Frekvensen af vaskulære events ved kort-tids

tromboseprofylakse ved hofte- og knæ-

alloplastik i fast-track regime

FETA-studiet

Version 3, 23/03-2012

Christoffer Jørgensen, Læge

2

1. Forsøgets formål ........................................................................................................................................ 5

1.1 Primære formål ................................................................................................................................. 5

1.2 Hypotese ............................................................................................................................................ 5

2. Forsøgspersoner og metoder .................................................................................................................... 5

2.1 Design ................................................................................................................................................ 5

3. Udvælgelse af patienter ............................................................................................................................ 5

3.1 Inklusionskriterier .............................................................................................................................. 6

3.2 Plan: ................................................................................................................................................... 6

3.3 Udskrivelseskriterier .......................................................................................................................... 6

4. Statistik ...................................................................................................................................................... 7

5. Budget ....................................................................................................................................................... 7

6. Sikkerhedsanalyse ..................................................................................................................................... 7

7. Varighed af forsøg ..................................................................................................................................... 8

8. Interimanalyse ........................................................................................................................................... 8

9. Indhentning af data ................................................................................................................................... 8

10. Forfattere ................................................................................................................................................... 8

11. Forsøgskomitéer ........................................................................................................................................ 8

11.1 Styringskomiteen ............................................................................................................................... 8

11.2 Klinisk Event Komité .......................................................................................................................... 9

12. Etiske og legale aspekter ........................................................................................................................... 9

12.1 Etisk Komité (EK) ................................................................................................................................ 9

12.2 Etiske aspekter og perspektiver af studiet ........................................................................................ 9

13. Referencer ............................................................................................................................................... 11

14. Appendix 1 ............................................................................................................................................... 13

15. Appendix 2 ............................................................................................................................................... 14

16. Appendix 3 ............................................................................................................................................... 15

16.1 DVT .................................................................................................................................................. 15

16.2 Lungeemboli .................................................................................................................................... 15

16.3 Myokardieinfarkt ............................................................................................................................. 15

16.4 Apoplexi ........................................................................................................................................... 15

16.5 Kardiovaskulær død ......................................................................................................................... 16

16.6 TCI .................................................................................................................................................... 16

16.7 Andre tromboemboliske events ...................................................................................................... 16

17. Appendix 4 ............................................................................................................................................... 17

18. Protokolændringer efter studiestart ....................................................................................................... 18

3

Frekvensen af vaskulære events ved kort-tids tromboseprofylakse ved hofte- og knæalloplastik i fast-

track regime (FETA-studiet)

Et prospektivt, deskriptivt kohorte studie med tromboseprofylakse i 3±2 dage hos patienter, der opereres elektivt med hofte- eller knæ-alloplastik

Udarbejdet for Lundbeckfondcentret for fast-track hofte og knækirurgi (FTHK).

Projektleder og koordinerende investigator:

Christoffer C. Jørgensen, læge/Klinisk assistent, Enhed for Kirurgisk patofysiologi 4074, Juliane Marie Centret, Rigshospitalet Blegdamsvej 9 2200 KBH Ø tlf 21483482

Klinisk ansvarlig:

Kjeld Søballe, professor, dr.med, Ortopædkirurgisk afd. E, Århus Sygehus, THG

Henrik Kehlet, rofessor, Phd, Rigshospitalet, København

Øvrige investigatorer:

Overlæge Per Kjærsgaard-Andersen, Sygehus Lillebælt

Professor overlæge Torben Bæk Hansen, Regionshospitalet Holstebro

Overlæge Henrik Husted, Hvidovre Hospital

Overlæge Lars-Peter Jorn, Regionshospitalet Viborg

Overlæge Mogens Berg Laursen, Ortopædkirurgien Nordjylland

Overlæge Lars Tambour Hansen, Sydvestjysk Sygehus Grindsted/Esbjerg

Statistiker:

Christoffer C. Jørgensen, evt. rekvireres statistisk hjælp eksternt

Undersøgelsessteder:

Ortopædkirurgiske afdelinger på, Århus Sygehus THG, Hvidovre Hospital, Ortopædkirurgien Nordjylland (Farsø), Regionshospitalet Holstebro, Sygehus Lillebælt, Regionshospitalet Viborg, Sydvestjysk Sygehus Grindsted.

4

Baggrund

Kirurgiske indgreb har længe været relateret til udvikling af trombose, specielt efter store

ortopædkirurgiske indgreb (1;2). Disse komplikationer defineres som venøs tromboemboli (VTE)

inkluderende dyb venøs trombose (DVT) og lungeemboli (LE).

Farmakologisk profylakse kan nedsætte risikoen for trombose og anbefalingerne (grad 1a) fra American

College of ChestPhysicians (ACCP) er én af følgende tre antikoagulantia:

1: Low molecular weight heparin (LMWH)

2: Faktor Xa-hæmmere

3: Vitamin-K-antagonister

Der anbefales op til 10 dages profylakse ved TKA (total knæ alloplastik) og helt op til 35 dage ved THA (total

hofte alloplastik) (3).

Ser man til USA følger hovedparten af kirurger ACCP´s guidelines. Undersøgelser viser, at ca. 90 % følger

disse, dog med yderligere profylaktiske tiltag, ex kompressionsstrømper(4). Nyere undersøgelser tyder dog

på en noget dårligere compliance blandt kirurger på verdensplan på ca. 50 % (5). Der er dog sat

spørgsmålstegn ved validiteten af ovenstående guidelines, spørgsmålstegn ved eksklusions og

inklusionskriterierne til de undersøgelser, der ligger til grund for ovennævnte guidelines, samt det faktum,

at thorax-kirurger dikterer ortopædkirurgers guidelines (6), hvorfor AAOS har lavet egne. Forskellen på

ACCP og AAOS er primært benyttelse af kompressionsstrømper samt aspirin som eneste profylakse ved

blødningstruede patienter samt en generel uenighed om sammenhængen mellem DVT og lungeemboli (7).

I Danmark har Dansk Ortopædkirurgisk Selskab (DOS) indført egne retningsliner med 7 dages

posttrombotisk profylakse, hvilket viser stor kontroversitet på området.

De få, der ikke benytter sig af ACCP guidelines, med bl.a. aspirin (og hurtig mobilisering) som eneste

profylakse, viser meget lave incidenser af vaskulære events (8-11), hvorfor der stadig foreligger tvivl på

området mht. den mest optimale behandling, ikke mindst grundet større mortalitet ved brug af LMWH end

blandt andet aspirin(12).

Præliminære ukontrollerede studier ved TKA har vist, at tidlig mobilisering (< 24 timer efter operationen)

kan nedsætte risikoen for postoperative VTE signifikant hos patienter behandlet med LMWH (13), og da

incidensen af DVT efter TKA har vist sig faldende over tid med warfarin (VKA) som profylakse (14), er man

begyndt at interessere sig for det postoperative mobiliseringsregime.

Trenden går mod accelererede patientforløb (fast-track), hvor optimal smertebehandling, tidlig

mobilisering (<24 timer), præoperativ information mm sigter mod at reducere indlæggelsestiden.

Opgørelser over THA og TKA patienter fra Hvidovre Hospital dokumenterer, at 92 % af patienterne var

udskrevet inden for 5 dage og 41 % inden for 3 dage (15).

Et ikke-publiceret præliminært studie fra Hvidovre Hospital med næsten 2000 patienter viser meget lave

symptomatiske VTE-incidenser efter 90 dages follow-up med dødsfald på 0,15 %, DVT/LE/død ved TKA 0,66

%, og 0,52 % ved THA, når fast-track regime blev anvendt (16). Disse incidenser er endog lavere end den

sammenlignelige litteratur med tromboseprofylaktiske regimer på 35 dage.

5

En ekspertgruppe har foreslået, at farmakologisk tromboseprofylakse ikke er obligat for patienter der

mobiliseres hurtigt, hvilket vil resultere i færre bivirkninger i form af blødninger, færre gener for patienten

samt økonomiske fordele (17). Dette har medført, at ovenstående behandling med kort-tids profylakse er

standard flere steder i landet dags dato (blandt andre Hørsholm, Hvidovre og Farsø).

Der er ikke tidligere publiceret studier der detaljeret beskriver risikoen for vaskulære events, herunder de

arterielle komplikationer, med korttids-antitrombotisk behandling i fast-track regime efter THA/TKA samt

muligheden for identifikation af præoperative risikofaktorer (2;18;19).

Det skal kort nævnes, at patienter i østen (Korea, Kina mfl.) ikke har tradition for tromboseprofylakse efter

THA grundet lave incidenser af VTE selv uden profylakse. Her skal genetik, ændrede kostvaner mm tages i

betragtning(20;21).

1. Forsøgets formål

1.1 Primære formål

At foretage et kvalitets-kohorte-studie for at belyse frekvensen af symptomatisk DVT, LE, akut

myokardieinfarkt (AMI), apopleksi samt andre vaskulære events og/eller død af andre årsager hos

patienter, der får foretaget elektiv uni- og bilateral THA/TKA, revisions samt uni-KAi fast-track regi med

kort-tids tromboseprofylaktisk behandling (3 ± 2 dage). Desuden forsøge ud fra ovenstående at identificere

risikofaktorer (Se appendix 4).

1.2 Hypotese

Der findes ikke forøget frekvens af symptomatiske venøse thromboemboliske events ved THA/TKA i fast-

track regime med korttids-tromboseprofylaktisk behandling.

2. Forsøgspersoner og metoder

2.1 Design

Et deltaljeret, prospektivt, multicenter kvalitetskohortestudie med ca. 5000 patienter > 18 år, der får

foretaget elektiv uni- og bilateral THA/TKA, revisions samt uni-KA og modtager tromboseprofylakse kun

under indlæggelse (3 ± 2 dage/ 72 ± 48 timer). Follow-up perioden er på 90 dage. Patienter med

postoperative kliniske tegn til vaskulære events opfordres til at søge læge og få tilbudt relevant udredning

og behandling (se appendix 3).

3. Udvælgelse af patienter

Der inkluderes patienter fra ortopædkirurgiske afdelinger på Århus Sygehus, Tage Hansens Gade,

Regionshospitalet Holstebro, Hvidovre Hospital, Sydvestjysk Sygehus Grindsted, Vejle Hospital samt

6

Ortopædkirurgien Nordjylland (Farsø) fra ultimo december ´09 til ca. december ´11, til der er inkluderet

5000 patienter. Fælles for ovennævnte centre er en kort mean indlæggelsestid (LOS) med patienter

udskrevet inden for dag 3 ± 2. LOS defineres som antal overnatninger postoperativt.

3.1 Inklusionskriterier

Mænd og kvinder > 18 år

Gennemgået primær uni/bilateral THA/TKA, revisions THA/TKA samt uni-KA i fast-track regi

Udskrevet inden dag 3 ± 2/72 ± 48 timer

Observationer og prøver

3.2 Plan:

Dag -7 til -1:

Patienten gennemgår objektiv undersøgelse og der optages demografiske data (se appendix 4).

Dag 0: Defineres som operationsdagen

Patienten opereres.

Der gives tromboseprofylakse efter lokale retningslinjer (se appendix 1).

Dag 3 ± 2: Patienten udskrives (se 4.3) og ophører med tromboseprofylakse.

Dag 90 ± 5:Slutfollow-up

3.3 Udskrivelseskriterier

Selvhjulpen

Ind/udafseng

7

Op/nedafstol

Uafhængig gang med hjælpemidler

Er patienten ikke udskrevet inden for dag 3 ± 2 skal patienten følge Dansk Ortopædkirurgisk Selskabs (DOS)

retningslinjer (7 dage). Denne gruppe vil blive fulgt særskilt.

Er patienten i fast acetylsalicylsyre-behandling eller anden trombocythæmmende behandling fortsætter

patienten med denne efter indgrebet og der ”lægges” tromboseprofylakse oven i denne under indlæggelse.

Er patienten i fast AK-behandling bridger man, dvs. der ophøres med AK-behandlingen 4 dage

præoperativt, tromboseprofylakse iværksættes postoperativt og der gives tromboseprofylakse

postoperativt til patienten igen er i niveau (INR 2-3). Denne måling kan foregå ved egen læge.

4. Statistik

En pre-study styrke-beregning viser nødvendigheden af min. 3000 patienter (styrke (β) 82 % med

signifikansniveau (α) 0,05) med forventede event-rater på 3 % (22-25) og en maksimal event-rate på 4 %. Vi

forventer at inkludere ca. 5000 patienter, hvorfor styrken bliver større, og der bliver større statistisk

mulighed for at identificere risikofaktorer (præoperative variabler). Der vil desuden blive foretaget isoleret

delanalyse på de primære indgreb.

5. Budget

Studiet er del-finansieret mellem Århus Universitet (1.100.000kr) og Lundbeckfondcentret for fast-track

hofte og knækirurgi (FTHK) (550.000kr). Dette er på plads.

Der vil blive ansat projektsygeplejersker/sekretærer i Lundbeckfondcenter-regi, hvorfor der ikke kalkuleres

med yderligere sekretærbistand til projektet.

Der vil ikke være udgifter til medicin.

Der forventes udgifter til kørsel, rejser og kursusaktiviteter på ca. 50.000 kr.

Udtræk fra Landspatientregistret (LPR) på ca. 15.000 kr.

Andre materialer 5.000 kr.

6. Sikkerhedsanalyse

At vurdere risikoen for blødningskomplikationer hos patienter der undergår THA eller TKA i fast-track

regime (Se appendix 2).

8

7. Varighed af forsøg

Den forventede forsøgsvarighed, under antagelse af det anførte deltagerantal, er 24 måneder. Alle

inkluderede patienter vil efter 90 ±5 dage blive undersøgt via Landspatientregistret (LPR).

Rekrutteringsperiode er estimeret til at vare cirka 20 måneder. Undersøgelsen ventes at løbe fra ultimo

december ´09 til december ´11.

8. Interimanalyse

Der vil blive foretaget interim-analyse efter 1500 og 3000 patienter.

Formål: At vurdere, om den sande risiko for komplikationer er over (dårlig behandling) eller under (god

behandling) 4 %. Der vil blive lavet 3 analyser. Ved hver analyse bliver risikoen for komplikation beregnet

med tilhørende CI. Ved 1. analyse (1500 pt) beregnes et exact 99,5 % CI, ved 2. Analyse (3000 pt) et exact

99 % CI og ved 3. Analyse (5000 pt) et exact 95,2 % CI.

Ved hjælp af simulering er det beregnet, at hvis den sande risiko er 3 % er den samlede power 97,6 %. Hvis

den sande risiko af events er 6 % er den samlede power 99,9 %.

I tilfælde af uacceptabel sikkerhedsprofil/og eller meget store antal primære events, kan Klinisk Event

Komité anbefale et tidligere ophør af studiet til styringskomiteen, som herefter tager beslutningen.

9. Indhentning af data

Der vil efter follow-up perioden blive trukket data fra Landspatientregistret (LPR) på diagnosekoder for

vaskulære events, blødninger, indlæggelsestiden og død. Ved events vil patientens journal blive indhentet

og gennemgået. Studiet er godkendt af Datatilsynet.

10. Forfattere

Vil fremgå i alfabetisk rækkefølge, dog med undertegnede som 1. forfatter og Henrik Kehlet som sidste

forfatter (se 13.1).

11. Forsøgskomitéer

Lundbeckfondcentret for fast track hofte- og knækirurgi (FTHK) vil lede den logistiske koordinering af de

forskellige forsøgskomiteer.

11.1 Styringskomiteen

Styringskomitéen vil sikre, at alle aspekter i studiet som sikkerhed og effektivitet opretholdes og at

oplysninger fra bl.a. andre komitéer kan føre til rettidige ændringer.

9

Medlemmer:

Overlæge Per Kjærsgaard-Andersen, Sygehus Lillebælt

Overlæge Torben Bæk Hansen, Regionshospitalet Holstebro

Overlæge Henrik Husted, Hvidovre Hospital

Professor Henrik Kehlet, Rigshospitalet, København

Overlæge Mogens Berg Laursen, Ortopædkirurgien Nordjylland

Professor Kjeld Søballe, Århus Universitetshospital’

11.2 Klinisk Event Komité

Der vil blive oprettet en klinisk event komité, bestående af undertegnede samt overlæge Steen Husted,

hvor evt tvivlsspørgsmål, specielt verificering af diagnoser, vil blive diskuteret. Se appendix 2 + 3.

12. Etiske og legale aspekter

12.1 Etisk Komité (EK)

Undersøgelsen vil blive forelagt Videnskabsetisk Komité (VEK) og blive godkendt derfra. Er blevet foreløbigt

godkendt som et kvalitetsstudie, da bl.a. Hvidovre, Hørsholm og Farsø benytter sig af regimerne til dato.

12.2 Etiske aspekter og perspektiver af studiet

Varigheden af tromboseprofylakse efter THA og TKA er under debat, både national og international. Graden

af den tromboseprofylaktiske effekt kontra gener for patienten, blødningsbivirkninger og ikke mindst

udgifter mangler at blive belyst i de regimer, patienterne rent faktisk opereres under. I Danmark anbefaler

Dansk Ortopædisk Selskab (DOS) 7 dages behandling som et kompromis (de internationale op til 35 dage),

men tillader også forlænget behandling hvis der findes indikation for dette (ikke veldefineret). Studier

tyder på, at ved hurtig mobilisering og et optimalt postoperativt forløb er risikoen for VTE betydeligt

nedsat. Derfor findes der ikke indikation for forlænget tromboseprofylakse med deraf forøget risiko for

blødningsbivirkninger (16) hos denne gruppe. Ovenstående studie med en kortere tromboseprofylaktisk

behandling for patienter der undergår THA/TKA i fast-track regi er i overensstemmelse med højeste

internationale ekspertise (17). Derudover er der også uenighed i forhold til de amerikanske guidelines, hvor

patienterne behandles kun med aspirin (9).

Vi mener, det er et meget vigtigt studie, da det kan få indflydelse, ikke kun på ortopædkirurgiske

anbefalinger, men i det hele taget på store kirurgiske indgreb som ex abdominalkirurgi, gynækologi samt

andre store kirurgiske specialer, hvor også fast-track finder indpas (26;27). Vi mener litteraturen, og ikke

mindst de praktiske erfaringer, danner grundlag for et studie af nævnte karakter.Erfaringsmæssig går flere

og flere kirurger mod de internationale anbefalinger og skaber egne retningslinjer. Anbefalingerne fra

Dansk Ortopædkirurgisk Selskab (DOS) er 7 dages tromboseprofylakse postoperativt (ikke de internationale

anbefalinger), hvilket viser der ikke er enighed på området.

10

Opbygningen af studiet vil sikre, at alle data, samt behandling af disse, følger Helsinki-deklarationen samt

lokale love og regulationer. Investigatorerne må på alle tidspunkter tillade styringskomitéen eller

repræsentanter herfra at gennemgå dokumenter for at sikre ovenstående.

11

13. Referencer

(1) Kakkar VV. Deep vein thrombosis. Detection and prevention. Circulation 1975; 51(1):8-19.

(2) Rosendaal FR, Reitsma PH. Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2009; 7 Suppl 1:301-304.

(3) Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl):381S-453S.

(4) Anderson FA, Jr., Hirsh J, White K, Fitzgerald RH, Jr. Temporal trends in prevention of venous thromboembolism following primary total hip or knee arthroplasty 1996-2001: findings from the Hip and Knee Registry. Chest 2003; 124(6 Suppl):349S-356S.

(5) Friedman RJ, Gallus AS, Cushner FD, Fitzgerald G, Anderson FA, Jr. Physician compliance with guidelines for deep-vein thrombosis prevention in total hip and knee arthroplasty. Curr Med Res Opin 2008; 24(1):87-97.

(6) Callaghan JJ, Dorr LD, Engh GA, Hanssen AD, Healy WL, Lachiewicz PF et al. Prophylaxis for thromboembolic disease: recommendations from the American College of Chest Physicians--are they appropriate for orthopaedic surgery? J Arthroplasty 2005; 20(3):273-274.

(7) Eikelboom JW, Karthikeyan G, Fagel N, Hirsh J. American Association of Orthopedic Surgeons and American College of Chest Physicians guidelines for venous thromboembolism prevention in hip and knee arthroplasty differ: what are the implications for clinicians and patients? Chest 2009; 135(2):513-520.

(8) Callaghan JJ, Warth LC, Hoballah JJ, Liu SS, Wells CW. Evaluation of deep venous thrombosis prophylaxis in low-risk patients undergoing total knee arthroplasty. J Arthroplasty 2008; 23(6 Suppl 1):20-24.

(9) Cusick LA, Beverland DE. The incidence of fatal pulmonary embolism after primary hip and knee replacement in a consecutive series of 4253 patients. J Bone Joint Surg Br 2009; 91(5):645-648.

(10) Lachiewicz PF, Soileau ES. Mechanical calf compression and aspirin prophylaxis for total knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res 2007; 464:61-64.

(11) Tian H, Song F, Zhang K, Liu Y. [Efficacy and safety of aspirin in prevention of venous thromboembolism after total joint arthroplasty]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2007; 87(47):3349-3352.

(12) Sharrock NE, Gonzalez D, V, Go G, Lyman S, Salvati EA. Potent anticoagulants are associated with a higher all-cause mortality rate after hip and knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res 2008; 466(3):714-721.

(13) Pearse EO, Caldwell BF, Lockwood RJ, Hollard J. Early mobilisation after conventional knee replacement may reduce the risk of postoperative venous thromboembolism. J Bone Joint Surg Br 2007; 89(3):316-322.

(14) Xing KH, Morrison G, Lim W, Douketis J, Odueyungbo A, Crowther M. Has the incidence of deep vein thrombosis in patients undergoing total hip/knee arthroplasty changed over time? A systematic review of randomized controlled trials. Thromb Res 2008; 123(1):24-34.

(15) Husted H, Holm G, Jacobsen S. Predictors of length of stay and patient satisfaction after hip and knee replacement surgery: fast-track experience in 712 patients. Acta Orthop 2008; 79(2):168-173.

(16) Husted, Otte K, Kristensen B, Ørsnes T, Wong C, Kehlet H. Incidens of tromboembolic complications with fast-track hip and knee arthroplasty. 1-20. 2009.

Ref Type: Unpublished Work

(17) Salvati EA, Sharrock NE, Westrich G, Potter HG, Valle AG, Sculco TP. The 2007 ABJS Nicolas Andry Award: three decades of clinical, basic, and applied research on thromboembolic disease after THA: rationale and clinical results of a multimodal prophylaxis protocol. Clin Orthop Relat Res 2007; 459:246-254.

12

(18) Seddighzadeh A, Zurawska U, Shetty R, Goldhaber SZ. Venous thromboembolism in patients undergoing surgery: low rates of prophylaxis and high rates of filter insertion. Thromb Haemost 2007; 98(6):1220-1225.

(19) Sharma OP, Oswanski MF, Joseph RJ, Tonui P, Westrick L, Raj SS et al. Venous thromboembolism in trauma patients. Am Surg 2007; 73(11):1173-1180.

(20) Kim YH, Kim JS. The 2007 John Charnley Award. Factors leading to low prevalence of DVT and pulmonary embolism after THA: analysis of genetic and prothrombotic factors. Clin Orthop Relat Res 2007; 465:33-39.

(21) Yoo MC, Cho YJ, Ghanem E, Ramteke A, Kim KI. Deep vein thrombosis after total hip arthroplasty in Korean patients and D-dimer as a screening tool. Arch Orthop Trauma Surg 2009; 129(7):887-894.

(22) Mahomed NN, Barrett JA, Katz JN, Phillips CB, Losina E, Lew RA et al. Rates and outcomes of primary and revision total hip replacement in the United States medicare population. J Bone Joint Surg Am 2003; 85-A(1):27-32.

(23) Mantilla CB, Horlocker TT, Schroeder DR, Berry DJ, Brown DL. Frequency of myocardial infarction, pulmonary embolism, deep venous thrombosis, and death following primary hip or knee arthroplasty. Anesthesiology 2002; 96(5):1140-1146.

(24) Ryge C. Epidemiology study in mayor orthopaedic surgery (ESMOS-study),København, faculty of health science, University of Copenhagen. 2008.

(25) Williams O, Fitzpatrick R, Hajat S, Reeves BC, Stimpson A, Morris RW et al. Mortality, morbidity, and 1-year outcomes of primary elective total hip arthroplasty. J Arthroplasty 2002; 17(2):165-171.

(26) Kehlet H, Wilmore DW. Evidence-based surgical care and the evolution of fast-track surgery. Ann Surg 2008; 248(2):189-198.

(27) Schwenk W. Fast track rehabilitation in visceral surgery. Chirurg 2009; 80(8):690-701.

(28) Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358(26):2765-2775.

(29) Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001; 345(18):1305-1310.

(30) Revideret af DCS's arbejdsgruppe vedr. Akut Koronart Syndrom,april 2009. http://cardio.dk/sw12185.asp#516_11345 . 29-10-2009.

Ref Type: Electronic Citation

(31) Aho K, Harmsen P, Hatano S, Marquardsen J, Smirnov VE, Strasser T. Cerebrovascular disease in the community: results of a WHO collaborative study. Bull World Health Organ 1980; 58(1):113-130.

13

14. Appendix 1

Lokale postoperative retningslinjer:

Århus Sygehus: LMWH (Arixtra) i 7 dage ved THA/ 5-7 dages Fragmin ved TKA.

Holstebro: LMWH (Fragmin) i 7 dage ved THA/TKA.

Hvidovre: X10a (Xarelto) 10 mg til udskrivelse ved THA/TKA.

Ortopædkirurgien Nordjylland: LMWH (Fragmin) til udskrivelse ved THA/TKA

Vejle: LMWH (Klexane) i 7 dage ved THA/TKA

Sydvestjysk Sygehus Grindsted: LMWH (Arixtra) 2.5mg x1 i 7 dage ved THA/TKA

14

15. Appendix 2

Blødning:

Sikkerhedsendpointet er incidencen af blødning (28) observeret ikke senere end 2 dage efter sidste indtag

af tromboseprofylaksen. Blødninger senere end 2 dage efter sidste dosis tromboseprofylakse vil ikke blive

betragtet som en bivirkning.

Diagnose af blødning

Hvis blødning opstå skal al information, ex anæstesirapport, laboratorieresultater, ultralydsfund,

rapporteres i patientens journal. Alle blødninger vil blive klassificeret ud fra følgende prædefinerede

kriterier:

Alvorlige blødninger

Mindre alvorlige blødninger

Alvorlig blødning er:

- Dødeligblødning

- Blødning i kritisk organ (retroperitoneal, intrakraniel, intraocular, intraspinal,perikardiel med

tamponade, intramuskulær med kompartmentsyndrom)

- Blødning der kræver kirurgisk intervention (inkluderende aspiration fra led)

- Blødning førende til infusion af > 1 portion SAGM/fuldblod

- Blødningsindex ≥2 (defineret som antal transfunderede portioner erytrocytter + diff mellem

hæmoglobin før og efter blødning målt i gram/dl).

- Fald i hæmoglobin på > 30g/L (=1,9mmol/L)

- Alle blødninger, der ikke klassificeres som alvorlige blødninger, klassificeres som mindre alvorlige

blødninger

15

16. Appendix 3

Definitioner af de kliniske effektmål:

16.1 DVT

Stilles ved ultralyd (hvis ikke muligt, venografi). Hovedkriteriet for en DVT er negativ kompressionstest ved

ultralydsundersøgelse (9).

16.2 Lungeemboli

Diagnosen stilles med følgende:

Spiral CT-scanning (29)

Perfusions-ventilations scintigrafi (9)

Patologisk fjernelse af emboli (9)

16.3 Myokardieinfarkt

Diagnosen stilles ved følgende situationer (30)

Stigning og/eller fald i hjertespecifikke biomarkører (fortrinsvis troponin) med mindst en værdi, der

overstiger 99 percentilen af øvre referencegrænse og

Evidens for myokardieiskæmi med mindst et af følgende forhold

- Symptomer på iskæmi (f.eks. brystsmerter, dyspnø, akut hjerteinsufficiens, arytmier)

- EKG forandringer tydende på akut iskæmi (nye ST-T ændringer eller nyt venstresidigt grenblok)

- Udvikling af patologisk Q takker i EKG’et

- Billeddannende diagnostisk evidens for nyt tab af viabeltmyokardium eller ny regional dyskinesi

- Revaskularisering med PCI eller CABG.

16.4 Apoplexi

Defineres som en akut neurologisk hændelse med fokale neurologiske udfald og en varighed over 24 timer

(31), verificeret ved CT/MR-scanning. Apopleksierne vil blive inddelt i typerne iskæmiske,

hæmorrhagiskeeller ukendte.Hvis der sker en forværring i et tidligere kendt neurologisk udfaldssymptom

skalforværringen være til stede i mere end en uge eller mere end 24 timer hvis ledsaget af nye relevante

CT- eller MR- skannings fund.

16

16.5 Kardiovaskulær død

Dødsfald af vaskulære årsager inkluderer kardiovaskulær, cerebrovaskulær død og død af anden vaskulær

abnormalitet eller død, hvor der ikke klart kan dokumenteres ikke-vaskulær årsag. Ex:

Vaskulær død: Pludselig død, MI, ustabil angina, anden KAD, apopleksi, arteriel embolisme, LE,

aortadissektion, hjerteinsufficiens, kardielarrytmi eller død af blødning (ikke relateret til traume).

Ikke-vaskulær død: Resp. svigt, pneumoni, cancer, traume, selvmord eller anden klart defineret årsag (f. ex.

leversvigt eller nyresvigt).

Død af ukendt/usikker årsag vil blive kategoriseret som vaskulær død.

16.6 TCI

Defineres som samme symptomer som apopleksi, men er forbigående og borte <24 timer.

16.7 Andre tromboemboliske events

Skal defineres af en speciallæge på området.

17

17. Appendix 4

Operations-dato

Cpr.nummer

Led

Civil status

Højde: ______ cm

Vægt: _______kg

Hæmoglobin-niveau ______ mmol/l

(max én uge gammel)

Er patienten i behandling for forhøjet kolesterol?

Er patienten i behandling for forhøjet blodtryk?

Type 1 sukkersyge

Type 2 sukkersyge

Har patienten haft et cerebralt attack?

Har patienten haft et venøst tromboembolisk event?

Ryger patienten?

Alkohol >2 genstande pr. dag?

Gangredskab ved indlæggelsen?

Føler patienten sig udhvilet om morgenen?

(før indlæggelsen)

Højlydt snorken?

(før indlæggelsen)

Har patienten en behandlingskrævende hjertesygdom?(tager medicin herfor)

Har patienten en behandlingskrævende lungesygdom? (tager medicin herfor)

Har patienten en behandlingskrævende

psykisk lidelse? (tager medicin herfor)

Familiær historie med DVT/LE?

Bruger patienten støttestrømper?

Er patienten kontraindiceret for

blodfortyndende behandling, ex

hæmofili?

Tager patienten blodfortyndende medicin, ex marevan, magnylosv?

Blodtype?

Modtager patienten standard blodfortyndende behandling under indlæggelse?

18

18. Protokolændringer efter studiestart

1) Projektleder og koordinerende investigator: Ændret fra Michael Kjær Jacobsen til Christoffer C. Jørgensen

2) Øvrige investigatorer: Flg. investigatorer er blevet fjernet, da studiet ikke er blevet opstartet i samarbejde med deres centre: Overlæge Steen Husted Århus Universitets Hospital, THG Århus, Overlæge Søren Mikkelsen Regionshospitalet Silkeborg. Flg. investigatorer har fået ændret oplysninger: Overlæge Søren Solgaard Gentofte Hospital Gentofte. Flg. investigatorer tilføjet: Overlæge Lars Tambour Hansen, Sydvestjysk Sygehus Grindsted/Esbjerg

3) Statistiker: Niels Trolle Andersen er ikke længere tilknyttet. Christoffer C. Jørgensen vil foretage de nødvendige analyser, evt. statistikerhjælp vil blive rekvireret ved behov.

4) Undersøgelsessteder: Følgende undersøgelsesstederer aldrig startet op: Regionshospitalet Silkeborg, Hørsholm Hospital (grundet lukning) Flg. undersøgelsesstederer tilføjet: Sydvestjysk Hospital Grindsted/Esbjerg April 2010, Gentofte Hospital, november 2012.

5) Baggrund: Hørsholm Hospital nævnt at have kort-tids profylakse som standard flere steder. Dette er en fejltagelse.

6) 2.1 Design: Grundet et stort antal tilgængelige patienter er det besluttet at ændre designet således at man stræber efter ca. 5000 PRIMÆRE operationer og derudover et større antal revisioner og uni-knæ.

7) 3. Udvælgelse af patienter: ændring i hh. til Punkt 4. Undersøgelsessteder. 8) 3.3 Udskrivelses kriterier: Tromboseprofylakse til patienter med LOS >5 dage er ændret grundet

ændringer i klinisk praksis. Dette er ændret til 7-10 dage eller under indlæggelse. Profylakse varighed kan øges hvis der findes indikation herfor. Dette skal dokumenteres.

9) 4. Statistik:Det nødvendige patientantal ved en Two-tailedone sample difference from constant test med de i protokollen angivne specifikationer er 2838. Samme test får at 2076 patienter er nødvendige for at kunne detektere 1% stigning i incidensen af symptomatisk VTE, med α: 0.05, β: 82 og en baseline risiko på 1% ved 35 dages behandling med LMWH.

10) 7. Varighed af forsøg: Da den i forbindelse med studiet oprettede databaser er grundstenen i talrige selvstændige studier ang. co-morbiditet øges studievarigheden for database delen til antageligt ultimo 2016.

11) 9. Indhentning af data: Dette ændret fra kun at være baseret på ICD-10 koder for vaskulære events til at inkludere ALLE genindlæggelser inden for 90 dage. Disse vil blive undersøgt for vaskulære events ved gennemgang af epikriser og journaler mhp. at øge datakvalitet. Herudover vil yderligere detaljer ang. regelmæssig AK-behandling 6 mdr. præ- og 3 mdr. postoperativt blive indhentet gennem et samarbejde med Den Danske Database for Recepter med Tilskud for at øge data kvaliteten.1

12) 10. Forfattere: Christoffer Calov Jørgensen vil være 1. Forfatter, Michael Kjær Jacobsen 2. Forfatter og Henrik Kehlet sidste forfatter. De øvrige investigatorer vil fremgå som medforfattere i tilfældig rækkefølge såfremt deres centre har inkluderet patienter i de aktuelle studieperioder.

13) 11.1 Styringskomiteen: Følgende personer er ikke medlemmer: Overlæge Steen Husted, Overlæge Lars-Peter Jorn, Overlæge Søren Mikkelsen, Overlæge Søren Solgaard.

14) 11.2 Klinisk event Komité: Består af Christoffer Calov Jørgensen og Henrik Kehlet. 15) 12.1 Etisk Komité: Studiet blev finalt vurderet som kvalitetssikrings studie, hvorfor Videnskabsetisk

Komité ikke vurderede, at studiet skulle godkendes hos dem. 16) Appendix 1: Der skal ses bort fra retningslinjer for flg. afdelinger: Hørsholm og Silkeborg.

Retningslinjer for de tilføjede afdelinger Gentofte Hospital er: X10a inhibitor (Xarelto) 10 mg x 1 Til både THA/TKA indtil udskrivelse. Sydvestjysk Sygehus Grindsted: LMWH (Arixtra) 2.5mg x 1 i 7 dage. Flg. retningslinjer er blevet ændretefter studiestart: Hvidovre Hospital: X10a inhibitor (Xarelto) 10 mg to discharge THA/TKA. Viborg Hospital: LMWH (Fragmin) 5000 ie x 1 i 10 dage.

1Johannesdottir SA, Horváth-Puhó E, Schmidt M, Ehrenstein V, Pedersen L, Sørensen HT. Existing data sources for clinical

epidemiology:The Danish National Database of Reimbursed Prescriptions. Clin Epidemiol 2012;4:1-11.