grave

compromissione neurologica, ritardo di

crescita e alterazioni oculari. Le due malat-

tie sono sottese da mutazioni diverse. Sono

state descritte finora più di 30 mutazioni, la

più comune, la V377I, riguarda l’80-90% dei

pazienti. Il meccanismo con cui l’anorma-

lità genetica può causare attacchi febbrili

non è tuttora completamente chiarito:

sembra che l’accumulo di mevalonato

possa tradursi,attraverso la regolazione dei

meccanismi di attivazione cellulare, in

un’aumentata produzione di citochine

proinfiammatorie.

Clinicamente la malattia è caratterizzata

da attacchi ricorrenti (ogni 4-8 settimane)

di febbre elevata preceduta da brividi,del-

la durata di 3-8 giorni, tipicamente scate-

nati da stress psicofisici, infezioni, vaccina-

zioni o traumi (figura 3).

L’esordio è precoce,spesso nel primo anno

di vita. La febbre è accompagnata nel

94% dei casi da linfoadenopatia cervicale,

nell’80% dei casi da artralgie; possono es-

sere presenti anche cefalea, dolori addo-

minali,vomito,diarrea, lesioni cutanee simil-

vasculitiche,afte orali e genitali,epatosple-

nomegalia. Un’artrite dell’anca o del gi-

nocchio è presente nel 68% dei casi,spesso

simmetrica, può esordire molto tardiva-

mente, a distanza di 1-13 anni dall’esordio

della malattia febbrile, e di regola non

danneggia le articolazioni (non è erosiva

né deformante). Dopo ciascun episodio i

pazienti sono in pieno benessere e liberi da

qualsiasi sintomo.

Nella maggioranza dei casi il dato di labo-

ratorio più rilevante è l’aumento dei valori

di IgD (>100 UI/mL o >14,1 mg/dL) presenti

a titolo così elevato anche al di fuori degli

attacchi febbrili. I livelli di IgD possono esse-

re normali nei soggetti di età inferiore a 3

anni. Nell’82% dei casi, si hanno elevati va-

lori anche di IgA sieriche.Durante l’attacco

Figura 3 - Andamento dell'attacco febbrilenella HIDS

n. 7 - Settembre 2007ApX

BIBLIOGRAFIA

14 Church LD, Churchman SM,Hawkins PN, et al. Hereditary auto-inflammatory disorders and biologics.Springer Semin Immun 2006;27:494-508.

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PUNTO CHIAVENonostante l’esordioprecoce e la persistenzadegli attacchi febbriliper tutta la vita, la HIDSha prognosi favorevole

Tem

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41

40

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37

36

pA n. 7 - Settembre 2007 XI


BIBLIOGRAFIA

17 Obici L, Manno C, Muda AO, etal. First report of systemic reactive(AA) amyloidosis in a patient with thehyperimmunoglobulinemia D withperiodic fever syndrome. ArthritisRheum 2004;50:2966-9.

18 Bodar EJ, van der Hilst JCH,Drenth JPH, et al. Effect of etanerceptand anakinra on inflammatory attacksin the hyper-IgD syndrome:introducing a vaccination provocationmodel. Neth J Med 2005;63:260-4.

19 Medlej-Hashim M, Loiset J,Lefranc G, et al. FamilialMediterranean Fever: from diagnosisto treatment. Sante 2004;14:261-6.

20 Samuels J, Ozen S. Familialmediterranean fever and the otherautoinflammatory syndromes:evaluation of the patient withrecurrent fever. Curr opin Rheumatol2006;18:108-17.

PUNTO CHIAVELe mutazioni genichealla base della FMFalterano il controllo delprocesso infiammatorio

acuto sono presenti diminuzione dei valori

di colesterolo, aumento dei valori di acido

mevalonico urinario, aumento importante

degli indici infiammatori (leucocitosi neu-

trofila,valori elevati di VES e PCR).Gli attac-

chi febbrili proseguono di solito per tutta la

vita anche se la frequenza si riduce dopo

l’adolescenza. I pazienti affetti possono ri-

manere senza episodi febbrili per mesi o

anche per anni. La prognosi di tale patolo-

gia è buona per mancanza di complican-

ze quali l’amiloidosi e la cronicizzazione

dell’artrite.Riguardo all’amiloidosi, si è sem-

pre ritenuto che la HIDS ne fosse del tutto

esente; in realtà, nel 2004 è stato descritto

un caso italiano di un paziente con HIDS

che ha sviluppato una severa amiloidosi si-

stemica con insufficienza renale (17).

Le possibilità terapeutiche sono scarse:

FANS,colchicina,ciclosporina e talidomide

si sono dimostrati poco efficaci. Risultati

contrastanti si sono avuti con l’uso della

simvastatina che sembra ridurre il numero

dei giorni dell’attacco febbrile. Gli unici

presidi a nostra disposizione sono gli steroidi

da somministrare all’esordio dell’episodio

acuto.Sono riportati studi recenti sull’utilizzo

della terapia biologica: la risposta all’etar-

necept è variabile mentre sull’uso dell’a-

nakinra ci sono solo evidenze anedottiche.

Entrambi i farmaci sembrano comunque in

grado di ridurre il numero e la severità degli

attacchi febbrili (18).

FMFLa FMF (Familial Mediterranean Fever) è

una patologia autosomica recessiva che

interessa in modo particolare popolazioni

di origine mediterranea: armeni,greci, liba-

nesi, arabi, turchi e anche italiani. Sono cir-

ca 10.000 gli affetti dalla malattia in tutto il

mondo. Il primo attacco si verifica nel 50%

dei casi entro i 10 anni di età (con massima

frequenza intorno ai 4 anni) e nel 90% entro

20 anni. Nel 50% dei casi vi è una storia fa-

miliare positiva.

La malattia è a trasmissione autosomica

recessiva con penetranza variabile. Il ge-

ne responsabile MEFV (Mediterranean Fe-

ver) è localizzato sul braccio corto del

cromosoma 16 e codifica per una protei-

na chiamata pirina o marenostrina. Que-

sto gene viene prevalentemente espres-

so nelle cellule della linea mieloide. Muta-

zioni del gene della pirina riducono la sua

capacità di modulare l’attività proinfiam-

matoria della IL-1-β, interferendo con i

normali meccanismi dell’apoptosi e im-

pedendo lo spegnimento del processo in-

fiammatorio. Finora sono state descritte

circa 60 mutazioni del gene; le più fre-

quenti sono cinque, di cui quattro localiz-

zate sull’esone 10 (M694V,V726A, M694I e

M680I) e una localizzaata sull’esone 2

(E148Q). La più comune (20-65% dei casi),

e tra le prime riconosciute,è la mutazione

M694V che è anche quella più spesso as-

sociata a un fenotipo più grave di malat-

tia e al rischio di amiloidosi sistemica tipo

AA. Il 50% dei pazienti omozigoti per la

mutazione M694V presenta amiloidosi. La

seconda mutazione in ordine di frequen-

za è la V726A (7-35% dei casi): questa mu-

tazione e la E148Q si associano al contra-

rio a un fenotipo di malattia più lieve.

Le caratteristiche principali della FMF so-

no la presenza di sierositi (recurrent here-

ditary polysierositis) e la brevità dell’at-

tacco febbrile (19, 20). La comparsa della

febbre è improvvisa e in pieno benessere

(raggiunge di colpo i 40° C) e la durata

dell’attacco è di 6-96 ore (mai più di 4

giorni consecutivi). Il periodo intervallare

fra un episodio e l’altro è molto variabile

(figura 4).

Nel 95% dei casi è presente peritonite

asettica che si manifesta con crisi parossi-

stiche di dolore addominale; nel 15-30% è

presente anche pleurite, di solito monola-

terale, che si manifesta con crisi dolorose

toraciche sempre autolimitantesi. La peri-

cardite è rara decorrendo in non più

n. 7 - Settembre 2007ApXII

dell’1% dei casi.Nel 3% dei casi è presente

infiammazione acuta della tunica vagina-

le, che può essere confusa con la torsione

testicolare,perché entrambe si manifesta-

no con dolore e gonfiore monolaterale.

L’interessamento articolare è comune e si

manifesta solitamente con artrite acuta

monolaterale (anca, ginocchio o cavi-

glia), non erosiva, che solo nel 5% dei casi

evolve in una forma di artrite cronica per-

sistente. Nel 40% dei casi è presente una

lesione cutanea eritematosa tipo erisipe-

la, che spesso accompagna l’artrite ed è

localizzata nella parte bassa delle gam-

be, sulle caviglie e sul dorso dei piedi. Nel

10% dei pazienti può essere presente an-

che dolore muscolare.Meno frequenti so-

no splenomegalia, linfoadenopatia e

congiuntivite.

I suddetti sintomi accompagnano la feb-

bre, ma in alcuni casi si può avere unica-

mente il rialzo termico.

I pazienti affetti da FMF hanno una su-

scettibilità maggiore a sviluppare vasculi-

ti, tra cui la porpora di Schönlein-Henoch,

la malattia di Behçet e la panarterite no-

dosa. In particolare,è stato documentato

che il 36% dei pazienti affetti da malattia

di Behçet presentano alcune mutazioni

del gene MEFV tipiche della FMF (M694V,

E148Q, M608I) e questo suggerisce che il

gene MEFV sia coinvolto nella patogene-

si della malattia di Behçet.

Durante gli attacchi febbrili è presente

leucocitosi neutrofila e un importante au-

mento degli indici infiammatori che pos-

sono persistere aumentati anche nei pe-

riodi afebbrili. Anche al di fuori degli at-

tacchi febbrili è tipico un aumento del

sieroamiloide A e talora vi è anche protei-

nuria.

La diagnosi di FMF è dapprima clinica,ba-

sata su l’analisi di criteri codificati da Tel

Hashomer, e successivamente viene con-

fermata dall’analisi molecolare (tabellaVI). Per porre diagnosi di FMF definitiva è

necessario che siano presenti due criteri

maggiori oppure un criterio maggiore e

due minori, mentre si parla di diagnosi di

FMF probabile quando sono presenti un

criterio maggiore e un criterio minore.

Grave complicanza della FMF è l’amiloi-

dosi sistemica che si manifesta con iper-

tensione arteriosa e proteinuria e, se non

trattata, comporta nefropatia fino all’in-

sufficienza renale cronica. Nella FMF tale

condizione colpisce quattro volte più fre-

quentemente i maschi. I depositi di amiloi-

de sono stati trovati principalmente nei

reni, ma anche nel tratto gastrointestinale

PUNTO CHIAVENella FMF alla febbresi associano tipicamentesierositi, artriti acute elesioni cutanee di tipoeritematoso

PUNTO CHIAVELa prognosi della FMF ègravata, soprattutto neimaschi, dallo sviluppodi amiloidosi, e puòessere significativamentemigliorata dalla terapiacon colchicina

Figura 4 - Andamento dell'attacco febbrilenella FMF

Tem

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Tabella VI Criteri clinici di diagnosidi Tel Hashomer

CRITERI MAGGIORI

1.Episodi febbrili ricorrenti associati aperitonite,sinovite o pleurite

2.Amiloidosi di tipo AA in assenza di malattiepredisponenti

3.Risposta favorevole al trattamentocontinuativo con colchicina

CRITERI MINORI

1.Episodi febbrili ricorrenti

2.Eritema tipo “erisipela”agli arti inferiori

3.FMF diagnosticata in parente di primogrado

pA n. 7 - Settembre 2007 XIII


BIBLIOGRAFIA

21 Neven B, Callebaut I, Prieur AM,et al. Molecular basis of the spectralexpression of CIAS1 mutationsassociated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disordersCINCA/NOMID, MWS, CFU.Blood 2004;103:2809-15.

PUNTO CHIAVENelle CIAS1-patiela prognosi è migliorese si instaura prestouna terapia adeguatacon anakinra

(diarrea, malassorbimento), nel fegato

(epatopatia, ittero, segni di ipertensione

portale), nella milza, nel cuore (aritmie, in-

sufficienza cardiaca congestizia) e nella

tiroide. La diagnosi di amiloidosi AA viene

posta attraverso biopsia rettale o osteo-

midollare: vi è una tipica positività delle fi-

bre di amiloide al colorante Rosso Con-

go. La prognosi dipende in larga misura

dalla presenza di amiloidosi. Prima dell’u-

so della colchicina, l’amiloidosi si osserva-

va nel 60% dei pazienti di età inferiore a

40 anni e costituiva la causa principale di

morte. Il trattamento con colchicina ha si-

gnificativamente migliorato la prognosi ri-

ducendo questa complicanza. In assenza

di amiloidosi la prognosi è buona.

La colchicina è il farmaco di prima scelta

con dosaggio di 1 mg/die (aumentabile

a 2-3 mg in caso di mancata risposta) in

1-2 somministrazioni. Sotto i cinque anni si

preferisce iniziare con 0,5 mg/die. Previe-

ne gli episodi febbrili nel 60% dei pazienti

e li riduce nel rimanente 20-30%.Nel 5-10%

è inefficace (forse per scarsa complian-

ce). Anche nei casi in cui la colchicina

non previene gli episodi febbrili, previene

l’amiloidosi probabilmente diminuendo

la produzione epatica della proteina ami-

loide A. La colchicina non può bloccare

un attacco in atto e, quindi, in questo ca-

so si può somministrare un FANS per solle-

vare dai dolori che caratterizzano la ma-

lattia. È stata studiata l’efficacia di farma-

ci alternativi alla colchicina: in particola-

re, la talidomide che sembra avere effetti

benefici sulla riduzione del numero degli

attacchi febbrili se utilizzata a dosaggi di

200 mg/die, ma è gravata a lungo termi-

ne a questo dosaggio da importanti ef-

fetti collaterali, e l’interferon-α per via sot-

tocutanea, che ha dato risultati contra-

stanti. Sono in corso studi per valutare l’e-

ventualità di un beneficio con l’utilizzo di

farmaci anti-TNF quali l’etanercept e anti

IL-1 come l’anakinra.

CIAS1-patieSi tratta di tre sindromi che possono de-

correre con febbre periodica, molto rare

e trasmesse con modalità autosomica

dominante: FCAS (Familial Cold Autoin-

flammatory Syndrome) detta anche FCU

(Familial Cold Urticaria), MWS (Muckle

Wells Syndrome) e CINCA (Chronic Infan-

tile Neurologic Cutaneous Articular Syn-

drome) detta anche NOMID (Neonatal

Onset Multisistemic Inflammatory

Disease). Sebbene abbiano caratteristi-

che diverse, sono raggruppate insieme

perché tutte associate alla mutazione del

gene CIAS1 (Cold Induced Autoinfiam-

matory Syndrome) (21). Il gene, chiamato

anche NALP3 o PYPAF1, è localizzato sul

braccio lungo del cromosoma 1 (1q44) e

codifica per una proteina, la criopirina,

espressa nei polimorfonucleati, nei mono-

citi, nei linfociti attivati e nei condrociti. La

criopirina è coinvolta nei meccanismi del-

l’infiammazione tramite la sua capacità

di legare la procaspasi1, una proteina

proinfiammatoria che, attraverso una ca-

tena di reazioni, porta all’attivazione di

NF-kB, il quale migra nel nucleo dove in-

duce la trascrizione dei geni che codifi-

cano per diverse citochine dell’infiam-

mazione. Sono state riportate circa 50

mutazioni di CIAS1. L’effetto di queste mu-

tazioni si traduce in un difetto di apoptosi

dei neutrofili, che pertanto contribuisco-

no al mantenimento del processo infiam-

matorio. La varietà fenotipica delle sin-

dromi è la conseguenza di variabili livelli

di attività di tale procaspasi1.

Lo spettro clinico diviene progressivamen-

te ingravescente dalla FCAS, alla sindro-

me di Muckle-Weels, fino alla sindrome

CINCA.

La FCAS, autosomica dominante, è sicu-

ramente la meno grave tra le tre patolo-

gie: inizia di solito nel primo anno di vita

ed è caratterizzata, dopo alcune ore dal-

l’esposizione al freddo, da un rash che, a

n. 7 - Settembre 2007ApXIV

dispetto del nome comunemente asse-

gnato alla malattia (orticaria a frigore),

non è orticarioide ma generalmente ma-

culopapuloso, non pruriginoso, accom-

pagnato da febbre moderata, cefalea,

astenia, artromialgie e interessamento

oculare con congiuntivite. In qualche ca-

so può complicarsi con amiloidosi.

La MWS, sempre autosomica dominante,

è contraddistinta da un quadro clinico

del tutto simile a quello dell’orticaria a fri-

gore ma non scatenato dall’esposizione

al freddo. Si tratta di episodi di esantema

maculopapuloso, non pruriginoso, febbre

della durata di circa due giorni, congiun-

tivite e meno frequentemente artrite. Si

associano spesso sordità neurosensoriale

e, meno frequentemente, disendrocrino-

patie, aftosi orale, ernie addominali e di-

smorfie. L’esordio avviene nella prima in-

fanzia. Complicanza temibile è l’amiloi-

dosi nel 25% dei casi.

La CINCA è la sindrome più grave e più

rara: a trasmissione autosomica dominan-

te, il suo esordio multisistemico avviene in

età neonatale e può essere fatale. Il pro-

cesso infiammatorio cronico progressivo

interessa soprattutto il sistema nervoso

centrale e si manifesta con meningite

cronica asettica, spasticità, deficit motori

e ritardo psicomotorio associato ad atro-

fia cerebrale. La cute viene coinvolta da

un rash polimorfo persistente, diffuso non

pruriginoso, che compare fin dalla nasci-

ta,mentre le articolazioni sono interessate

da un’artropatia invalidante e deforman-

te; è inoltre presente ipertrofia patellare.

Queste alterazioni sono responsabili di di-

sabilità e possono rallentare l’accresci-

mento. La febbre non è presente nella to-

talità dei casi. I pazienti presentano un

caratteristico aspetto dismorfico, soprat-

tutto a livello del capo, che compare tar-

divamente rispetto ai primi segni della

malattia. Sono state riscontrate viscero-

megalie, sordità neurosensoriale e altera-

zioni del visus. L’amiloidosi renale costitui-

sce una complicanza non frequente.

La terapia di elezione per tutte e tre le

CIAS1-patie si basa sulla somministrazione

di anakinra. Diversi studi confermano il

ruolo patogenetico fondamentale svolto

in queste malattie dall’interleuchina-1-β.

La somministrazione di anakinra, che inibi-

sce il legame dell’interleuchina al suo re-

cettore naturale espresso sulle cellule del-

l’infiammazione, conduce a reversibilità

del quadro cutaneo entro quattro ore

dall’inizio del trattamento e a scomparsa

degli altri sintomi entro due settimane.

Nello stesso tempo diminuiscono i livelli

sierici del siero-amiloide A e degli altri in-

dici infiammatori. La prognosi è buona se

si avvia una terapia adeguata, ma è

peggiore nella CINCA (22, 23).

LA SINDROME PAPA LA SINDROME DI BLAUSi tratta di altre due sindromi rarissime che

hanno correlazione con le febbri periodi-

che genetiche. Sono forme morbose che

non decorrono con febbre periodica ma

con uno stato “autoinfiammatorio” che si

manifesta con sintomi gravi a carico del-

le articolazioni e della cute.

La PAPA (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoder-

ma gangrenosum, Acne) esordisce in età

infantile con un’artrite oligoarticolare,

erosiva e destruente, che colpisce le

grandi articolazioni. Tipicamente si ha un

versamento articolare “purulento”, ma

non sono presenti neutrofili nell’essudato

e non è stato mai isolato alcun agente

patogeno. Accompagna l’artrite il pio-

derma gangrenoso, manifestazione cuta-

nea caratterizzata da lesioni pustolose,

eritematose e dolenti, che progressiva-

mente si ulcerano al centro, ma anche è

tipica la formazione di ascessi cutanei in

sede di piccoli traumi o di iniezioni. Nell’a-

OBIETTIVODescrivere gli aspetticlinici e fornire i criteridiagnostici e terapeuticiper la sindrome PAPAe la sindrome di Blau

BIBLIOGRAFIA

22 Goldbach-Mansky R, Dailey NJ,Kastner D, et al. Neonatal-onsetmultisystem inflammatory diseaseresponsive to interleukin-1betainhibition. N Engl J Med2006;355:581-92.

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pA n. 7 - Settembre 2007 XV


PUNTO CHIAVEPur non essendo febbrili,le sindromi PAPAe di Blau assomiglianoalle febbri periodicheper l’origine geneticae i processi infiammatoriche colpisconole articolazioni e la cute

PUNTO CHIAVEDa quanto finora noto,si ipotizza una basegenetica comuneper la sindrome di Blau,il morbo di Crohne la sarcoidosi precoce

dolescenza i pazienti con PAPA presenta-

no acne cistica severa.Si eredita con mo-

dalità autosomica dominante. La malat-

tia è dovuta a mutazione del gene PST-

PIP1 (Proline-Serine-Threonine Phosphata-

se Interacting Protein 1) localizzato sul

cromosoma 15. La proteina PSTPIP1 muta-

ta, si lega alla pirina codificata dal gene

MEFV della Febbre Mediterranea Familia-

re con maggiore coesione riducendo il

ruolo della pirina nel modulare l’attività

proinfiammatoria dell’IL-1-β, contribuen-

do così a mantenere attivo il processo in-

fiammatorio attraverso un rallentamento

dei meccanismi che portano all’apopto-

si. Tale meccanismo patogenetico spiega

perché la PAPA sia considerata una ma-

lattia “autoinfiammatoria” e suggerisce

che la PAPA e la FMF siano malattie in

qualche modo correlate, dal momento

che seguono vie biochimiche comuni.

La terapia con farmaci biologici (etaner-

cept ma soprattutto anakinra) si è dimo-

strata efficace.

La sindrome di Blau esordisce tipicamen-

te prima dei 5 anni di età e si manifesta

con un’artrite poliarticolare simmetrica

non erosiva “granulomatosa” grave che

predilige le grandi e piccole articolazioni.

Frequenti sono le tenosinoviti. A livello cu-

taneo sono presenti esantemi, particolar-

mente nella superficie posteriore del tron-

co e degli arti. Si associano, inoltre, sintomi

oculari (uveite bilaterale, granulomatosa,

ma anche cataratta, glaucoma, retino-

patia, neurite ottica), renali (nefrite inter-

stiziale, stenosi dell’arteria renale da va-

sculite) ed epatopatia.

È una forma ereditaria autosomica domi-

nante: le mutazioni finora note (una deci-

na) riguardano il gene NOD2/CARD15 lo-

calizzato sul cromosoma 16 - lo stesso ge-

ne che contribuisce alla patogenesi del

morbo di Crohn. È interessante notare

che le mutazioni associate al morbo di

Crohn e alla sindrome di Blau interessano

loci differenti del gene.Va inoltre segnala-

to che mutazioni di tale gene sono state

riportate anche nella sarcoidosi a esordio

precoce, suggerendo che le tre malattie

condividano uno stesso difetto genetico.

Web bibliografia

Pediatric Rheumatology InternationalTrials Organisation www.printo.it

Conosciamoci megliowww.conosciamocimeglio.it

Internet Periodic Fevershttp://fmf.igh.cnrs.fr/infevers

1Quale tra questi elementi clinici non è tipicodelle forme di febbre periodica?

a elevato valore degli indici di flogosi in corso diepisodio febbrile

b pieno benessere nell'intervallo libero tra un episo-dio febbrile e l'altro

c esordio in età adulta d esordio in età infantile e buona risposta della febbre alla terapia steroi-

dea

2Si definisce febbre di origine sconosciuta, oFUO, una febbre che:

a dura da almeno 3 settimane b dura da almeno 2 settimane c è periodica d non risponde all'antipiretico classico (paraceta-

molo, ibuprofen) e risponde prontamente alla terapia steroidea

3Quali tra questi esami non sono considerati diprimo livello nella diagnosi di FUO?

a emocromo b indici di flogosi c esame urine e urinocoltura d Rx torace e agoaspirato midollare

4Qual è la principale causa di FUO in età infan-tile?

a collagenopatie b malattie infettive c esordio di tumori d immunodeficienze e endocrinopatie

5Qual è la caratteristica clinica principale dellaPFAPA?

a intervallo tra un episodio febbrile e l'altro estre-mamente regolare

b intervallo tra un episodio febbrile e l'altro estre-mamente lungo

c febbre elevata d periodi febbrili molto prolungati e aumento degli indici di flogosi

6Quale tra questi quadri clinici suggerisce ladiagnosi di neutropenia ciclica?

a febbre periodica che si accompagna a otite puru-lenta

b febbre periodica che si accompagna a peritonite c febbre periodica che si accompagna a edema

periorbitario d febbre periodica che si accompagna a porpora

cutanea e febbre periodica che si accompagna a esantema

similorticarioide cronico

7Quale tra queste forme è una causa di febbrericorrente molto improbabile in un bambinodi 12 anni?

a TRAPS b PFAPA c HIDS d FMF e CINCA

8Qual è la caratteristica clinica principale dellaTRAPS?

a intervallo tra un episodio febbrile e l'altro estre-mamente regolare

b periodi febbrili molto brevi c febbre elevata d periodi febbrili molto prolungati e aumento degli indici di flogosi

9Qual è la caratteristica clinica principale dellaHIDS?

a episodi febbrili brevi (3-8 giorni) con intervallobreve (ogni 4-8 settimane)

b assenza di linfoadenopatia c febbre elevata d periodi febbrili molto prolungati e elevata frequenza di amiloidosi

Test di autovalutazioneIl test consente di verificare l’apprendimento dei nuclei di aggiornamento presentati nel Dossier: è preparato in modo da va-lutare in prima persona una metodologia di formazione per obiettivi piuttosto che specifiche nozioni di carattere mnemonico.

ATTENZIONE: OGNI QUESITO PUÒ AVERE UNA SOLA RISPOSTA CORRETTA

Antonella Meini, Marco Cattalini, Vassilios Lougaris, Annarosa Soresina, Alessandro PlebaniUnità di Pediatria, Unità di Immunologia e Reumatologia Pediatrica, Clinica Pediatrica dell'Università degli Studi di Brescia

n. 7 - Settembre 2007ApXVI

10Qual è la caratteristica clinica principale dellaFMF?

a episodi febbrili ricorrenti estremamente brevi (massi-mo 4 giorni)

b episodi febbrili ricorrenti estremamente lunghi c febbre elevata d associazione frequente con sintomi oculari e trasmissione ereditaria autosomica dominante

11Quale tra queste forme di febbre periodica è tra-smessa con eredità autosomica recessiva?

a PFAPA b TRAPS c CINCA d HIDS o sindrome da iper IgD e Sindrome di Muckle Wells

12Quale tra questi non è un criterio clinico diagno-stico di FMF (secondo Tel Hashomer)?

a febbre e sierositi b presenza di amiloidosi c risposta favorevole al trattamento con colchicina d risposta favorevole alla terapia con steroide e eritema tipo erisipela agli arti inferiori

13Quale tra questa forme di febbre periodica si ac-compagna tipicamente a sintomi neurologici?

a TRAPS b HIDS c FMF d PFAPA e CINCA

14In quale tra queste forme di febbre periodica siassocia la presenza di fascite e panniculite a ca-rico degli arti?


15In quale di queste forme è presente un eritemaerisipeloide del dorso dei piedi e delle caviglie?

a TRAPS b HIDS

c FMF d PFAPA e CINCA

16Quale/i isotipo/i di immunoglobuline, oltre alleIgD, è/sono spesso elevato/i nella HIDS?

a IgM b IgG c IgA d IgE e IgM e IgG

17Quale tra queste forme risponde molto bene al-la terapia con colchicina?


18Quale tra queste forme è a maggior rischio diamiloidosi?


19Quale tra queste forme è risolta completamente,nella maggior parte dei casi, dalla tonsillectomia?


20Quale tra queste terapie biologiche è la tera-pia di elezione nelle CIAS1-patie?

a adalimumab b anakinra c etanercept d rituzimab e infliximab

Risposte al test di autovalutazione di Ap N.6 giugno 2007

1a, 2c, 3c, 4,d 5a, 6a, 7c, 8a, 9a, 10c, 11a, 12b, 13a, 14a, 15a, 16d, 17d, 18c, 19a, 20d


pA n. 7 - Settembre 2007 XVII

febbri periodiche

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