パラジウムヒドリドを泺用した 遯元的カップリング反応の開 …...ipe...
TRANSCRIPT
-
1
パラジウムヒドリドを活用した 還元的カップリング反応の開発研究
2013年
岩井 靖賢
-
2
目次
1. 略語 ........................................................................................................................................................ 6
2. 緒言 ........................................................................................................................................................ 7
3. アキラルカップリング ...................................................................................................................... 13
3.1 フェニルホウ酸を用いた反応 ...................................................................................................... 13
3.1.1 文献情報を基にしたカップリング反応 .................................................................................. 13
3.1.2 試薬量の検討 .............................................................................................................................. 15
3.1.3 塩基の検討 .................................................................................................................................. 16
3.1.4 触媒の配位子に関する検討 ...................................................................................................... 18
3.1.5 IiPrリガンドを用いた検討 ....................................................................................................... 19
3.1.6 フェニルホウ酸 25a を用いた反応のまとめ .......................................................................... 20
3.2 ホウ酸エステル誘導体を用いた反応 .......................................................................................... 21
3.2.1 ピナコールエステル体 25b を用いた検討 .............................................................................. 21
3.2.2 (-)-Spar - tBuOK反応系における最適条件検討 ...................................................................... 21
3.2.3 ピナコールエステル体 25b の使用量に関する検討 .............................................................. 22
3.2.4 塩基に関する検討 ...................................................................................................................... 23
3.2.5 ホウ酸エステル種の検討 .......................................................................................................... 24
3.3 基質汎用性 ...................................................................................................................................... 27
3.4 反応条件に対する 3つの疑問とそれに関する検討 .................................................................. 29
3.4.1 Pd触媒によるアルコールの酸化と、目的物 23e の生成の関係 ......................................... 29
3.4.2 フェニルホウ酸エステル体 25c を 3当量用いる必要性 ...................................................... 30
3.4.2.1 触媒の再生機構 ...................................................................................................................... 30
3.4.2.2 過酸化水素によるフェニルホウ酸エステル体 25c の分解............................................... 31
3.4.2.3 二酸化マンガンの還元的カップリング反応に対する影響の確認 .................................. 31
3.4.3 (-)-Sparの必要性 ........................................................................................................................ 32
3.5 アキラルカップリングのまとめ .................................................................................................. 33
4. 不斉カップリング反応への応用 ...................................................................................................... 34
4.1 キラルカルベンリガンド等を用いた不斉カップリング .......................................................... 34
4.2 2 配位アミンリガンドの検討 ....................................................................................................... 35
4.3 (S)-iPrBoxリガンド M を用いた反応の最適化 .......................................................................... 37
4.4 Boxリガンド M の最適化 ............................................................................................................. 37
4.5 基質汎用性 ...................................................................................................................................... 41
4.6 絶対配置の決定と反応機構の考察 .............................................................................................. 41
4.6.1 単結晶の合成 .............................................................................................................................. 41
4.6.2 単結晶 X 線回折による絶対配置の同定 ................................................................................. 44
4.7 反応遷移状態の考察 ...................................................................................................................... 45
4.8 キラルカップリングのまとめ ...................................................................................................... 47
5. 結論 ...................................................................................................................................................... 48
6. 実験の部 .............................................................................................................................................. 49
-
3
6.1 General Information ......................................................................................................................... 49
6.2 Optimization for the Reductive Coupling Product Procedures ........................................................ 49
6.2.1 Scheme 4 ...................................................................................................................................... 49
6.2.2 Table 1 .......................................................................................................................................... 50
6.2.3 Table 2 .......................................................................................................................................... 50
6.2.4 Table 3 .......................................................................................................................................... 51
6.2.5 Synthesis of (S)-iPrQuinOx .......................................................................................................... 51
6.2.5.1 Table 3 ...................................................................................................................................... 51
6.2.6 Table 4 .......................................................................................................................................... 52
6.2.7 Table 5 .......................................................................................................................................... 53
6.2.8 Table 6 .......................................................................................................................................... 54
6.2.9 Table 7 .......................................................................................................................................... 55
6.2.10 Table 8 .......................................................................................................................................... 56
6.2.11 Table 9 .......................................................................................................................................... 57
6.2.11.1 Run 1 to Run 9 (0.1 mmol scale, 0.1 M) .................................................................................. 57
6.2.11.2 Run 10, 12, 13 (0.1 mmol scale, 0.05 M) ................................................................................. 59
6.2.11.3 Run 11, 14 to 27 (0.15 mmol scale, 0.05 M) ............................................................................ 59
6.3 Figure 9 ............................................................................................................................................ 61
6.3.1 Synthesis of Styrene or Diene Derivatives ................................................................................... 61
6.3.1.1 Preparation of tert-butyl-4-vinylphenylcarbamate 24c ............................................................ 61
6.3.1.2 Preparation of 1-vinylcyclohex-1-ene 24e ............................................................................... 61
6.3.2 Synthesis of Boron Reagents ........................................................................................................ 61
6.3.2.1 Preparation of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2-phenyl-[1,3,2]-dioxaborolane 25b. ............................. 61
6.3.2.2 Preparation of 2-phenyl-[1,3,2]-dioxaborolane 25c. ................................................................ 62
6.3.2.3 Preparation of 2-Phenyl-[1,3,2]-dioxaborinane 25d. ................................................................ 62
6.3.2.4 Preparation of 5,5-Dimethyl-phenyl-[1,3,2]-dioxaborinane 25e. ............................................. 62
6.3.2.5 Preparation of Potassium phenyltrifluoroborate 25f................................................................. 62
6.3.2.6 Preparation of 2-(4-fluorophenyl)-[1,3,2]-dioxaborolane 25g ................................................. 62
6.3.2.7 Preparation of 2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-[1,3,2]-dioxaborolane 25h ............................ 63
6.3.2.8 Preparation of 2-[4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-[1,3,2]- dioxaborolane 25i ............. 64
6.3.2.9 Preparation of 2-(4-methoxyphenyl)-[1,3,2]-dioxaborolane 25j .............................................. 64
6.3.2.10 Preparation of 2-(4-isopropylphenyl)-[1,3,2]-dioxaborolane 25k ............................................ 65
6.3.2.11 2-o-tolyl-[1,3,2]-dioxaborolane 25l .......................................................................................... 65
6.3.2.12 Preparation of methyl 4-([1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)benzoate 25m ......................................... 66
6.3.3 Reductive Coupling Procedure ..................................................................................................... 66
6.3.3.1 Preparation of 1-methyl-4-(1-phenylethyl)benzene 23e ........................................................... 66
6.3.3.2 Preparation of ethane-1,1-diyldibenzene 23f ............................................................................ 66
6.3.3.3 Preparation of 1-fluoro-4-(1-p-tolylethyl)benzene 23g ............................................................ 67
6.3.3.4 Preparation of tert-butyl 4-(1-phenylethyl)phenylcarbamate 23h ............................................ 67
6.3.3.5 Preparation of 4-(1-p-tolylethyl)benzaldehyde 23i .................................................................. 67
6.3.3.6 Preparation of 4-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)benzaldehyde 23j .................................................. 67
6.3.3.7 Preparation of 1-(4-(1-p-tolylethyl)phenyl)ethanone 23k ........................................................ 68
6.3.3.8 Preparation of 1-methoxy-4-(1-p-tolylethyl)benzene 23l ......................................................... 68
-
4
6.3.3.9 Preparation of 1-isopropyl-4-(1-phenylethyl)benzene 23m ..................................................... 68
6.3.3.10 Preparation of 1-methyl-2-(1-p-tolylethyl)benzene 23n .......................................................... 68
6.3.3.11 Preparation of methyl 4-(1-phenylethyl)benzoate 23p ............................................................. 68
6.3.3.12 Preparation of (1-cyclohexenylethyl)benzene 23q ................................................................... 69
6.4 Graph 1: Time Course Experiment Procedure ................................................................................. 69
6.5 Table 10 ............................................................................................................................................ 70
6.6 Table 11 ............................................................................................................................................ 71
6.7 Figure 11: Synthesis of Complex A and Characterization by ESI-MS ............................................ 71
6.8 Table 12 ............................................................................................................................................ 71
6.8.1 Synthesis of Catalyst D ................................................................................................................ 71
6.8.2 Synthesis of Catalyst E................................................................................................................. 72
6.8.3 Synthesis of Catalyst F ................................................................................................................. 72
6.8.4 Synthesis of Catalyst G ................................................................................................................ 72
6.8.5 Condition 1 ................................................................................................................................... 72
6.8.6 Condition 2 ................................................................................................................................... 73
6.8.7 Condition 3 ................................................................................................................................... 73
6.9 Table 13 ............................................................................................................................................ 73
6.9.1 Synthesis of Ligand H .................................................................................................................. 73
6.9.2 Synthesis of Ligand I ................................................................................................................... 73
6.9.3 Synthesis of Ligand J ................................................................................................................... 74
6.9.4 Synthesis of Ligand K .................................................................................................................. 74
6.9.5 Synthesis of Ligand L .................................................................................................................. 74
6.9.6 Synthesis of Ligand M [(S)-iPrBox] ............................................................................................ 74
6.9.7 Condition 1 ................................................................................................................................... 74
6.9.8 Condition 2 ................................................................................................................................... 74
6.9.9 Condition 3 ................................................................................................................................... 75
6.10 Table 14 ............................................................................................................................................ 75
6.11 Table 15 ............................................................................................................................................ 76
6.11.1 Synthesis of (R)-PhBox ................................................................................................................ 76
6.11.2 Synthesis of (S)-BnBox ................................................................................................................ 76
6.11.3 Synthesis of (S)-c-HexBox ........................................................................................................... 77
6.11.3.1 Synthesis of S1 ......................................................................................................................... 77
6.11.3.2 Synthesis of S2 ......................................................................................................................... 77
6.11.3.3 Synthesis of S3 ......................................................................................................................... 78
6.11.3.4 Synthesis of (S)-c-HexBox ....................................................................................................... 78
6.11.4 Synthesis of (S)-tBuBox ............................................................................................................... 78
6.11.5 Synthesis of (S)-Et2CHBox .......................................................................................................... 78
6.11.6 Table 15 ........................................................................................................................................ 78
6.11.6.1 Asymetric coupling with Et2CHBox ........................................................................................ 79
6.12 Scheme 22 ........................................................................................................................................ 80
6.12.1 Synthesis of 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-[1,3,2]-dioxaborolane 25x .............................................. 80
6.12.2 tert-butyl 4-[1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]phenylcarbamate 23a .............................................. 80
6.13 Scheme 23 ........................................................................................................................................ 80
-
5
6.13.1 Synthesis of (S)-[(c-Hex)2CH]Box M .......................................................................................... 80
6.13.1.1 Synthesis of alcohol 35 ............................................................................................................. 80
6.13.1.2 Synthesis of aldehyde 36 .......................................................................................................... 80
6.13.1.3 Synthesis of compound 37 ....................................................................................................... 81
6.13.1.4 Synthesis of compound 38 ....................................................................................................... 81
6.13.1.5 Synthesis of compound 39 ....................................................................................................... 81
6.13.1.6 Synthesis of compound 40 ....................................................................................................... 82
6.13.1.7 Synthesis of aminoalcohol 41 ................................................................................................... 82
6.13.1.8 Synthesis of amido 42 .............................................................................................................. 82
6.13.1.9 Synthesis of chloride 43 ........................................................................................................... 83
6.13.1.10 Synthesis of (S)-[(c-Hex)2CH]Box ........................................................................................... 83
6.14 Figure 13 .......................................................................................................................................... 83
6.14.1 Synthesis of t-Butyl (4-(1-phenylethyl)phenyl)carbamate 23h .................................................... 83
6.14.2 Synthesis of N-(4-(1-phenylethyl)phenyl)acetamide 23r ............................................................. 83
6.14.3 Synthesis of Methyl 4-(1-phenylethyl)benzoate 23s .................................................................... 84
6.14.4 Synthesis of (E)-1,3-dimethoxy-5-(4-phenylbut-3-en-2-yl)benzene 23t ...................................... 84
6.15 Single Crystal Synthesis of 23h ....................................................................................................... 84
6.15.1 Synthesis of crude 23h ................................................................................................................. 84
6.15.2 Table 16 ........................................................................................................................................ 84
6.15.3 Table 17 ........................................................................................................................................ 85
6.15.3.1 1st crystallization....................................................................................................................... 85
6.15.3.2 2nd crystallization ...................................................................................................................... 85
6.15.3.3 3rd crystallization ...................................................................................................................... 85
6.15.3.4 Purification by chiral HPLC ..................................................................................................... 85
6.16 Single-crystal X-ray diffraction ........................................................................................................ 86
7. 参考資料 .............................................................................................................................................. 86
8. 謝辞 ...................................................................................................................................................... 88
-
6
1. 略語
本論文中で使用されている略語を以下に示す。
Abbreviation Full text
Boc tert-Butoxycarbonyl
Bn Benzyl
c-Hex Cyclohexyl
DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
DCE 1,2-Dichloroethane
DCM Dichloromethane
DMAP N,N-dimethyl-4-aminopyridine
DMSO Dimethyl sulfoxide
eq. Equivalent
Et Ethyl
IPA 2-Propanol
IPE Diisopropyl ether
iPr Isopropyl
(S)-iPrQuinOx (S)-4-Isopropyl-2-(quinolin-2-yl)-4,5-dihydrooxazole
Me Methyl
MS Molecular sieve
NMM N- Methylmorpholine
Ph Phenyl
(-)-Spar (6R,8S,10R,12S)-7,15-diazatetracyclo[7.7.1.02,7.010,15]heptadecane
[(-)-Sparteine]
TBAF Tetrabutylammonium fluoride
TBHP tert-butyl hydroperoxide
tBu tert-Butyl
tBuOK Potassium tert-butoxide
tBuONa Sodium tert-butoxide
THF Tetrahydrofran
-
7
2. 緒言
有機合成における鈴木-宮浦カップリング反応や Still カップリング反応に代表される、Pdや
Ni 等の金属触媒を用いた炭素-炭素形成反応は最も重要な反応のひとつである。その一般的な反
応機構を Figure 1に示す。すなわち、0 価のパラジウムがハロゲン化物等(R1-X)に酸化的付加を行
い、R1PdIIX を生成する。次いで金属化合物 R2-M とのトランスメタル化が進行し、R1PdIIR2が生
成する。これが還元的脱離を行なうことにより R1-R2が生成すると共に触媒が再生されるという
反応機構である
1)。
R1-X
Pd0R1-R2
R1PdIIX
R2-MMX
R1PdIIR2
Figure 1：金属触媒を用いたクロスカップリング反応の反応機構
本反応においては、0価のパラジウムの酸素酸化による失活を防ぐために、アルゴン等の不活
性ガス気流下で反応を行なわなければならない点や SP3炭素-炭素結合の構築には制限がある等、
幾つかの課題が挙げられる。
Sigman研究室では、パラジウム触媒を用いた酸化反応等の研究が精力的に行なわれている。
そのうちの一つとして、スチレン誘導体 1 のメタノールによる、ジアルコキシル化反応が 2006
年に開発された(Scheme 1)2, 3)。本反応はオレフィンの官能基化の観点から非常にユニークな反応
である。
5 mol% Pd(CH3CN)2Cl2 2
40 mol% CuCl2
MeOH, 3Å
MS,O2, rt, 24 hr
OMe
OMe
OMe
OMe
70%
4.5 : 1
1111 3333 4444
OH OH OH
Scheme 1：スチレン誘導体のジアルコキシ化反応
-
8
その反応機構は、下記の通りである。
OMe
OMe
OMe
OMe
OH
OH
O
PdCl
OMe
H
O
OMe
Pd0
PdCl2
PdCl2
Pd02CuCl2
2CuCl1/2 O2, 2HCl
2H2O
MeOH
HCl
HCl
MeOH
1111
3333 4444
5555
6666
7777
OH OH
Figure 2：ジアルコキシ化反応の反応機構 2)
すなわち、スチレン誘導体 1 にパラジウム触媒が配位して、オレフィンを活性化し中間体 5 を
形成する。メタノールがβ位に求核攻撃を行い中間体 6 となり、ここから塩酸が脱離し中間体 7
を形成し、次いで 2分子目のメタノールがマイケル付加して、目的物 3 および 4 が生成し、0価
のパラジウムが再生する。この 0価のパラジウムは塩化銅-酸素により 2価に酸化されて、触媒サ
イクルが回転するという反応機構である。
本反応の不斉反応への展開として、(-)-Sparをリガンドとして、メタノールまたはエタノール
を溶媒中、化合物 1 のジアルコキシル化反応を検討した。メタノール溶媒中においては、目的と
するジアルコキシ化反応が進行し、化合物 3 と 4 が得られたが、エタノール溶媒中においては、
予想に反して目的のジアルコキシ化反応は進行せず、ハイドロアルコキシル化反応が進行した化
合物 8 が得られた 4)。
Scheme 2：エタノール溶媒中でのハイドロアルコキシ化反応
-
9
反応機構を考察した結果、反応溶媒の違いにより生成物が異なることが判明した。すなわち、
メタノール溶媒におけるジアルコキシ化反応においては前述 Figure 2に従って反応が進行するの
に対し、エタノール溶媒では下記 Figure 3に示すように、パラジウムヒドリド種(Pd-H) 9 を経由
するまったく異なる反応機構で反応が進行することが明らかとなった(Figure 3)4)。
PdCl
L Cl
L
EtOH MeCHO
PdCl
L H
L
1
PdL H
LAr
Cl-
PdO Cl
-
HL
L O
PdL
L
H
PdL
L
OCl-
EtOHHCl
8 + Pd0L2
9 10
11 12 13
HCl
Figure 3：エタノール溶媒中でのハイドロアルコキシ化反応機構
すなわち、初めに PdCl2L2がエタノールを酸化し、パラジウムヒドリド HPdClL2 9 とアセトア
ルデヒドを生成する。この触媒 9 がオレフィンに配位し中間体 10 となり、中間体 11 及び中間体
12 に異性化した後、中間体 12 から塩酸が脱離し、α,β-不飽和ケトン体 13 が生成する。この 13
に溶媒であるエタノールがマイケル付加し、ハイドロアルコキシ体 8 が得られる。Pd0L2は酸化剤
[酸素や塩化銅(I)]により酸化されて PdCl2L2が再生されて触媒サイクルが循環する。メタノール溶
媒ではメタノールの酸化が進行しないために反応機構が異なっていると推察されている。
本反応に関して、エタノールを酸化して生成する HPdClL2 9 が反応に関与していることが、重
水素化実験から明らかとなっている(Scheme 3)4)。
-
10
Scheme 3：重水素化エタノールを用いたラベル実験
すなわち水酸基のみ重水素化されたエタノール-d1を用いた場合には生成物 15に重水素は導入
されないことに対し、エタノール-d6 を用いた場合はβ位とα位が 2.5：1 の比率で重水素化され
た化合物 16 と 17 が得られた。このことから、水酸基の水素がオレフィンに挿入されたのではな
く、エタノールの 1位の水素が反応に関与していることが明らかとなった。すなわちパラジウム
触媒 Pd[(-)-Spar]Cl2 がエタノール-d6 を酸化して Pd-D を生成しこれが反応に関与していると推察
している。化合物 17 はβ脱離を経由して生成していると推察している。
以上の反応機構からハイドロアルコキシ化反応には Pd-H 9 が関与しており、その反応機構か
ら新規な還元的カップリング反応に応用することができると考え、研究に着手することとした。
その戦略を以下に示す。
-
11
Figure 4：Pd-Hを用いた新規還元的カップリング反応の戦略
すなわち、アルコールを酸化して生成したPd-H 9 がオレフィンに配位して中間体 18 を形成し、
次いでハイドロパラデーションにより、中間体 19、続く異性化により 20a 及び 20b を生成する。
これは、Scheme 3で化合物 16 と 17 が 2.5：1 の比率で生成していることから、20a と 20b の間で
異性化していることが明らかとなっている。次いでトランスメタル化により中間体 21a となり還
元的脱離により生成物 22 と 0 価のパラジウムが生成し、これは酸素等の酸化剤により再び 2価に
酸化されて PdCl2L2が再生され、触媒サイクルが回ると考えられる。
本反応は Figure 1に代表される、従来の 0価のパラジウムを用いた各種カップリング反応と比
較して下記の特徴を有している。
① Pd-H 9 を活用した、従来には知られていない、還元的カップリング反応である。
② 反応溶媒として、環境にやさしいアルコール溶媒を用いている。
③ R-X を用いないことからハロゲン副生物を排出しない。
④ 酸素雰囲気下で実施することから、従来注意していた酸素酸化による触媒の失活を気にす
ることなく、簡便な方法で反応を実施する事ができる。
反応を開発するにあたり、下記の課題点を解決する必要が挙げられた。
① Pd-H 9 の還元的脱離の抑制による、オレフィンへの付加反応の促進
② Heck反応の抑制による、アルコールの酸化反応の促進
③ 中間体 19 のβ脱離の抑制による、トランスメタル化反応の促進
-
12
トランスメタル化剤としてはホウ素誘導体を選択した。ホウ素誘導体は①鈴木-宮浦カップリ
ングを代表とする各種カップリングに用いられていること、②スズ等の他の重金属試薬と比較し
て毒性が少ないこと、③副生成物であるホウ酸誘導体は水に可溶であるため、生成物の分離を容
易に行なうことができること、④市販されている試薬が多く、また容易に合成可能なこと、が選
定理由である。トランスメタル化剤としてスズを用いた反応
5)も開発されているが、これと比較
してホウ酸誘導体は活性化のために塩基性条件で行う必要があるため、よりチャレンジングな反
応であると考えられる。
一方、フェニルホウ酸誘導体を用いた場合、生成物として得られる 1, 1-ジアリールエチル骨格
(化合物 22 の Rが Ar)は、たとえば下記 Figure 5に示すような抗乳がん活性を有する化合物 23a 6)
や抗ウイルス活性を有する化合物 23b 7)、インターロイキン-8阻害活性を有する化合物 23c 8)、ト
ポイソメラーゼⅡ阻害活性を有する化合物 23d 9)等、様々な生理活性化合物の骨格を形成してい
る。本反応はこれらの合成に応用することも可能であることから、有機化合物の構造活性相関を
研究する上でも、有用な反応と考えられる。
MeO
MeO
OMe
OMeNH
OMe
OMe
Boc
23a 23b
23d
COOH
23c
HO OH
Figure 5：1, 1-ジアリールエチル骨格を有する化合物の例
以上の背景を基に、Pd-H 9 を活用した新規な還元的カップリング反応の研究に着手した。
-
13
3. アキラルカップリング
3.1 フェニルホウ酸を用いた反応
3.1.1 文献情報を基にしたカップリング反応
まず初めに、スズをトランスメタル化剤として用いた反応を参照し
5)、スチレン誘導体 24a と
フェニルホウ酸 25a を用いて反応を行なった(Scheme 4)。エタノールの場合は生成するアセトア
ルデヒドやその酸化体である酢酸が副反応を誘発する可能性が考えられたため、反応溶媒は IPA
を選択した。副生成物としてアセトンが生成するが、アセトアルデヒドや酢酸よりも化合物に対
する反応性は低いと考えられる。
Scheme 4：スチレン誘導体 24a とフェニルホウ酸 25a を用いた反応
反応を実施した結果、反応変換率 (conversion：conv.)は 30%と低く、また目的物である
Hydroarylation型成績体 23e の GC収率は 7.0%と低く、副生成物である Heck型成績体 26(Heck体)
及び Wacker型成績体 27(Wacker体)がそれぞれ 8%及び 4.6%で得られた。両副生成物の生成機構
はそれぞれ下記の通りと推察している。
-
14
Figure 6：Heck体 26 の生成機構
Figure 7：Wacker体 27 の生成機構
スチレン誘導体の Wacker酸化反応は一般的には、H2O の求核攻撃から始まるが、TBHPを用い
た酸化反応
10)では異なる反応機構が提唱されており、本反応では無水条件で反応を実施している
ことから、上記の Figure 7の反応機構を推察した。
-
15
3.1.2 試薬量の検討
わずかではあるが目的物 23e が確認されたことから、まず試薬量の検討を行った(Table 1)。
Scheme 5：試薬量の検討
Table 1：Pd[(-)-Spar]Cl2触媒及び(-)-Sparによる反応検討
Run (-)-Spar
X (mol%)
MnO2
Y (mol%) Conversion(%)
GC収率(%)
23e 26 27
11) 40 25 30 7.0 2.5 4.6
2 20 25 51 8.1 3.6 6.2
3 250 25 (-3) 0 0 1.1
4 40 0 36 7.1 2.4 4.3
5 0 25 (-7) 0 0 1.9
62) 40 25 51 0.7 12.0 3.1
1) Scheme 4の結果
2) 20 mol%の CuCl2を添加した。
Table 1 Run 1に対して、(-)-Sparを過剰に添加した場合や、全く添加しなかった場合、反応は進
行しなかった(Run 3, Run 5)。また、二酸化マンガン(MnO2)は参考文献5)及び 10項の Figure 4に示
されるように、触媒再生時に生成する過酸化水素を分解し、(-)-Sparの N-オキシド対体への酸化・
失活を抑制する役割で添加しているが、Run 1と Run 4との比較の通り、反応の進行率及び目的
物 23e の GC収率の向上は認められなかった。一方、酸化補助剤として塩化銅を添加したが、反
応はまったく進行しなかった(Run 6)。
また、反応変換率と目的物 23e 等の GC収率の合計に差が認められるが、これはスチレンが重
合したために、GCで検出できなかったことに起因すると推察した。
-
16
3.1.3 塩基の検討
次いで反応変換率の向上を目的とし、(-)-Sparに代わる塩基の検討を行った。
Scheme 6：塩基の検討
Table 2：塩基の検討
Run Base X (mol%) Conversion
(%)
GC収率(%)
23e 26 27 28
11) (-)-Spar 20 51 8.1 3.6 6.2 0
2 CsF 20 82 21.5 25.7 17.1 6.8
3 CsF 10 99 25.6 31.7 17.2 6.8
4 tBuOK 20 17 1.1 0.9 0 2.3
5 tBuOK 10 20 6.3 1.3 0 4.7
6 tBuOK 5 40 16.2 6.7 2.1 0.5
7 tBuOK 1 15 0 0 0.5 0
8 Cs2CO3 10 17 0 4.2 0 8.1
9 TBAF 5 87 14.7 26.2 16.1 0
102) DBU 10 22 13.8 10.3 0 0
112) DMAP 10 5 0 0 0 0
122) Et(iPr)2N 10 15 4.1 0 0 0
1) Table 1, Run 2の結果
2) 65℃で反応した。
塩基として CsFを用いた場合に、反応変換率は向上したが、主生成物は Heck 体 26 であった
(Table 2、Run 2)。また、その他の副生成物として Waker体 27 の他に新たに二重付加体 28 の生成
が認められた。二重付加体 28 の生成機構は下記の通りと推察される。
-
17
Figure 8：二重付加体 28 の生成機構
すなわち、Heck体 26 生成時の中間体 29 からパラジム触媒がβ脱離する前に再度トランスメタ
ル化が進行し、中間体 30 が生成し、これが還元的脱離を行なうことにより二重付加体 28 が生成
すると推察している。
一方、tBuOK用いた場合(Run 6)、反応変換率は低いが目的物 23e と Heck体 26 の比率が 2.4：1
と CsFを用いた条件と比較して、比率が向上した。また、その他の副生成物である Waker体 27
や二重付加体 28 の生成が抑制された。その他の塩基に関しては、反応変換率、選択性および収率
に改善は認められなかった。さらに、触媒量の強塩基を用いることにより、多少の収率及び選択
性の改善されたものの、満足の行く結果は得られなかった。
-
18
3.1.4 触媒の配位子に関する検討
塩基の変更による収率の向上があまり認められなかったことから、次に触媒の配位子(リガン
ド)に関する検討を行った。
Scheme 7：触媒の配位子に関する検討
Table 3：触媒の配位子に関する検討
Run Pd catalysis (S)-iPrQuinOx
(X mol%)
Base
(Y mol%)
Conversion
(%)
GC収率(%) 23e：26
23e 26
1 Pd(CH3CN)2Cl2 3 tBuOK(5) 80 33.5 29.6 1.1：1
2 Pd(CH3CN)2Cl2 3 tBuOK(7) 62 24.4 27.2 0.9：1
3 Pd(CH3CN)2Cl2 12.5 tBuOK(5) 74 19.6 32.1 0.6：1
4 Pd(CH3CN)2Cl2 42.5 tBuOK(5) 73 7.4 50.7 0.15：1
5 [Pd(IiPr)Cl2]2 --- tBuOK(15) 34 5.3 3.0 1.8：1
6 [Pd(IiPr)Cl2]2 --- (-)-Spar(5) 31 3.4 4.2 0.8：1
7 [Pd(IiPr)Cl2]2 --- (-)-Spar(20) >99 18.9 5.1 3.7：1
8 [Pd(IiPr)Cl2]2 --- (-)-Spar(40) 84 16.0 2.7 5.9：1
91) [Pd(IiPr)Cl2]2 --- (-)-Spar(20) 90 15.0 4.7 3.2：1
102) [Pd(IiPr)Cl2]2 --- (-)-Spar(20) >99 19.4 7.3 2.7：1
1) MnO2：0 mol%
2) MnO2：50 mol%
リガンドを(-)-Sparから(S)-iPrQuinOxに変更したところ、目的物 23e と Heck体 26 の生成比は
低下するものの、反応変換率の向上と、目的物 23e の GC収率の向上が認められた(Table 3, Run 1
– 4)。また、tBuOK及び(S)-iPrQuinOxを増量することにより、目的物 23e の GC収率は低下する
傾向が認められた。次いで、IiPrリガンドに変更したところ、目的物 23e と Heck体 26 の生成比
の若干の向上が認められた(Run 5-8)。なお、本条件において、Wacker体 27 とジ付加体 28 はほと
んど生成しなかった。
また、Run 7, 9, 10を比較して、MnO2の使用による GC収率への影響はほとんど無いことから、
-
19
以降の検討においては MnO2の使用を省略することとした。
3.1.5 IiPrリガンドを用いた検討
IiPrリガンドを用いた場合に目的物 23e と Heck体 26 の生成比が若干向上したことから、塩基
に関する検討を実施した。
Scheme 8：IiPrリガンドを用いた反応の検討
Table 4：IiPr リガンドを用いた反応の検討
Run Base
(Y mol%)
Conversion
(%)
GC収率(%) 23e：26
23e 26 27
11) (-)-Spar 90 15.0 4.7 8.1 3.2：1
2 (-)-Spar – tBuOK(5) 18.3 7.7 0 1.0 >99：1
3 (-)-Spar – CsF(5) 68.9 17.9 4.4 5.7 4.1：1
4 2, 6-Lutidine 1.8 0 1.3 0 ---
5 DBU 14.1 0.9 6.4 0 0.14：1
6 NMM 6.8 0 0 0 ---
7 Et(iPr)2N 21.2 1.5 3.0 3.6 0.5：1
8 Me2NC2H4NMe2 17.9 0 14.1 0 ---
9 Me2NC3H6NMe2 6.3 1.0 2.9 0 0.34：1
10 Phenanthrene 7.8 0 0 0 ---
1) Table 3, Run 9の結果
以上のように、種々の塩基を用いて検討を行ったが、目的物 23e の GC収率及び Heck体 26 と
の選択性は向上しなかった。
-
20
3.1.6 フェニルホウ酸 25aを用いた反応のまとめ
フェニルホウ酸 25a を用いた反応の検討結果を Scheme 9にまとめた。
+ PhB(OH)2Pd cat - Base
IPA, Temp., 24hrPh
Ph
24a
25a 1.3 eq.
23e26
O
Ph
Ph
27 28
Pd cat - Base(%), Temp
(1)
(2)
(3) 2.5 mol%[Pd(IiPr)Cl2]2 - 20 mol% (-)-Spar
Conv(%) 23e 26 27
99 25.6 31.7 17.2 6.8
100 18.9 5.1 4.2 0
2.5 mol% Pd[(-)-Spar]Cl2 - 10 mol%CsF, 50oC
2.5 mol% Pd (MeCN)2 Cl2 - 3 mol% (S)-iPrQuinOx 80 33.5 29.6 4.8 0- 5 mol% tBuOK, 65oC
- 25 mol% MnO2, 65oC
28
Scheme 9：フェニルホウ酸 25a を用いた反応のまとめ
以上のようにフェニルホウ酸 25a を用いた反応においては、(S)-iPrQuinOxリガンドを用いた場
合に GC収率は最も高かったが、目的物 23e と Heck体 26 の生成比に課題が残った。IiPrリガン
ドでは目的物と Heck体 26 の生成比に有意差が認められたが、GC収率に課題が残った。
反応は触媒量の塩基に対して酸性であるフェニルホウ酸 25a を過剰に用いていることから、反
応は酸性条件となり、フェニルホウ酸 25a が十分に活性化されていないと推察された。このこと
から、ホウ酸エステル誘導体を用いた反応を検討することした。
-
21
3.2 ホウ酸エステル誘導体を用いた反応
3.2.1 ピナコールエステル体 25bを用いた検討
初めに一般的に用いられているピナコールエステル体 25b を用いて検討を実施した。なお、目
的物 23e と Heck体 26 に着目して検討を実施した。
Scheme 10：ピナコールエステル体 25b を用いた検討
Table 5：ピナコールエステル体 25b を用いた検討
Run Pd catalysis Base (Y mol%) Conversion
(%)
GC収率(%) 23e：26
23e 26
1 [Pd(IiPr)Cl2]2 (-)-Spar 20 98.0 4.6 15.4 0.30：1
2 [Pd(IiPr)Cl2]2
(-)-Spar
CsF
20
5 42.4 3.4 0 >99：1
3 [Pd(IiPr)Cl2]2
(-)-Spar
tBuOK
20
5 44.5 19.7 0 >99：1
4 [Pd(IiPr)Cl2]2
(-)-Spar
CsCO3
20
5 23.3 9.6 1.1 8.7：1
5 Pd[(-)-Spar]Cl2 tBuOK 5 27.9 6.4 2.4 2.7：1
6 Pd(CH3CN)2Cl2
(S)-iPrQuinOx
tBuOK
3
5 68.4 20.2 13.8 1.5：1
(-)-Sparと tBuOKを組み合わせた、Table 5、Run 3の条件において、反応変換率には課題が残る
ものの、目的物 23e と Heck 体 26 の選択性に大きな向上が認められた。このことから(-)-Spar -
tBuOK反応系において最適条件検討を実施した。
3.2.2 (-)-Spar - tBuOK反応系における最適条件検討
Scheme 11：(-)-Spar - tBuOK反応系の最適化検討
-
22
Table 6：(-)-Spar - tBuOK反応系の最適化検討
Run Pd catalysis (-)-Spar
X mol%
tBuOK
Y mol%
Conversion
(%)
GC収率(%) 23e：26
23e 26
1 [Pd(IiPr)Cl2]2 0 5 20.4 3.5 3.5 1：1
2 [Pd(IiPr)Cl2]2 2.5 2.5 91.6 8.9 15.6 0.57：1
3 [Pd(IiPr)Cl2]2 2.5 5 >99 17.2 12.0 1.4：1
4 [Pd(IiPr)Cl2]2 5 2.5 >99 9.2 5.9 1.6：1
5 [Pd(IiPr)Cl2]2 5 5 >99 32.2 4.8 6.7：1
6 [Pd(IiPr)Cl2]2 10 5 >99 29.4 0 >99：1
7 [Pd(IiPr)Cl2]2 10 10 51.7 18.1 0 >99：1
81) [Pd(IiPr)Cl2]2 20 5 44.5 19.7 0 >99：1
1) Table 5, Run 3の結果
(-)-Sparを使用しなかった場合、反応はほとんど進行しなかった(Table 6, Run 1)。また、(-)-Spar
及び tBuOKを10 mol%以上用いた場合はRun 5と比較して目的物23eの収率が低下した(Run 7, 8)。
最も目的物 23e の GC収率の高かった Run 5の条件においても、GC収率は 30%程度と低収率で
あった。ピナコールエステル体 25b は過剰(1.3当量)に用いているが、反応終了時に GCで認めら
れないことから、分解していると推察された。
3.2.3 ピナコールエステル体 25bの使用量に関する検討
次いでピナコールエステル体 25b の使用量に関して検討を行った。反応温度に関して、65℃で
実施していたが、高温であると溶媒中の溶存酸素量は一般的に減少すること及びピナコールエス
テル体 25b の分解を抑制する目的で、50℃での反応を検討した。
Scheme 12：ピナコールエステル体 25b の使用量に関する検討
Table 7：ピナコールエステル体 25b の使用量に関する検討
Run Pd cat
W mol%
(-)-Spar
X mol%
tBuOK
Y mol%
Z eq. Conversion
(%)
GC収率(%) 23e：26
23e 26
1 2.5 5 5 1.3 >99 29.8 1.7 17.5：1
2 2.5 10 5 1.3 49.9 29.8 11.1 2.7：1
3 2.5 7.5 5 2.5 >99 71.8 4.1 17.5：1
4 2.5 7.5 5 3.0 >99 65.8 2.6 25.3：1
51) 2.5 7.5 5 2.5 >99 58.9 0 >99：1
62) 2.5 7.5 5 2.5 10.3 3.8 0 >99：1
7 1.25 3.75 2.5 2.5 >99 38.0 26.0 1.5：1
1) 40℃で反応を実施した。
2) 室温で反応を実施した。
-
23
以上のように、ピナコールエステル体 25b を 2.5当量以上用いることにより目的物 23e の GC
収率は大幅に向上した(Table 7, Run 3, 4)。反応温度が 40℃では、目的物 23e の GC収率が若干低
下し(Run 5)、室温では反応の進行は極端に抑制された(Run 6)。また、Pd触媒量を半減することに
より目的物 23e の GC 収率が低下した(Run 7)ことから、本条件下では 2.5 mol%(Pdとしては 5
mol%)が必要であることが判明した。
また、Run 3の反応条件において、添加剤として 10 mol%の AgBF4、AgClO4、AgF、AgOAc、
AgOTf、AgOTs、AgPF6を添加したが、反応はほとんど進行せず、目的物 23e の GC収率は最高で
も 5.9%であったことから、カウンターイオンは Cl-が最適であることが判明した。
3.2.4 塩基に関する検討
次いで、塩基に関する検討を実施した。
Scheme 13：各種塩基に関する検討
Table 8：各種塩基に関する検討
Run Base 1 Base 2 Conversion
(%)
GC収率(%) 23e：26
23e 26
11) (-)-Spar tBuOK >99 71.8 4.1 17.5：1
2 (-)-Spar CsF >99 19.9 3.4 5.9：1
3 (-)-Spar Cs2CO3
24hr 31.4 27.2 2.2 12.4：1
48hr >99 65.1 5.0 13.0：1
4 (-)-Spar K2CO3
24hr 27.7 13.5 11.1 1.2：1
48hr >99 60.8 3.8 16.0：1
5 (-)-Spar Na2CO3 >99 6.1 1.9 3.2：1
6 (-)-Spar KHCO3 >99 9.1 2.1 4.3：1
72) (-)-Spar tBuOK >99 57.1 2.9 19.7：1
82) (S)-iPrQuinOx tBuOK 73.1 22.0 24.1 0.91：1
92) Me2NC2H4NMe2 tBuOK 26.1 0.2 26.7 0.007：1
102) Phenanthrene tBuOK 11.4 0 7.4 ---
112) Et(iPr)2N tBuOK 31.2 8.1 9.2 0.88：1
122) 2,6-Lutidine tBuOK 13.0 2.0 1.6 1.3：1
132) DBU tBuOK 17.4 2.1 1.3 1.6：1
142) NMM tBuOK 80.9 21.1 8.6 2.5：1
1) Table 7, Run 3の結果
2) 10%の Base 1を用いて、65℃で反応を実施した。
Table 8, Run 1と Run 2比較して、tBuOKから CsFに変更したところ、目的物 23e の GC収率は
-
24
大幅に低下した。一方、無機塩に変更したところ、反応速度の低下が認められたが目的物 23e は
好収率で得られた(Run 3 - 6)が、tBuOKが好ましいことが判明した。
Run 7から 12を比較して、(-)-Sparを他のアミン塩基に変更したところ、目的物 23e の GC収率
は大幅に低下した。このことから本反応に(-)-Sparが必須であることが確認された。
また、Run 1と 7を比較して、65℃よりも 50℃の方が反応に適していることが確認された。
3.2.5 ホウ酸エステル種の検討
フェニルホウ酸 25a と比較して、ピナコールエステル体 25b を用いることにより目的物 23e の
大幅に GC収率が改善したことから、次いでエステル種に関する検討を実施した。合わせて、リ
ガンドに関する検討も実施した。
Scheme 14：各種ホウ酸エステル体 25 及びリガンドを用いた検討
-
25
Table 9：各種ホウ酸エステル体 25 及びリガンドを用いた検討
Run Pd cat
(mol%)
(-)-Spar
(mol%)
tBuOK
(mol%)
25
(eq.)
Temp
(℃)
Time
(hr)
Conv.
(%)
GC収率(%) 23e：26
23e 26
1 IiPr (2.5) 7.5 5 25b:2.5 50 24 >99 71.8 4.1 17.5：1
2 IiPr (2.5) 7.5 7.5 25b:2.5 50 4 18.3 15.1 0 ---
24 >99 61.2 5.6 10.9：1
3 IiPr (2.5) 7.5 7.5 25c:2.5 50 4 >99 49.3 1.8 27.4：1
4 SiPr (2.5) 7.5 7.5 25c:2.5 50 4 82.2 65.9 0 ---
8 >99 68.0 1.4 48.6：1
5 SiPr (2.5) 7.5 7.5 25c:2.5 40 24 50.1 34.6 0 ---
6 IiPr (2.5) 7.5 7.5 25d:2.5 50 24 99.1 31.1 0 ---
7 SiPr (2.5) 7.5 7.5 25e:2.5 50 24 18.1 21.3 0 ---
48 85.4 68.8 3.1 22.2:1
8 IiPr (2.5) 7.5 5 25f:2.5 50 24 28.9 0 0 ---
9 IMes (2.5) 7.5 7.5 25c:2.5 50 8 >99 61.3 0 ---
10 SiPr (1.0) 6 6 25c:3.0 55 24 >99 85.6 0.3 >99：1
11 SiPr (0.75) 6 6 25c:3.0 55 24 >99 91.2 0.2 >99：1
12 SiPr (0.5) 6 6 25c:3.0 55 24 88.3 87.5 0.4 >99：1
48 >99 89.9 0.4 >99：1
13 SiPr (0.25) 6 6 25c:3.0 55
24 47.7 47.0 0 >99：1
48 71.3 72.3 0 >99：1
72 85.8 81.9 0.3 >99：1
14 SiPr (0.75) 4.5 4.5 25c:3.0 55 24 >99 84.2 0.5 >99：1
15 SiPr (0.75) 0 6 25c:3.0 55 24 2.1 0.8 0 ---
16 SiPr (0.75) 6 0 25c:3.0 55 24 >99 78.1 3.3 23.7：1
17 SiPr (0.75) 12 6 25c:3.0 55 24 >99 84.8 0 >99：1
18 SiPr (0.75) 25 6 25c:3.0 55 24 >99 84.1 0 >99：1
19 SiPr (0.75) 6 9 25c:3.0 55 24 >99 83.7 0 >99：1
20 SiPr (0.75) 6 12 25c:3.0 55 24 86.4 72.9 0 >99：1
21 SiPr (0.75) 6 25 25c:3.0 55 24 56.7 47.5 0 >99：1
22 SiPr (0.75) 6 6 25c:2.0 55 24 69.3 63.1 0 >99：1
23 SiPr (0.75) 6 6 25c:2.5 55 24 88.9 78.2 0.3 >99：1
24 SiPr (0.75) 6 6 25c:3.5 55 24 >99 90.7 0.2 >99：1
25 SiPr (0.75) 6 6 25c:4.0 55 24 >99 91.7 0.2 >99：1
26 IiPr (0.75) 6 6 25c:3.0 55 24 >99 88.7 0.3 >99：1
27 (-)-Spar
(1.5) 6 6 25c:3.0 55 24 >99 89.2 0.7 >99：1
ピナコールエステル体 25b からエチレングリコールエステル体 25c に変更したところ(Table 9,
Run 2 vs 3)、反応の進行速度が加速され、4時間でスチレン誘導体 24a が消失した。これはホウ酸
エステル部の立体障害が小さくなったことにより、Pd 触媒と、エチレングリコールエステル体
25c 間のトランスメタル化が促進されたためと推察された。更にリガンドを IiPrから SiPrに変更
したところ、反応の進行速度が若干抑制されたが、GC 収率の若干の向上と共に、目的物 23e と
-
26
Heck体 26 の比率が 48.6：1と大幅に向上した(Run 4)。このことから SiPrリガンドが本反応に適
していると判断した。反応温度を 40℃にしたところ、反応の進行が極端に抑制された(Run 5)。こ
のことから反応温度は 50℃以上が最適と考えられることが再確認された。その他のエステル体
25d 及び 25e では GC収率及び選択性に課題が残り、また化合物 25f においては、目的物はまった
く得られなかった(Run 8)。化合物 25f は IPA に溶解しないため反応が進行しなかったと推察して
いる。
エチレングリコールエステル体 25c において反応が加速されたことから、各塩基を 6 mol%と若
干減量し、反応の基質濃度を 0.1 Mから 0.05 Mと 2倍に希釈し、更に反応温度 55℃において触
媒量に関して検討を行った(Run 10 – 14)。その結果、Pd触媒が 0.5 mol%以下の場合、反応時間が
延長されたこと、0.75 mol%用いた場合に効率よく高 GC収率及び高選択性で反応が進行すること
が明らかとなったことから、パラジウム触媒の使用量は 0.75 mol%と決定した(Run 11)。また、Run
13の結果から、触媒回転数(TON)は少なくとも 328であることが Run 13の 72時間の結果から確
認されたことから、本反応は効率的に触媒が回転することが明らかとなった。
Run 11の条件と比較して(-)-Sparを用いなかった場合は反応がまったく進行せず(Run 15)、また
tBuOK を用いなかった場合は、収率及び選択性の低下が認められた(Run 16)。このことから、本
反応には 2 つの塩基が必須で、特に(-)-Sparが重要であることが明らかとなった。(-)-Sparの使用
量に関して、25 mol%まで増量を行なった場合は若干のGC収率の低下が認められた(Run 17, 18)。
一方、tBuOKを増量した場合、Run 11と比較して GC収率の大幅な低下が認められたことから(Run
20, 21)、(-)-Spar と tBuOKの使用量は共に 6 mol%とした。
エチレングリコールエステル体 25c の使用量に関して再度確認を実施し(Run 11, 22-25)、3.0当
量が最適であることが明らかとなった。
以上から、Run 11が本反応における最適条件であると判断した。なお、Run 11において Wacker
体 27 は認められず、二重付加体 28 は 1.9%認められていることが確認された。
また、本最適条件において IiPrリガンド及び(-)-Sparリガンドを用いて反応を行なった結果、共
に SiPrリガンドと同等の反応性及び選択性を認めた(Run 26及び 27)。このことから、いずれの触
媒でも本反応に用いることが可能である。
-
27
3.3 基質汎用性
次いで、本反応における基質汎用性を検討した。反応は 2回実施し、単離収率の平均値を各反
応の収率とした。
Figure 9：基質汎用性の検討
-
28
R
0.75 mol% [Pd[SiPr]Cl2]26 mol% (-)-Spar
IPA, O2, 55oC, 24 hr R Ar
Ar B
O
O 6 mol% tBuOK
25 3 eq.
23
24
24
23
25
23l 58%a)
OMe
23m 65%a)
iPr
23n 68%a)
23p 77%b)
COOMe
23q 42%
a) 1.5 mol% [Pd[SiPr]Cl2] and 65oC
b) 15 mol% (-)-Sparteine
Desired product were not obtained.
N
B
O
O
B
O
O
F3C B
O
OO
B
O
O
NC
n
24a
B
O
O
25j
MeO
24b
B
O
O
25k
iPr
B
O
O
25l24a
24a
24e
B
O
O
25c
B
O
O
25m
MeOOC
25n 25p 25q 25r
24f24g
Figure 9：基質汎用性の検討(続き)
以上のように各種スチレン誘導体 24 及びアリールホウ酸エステル体 25 に対して、一部の基質
に対しては若干の反応条件の改良が必要であったが、本還元的カップリング反応は効率よく進行
-
29
した。また、中程度の収率であるが、ジエン体 24e も反応が進行した。このことから芳香族だけ
でなく、ジエン誘導体も本還元的カップリング反応が適用可能であることが明らかになった。
本反応においては、(-)-Sparを用いていることから、不斉誘起が行なわれる可能性が考えられる。
そこで、目的物 23h の光学収率を測定したところわずか 4%eeであった。また、Table 9、Run 27
の(-)-Sparリガンドを用いた場合でも 3%eeと非常に低光学収率であった。このことから、本反応
条件においては、不斉は誘起されていないことが判明した。
一方で、ヘテロ環誘導体や強い電子吸引基を有する芳香環を有するホウ酸エステル誘導体、単
純末端オレフィン及び内部共役オレフィン体では目的物 23 は得られなかった。
3.4 反応条件に対する 3つの疑問とそれに関する検討
以上のように、Pd-H 9 を活用した新規な還元的カップリングを開発することができたが、反応
機構に関して 3つの疑問が上げられた。すなわち、
① Pd触媒によるアルコールの酸化と、生成物 23 の生成の関係
② フェニルホウ酸エステル体 25c を 3当量用いる必要性
③ (-)-Sparの必要性
以上を明らかとするために検討を実施した。
3.4.1 Pd触媒によるアルコールの酸化と、目的物 23eの生成の関係
本課題を解明するためには IPA の酸化体であるアセトンを GCで検出する必要があるが、アセ
トンの沸点は 56℃と反応温度付近であるために、反応中に揮発する可能性があることから、正確
に定量できないと考えられた。また GC条件ではサンプル調製時に使用する酢酸エチル(反応液の
シリカゲルカラム処理時の溶出溶媒)と分離する事が困難であった。そこで、2-ブタノールの酸化
体である2-ブタノン 31を用いてGCを検討したところ、酢酸エチルとの分離が可能であったこと、
沸点も 80℃と高く、反応中における 2-ブタノン 31 の揮発を抑制する事が可能と判断し、反応溶
媒を 2-ブタノールに変更して、検討を実施した。また、本反応の副生成物としてエチレングリ
コールエステル体 25c のホモカップリング体であるビフェニル 32 及びフェノール 33 も認められ
ているため、これらに関しても生成量を確認した。
Scheme 15：Pd触媒によるアルコールの酸化と目的物 23e の生成の関係
-
30
Graph 1
以上の結果から下記事項が判明した。
① 反応 7時間目まで(反応変換率が約 60%まで)は 2-ブタノン 31 の生成量と目的物 23e の生成
量は相関していることから、生成した Pd-H触媒 9 は還元的脱離よりも速く、スチレン誘導
体 24a と反応して目的物 23a を生成する。
② 副生成物として、フェノール 33 が観測された。これはフェニルホウ酸エステル体 25c の酸
化的分解が進行していることを意味している。その他の副生成物として、フェニルホウ酸
エステル体 25c から生成するホモカップリング体であるビフェニル 32 が 14%の GC収率で
副生した。
③ フェニルホウ酸エステル 25c は反応開始後から分解が認められている。
④ 原料 24a が消失後も 2-ブタノン 31 が正比例的に生成していることから、パラジウム触媒は
失活していないと推察される。
本結果からフェニルホウ酸エステル 25c は速やかに分解することも確認できたことから、次い
でフェニルホウ酸エステル 25c が分解する原因を解明することとした。
3.4.2 フェニルホウ酸エステル体 25cを 3当量用いる必要性
3.4.2.1 触媒の再生機構
反応において、0 価のパラジウム触媒は下記 Figure 10に示す経路で 2価に酸化される。
Figure 10：触媒の再生機構
パラジウム触媒が再生される際に、1 当量の過酸化水素が副生する。トランスメタル化剤とし
てスズ誘導体を用いた反応においては、副生する過酸化水素により(-)-Sparが酸化されて、N-オキ
サイド体が生成し、反応速度が低下する事が確認されている
5)。そのために過酸化水素を分解す
る目的で二酸化マンガンを添加している。しかし、本反応については 17項の 3.1.4で述べたよう
25c
24a
33
31
23e
32
-
31
に、二酸化マンガンの反応への影響は認められないこと、及び本反応は Graph 1に示すように 1
次関数的に反応が進行していることから、(-)-Sparは酸化されていないと推察される。このことか
ら、副生する過酸化水素がなんらかの要因で分解しているものと推察された。
このことから、フェニルホウ酸エステル体 25c が過酸化水素を分解していると推察し、確認を
実施した。
3.4.2.2 過酸化水素によるフェニルホウ酸エステル体 25cの分解
Scheme 16：フェニルホウ酸エステル体 25c の過酸化水素を用いた分解
Table 10：フェニルホウ酸エステル体 25c の過酸化水素を用いた分解
Run MnO2 (mol%) Conversion (%) PhOH (%)
1 0 100 95
2 17 61 46
3 33 60 44
以上のように、フェニルホウ酸エステル体 25c に過酸化水素を作用させることにより、瞬時に
フェニルホウ酸エステル体 25c が消失し、フェノール 33 が生成する事を確認した。また、二酸化
マンガンを加えた場合においても、分解を完全に抑制することはできなかった。これは、フェニ
ルホウ酸エステル体 25c は IPA 溶媒に溶解していることに対して、二酸化マンガンは懸濁状態で
あるため、過酸化水素との接触がフェニルホウ酸エステル体 25c よりも少ないため、二酸化マン
ガンによる過酸化水素の分解が効率的に進行しないためと推察された。
3.4.2.3 二酸化マンガンの還元的カップリング反応に対する影響の確認
次いで、最適条件及びフェニルホウ酸エステル体 25c を減量した条件において、二酸化マンガ
ンの反応に対する影響を検討した。
Scheme 17：二酸化マンガンの還元的カップリング反応に対する影響の確認
Table 11：二酸化マンガンの還元的カップリング反応に対する影響の確認
Run 25c MnO2 (mol%) Conversion (%) (30e) (%) PhOH (%)
1 3.0 0 100 86 96
2 3.0 100 100 89 56
3 1.5 0 51 41 35
4 1.5 100 55 41 23
-
32
以上のように、フェニルホウ酸エステル体 25c を 3当量及び 1.5当量用いた場合それぞれ、フェ
ノールの生成量に影響は認められたが、目的物 23e の収率の向上は認められなかった。
このことから、フェニルホウ酸エステル体 25c は生成する過酸化水素を分解するために 1 当量
必要であること、及びホモカップリング体 32 が副生することから、3当量程度の過剰量必要であ
ることが判明した。
3.4.3 (-)-Sparの必要性
Table 8の結果から、アミン触媒として(-)-Spar が最適であることが判明している。そこで、
[Pd(SiPr)Cl2]2触媒と(-)-Sparがどのような錯体を形成しているかを調査することを目的とし、両者
を混合し、形成される錯体の単離を試みたが、錯体は単離でできず、[Pd(SiPr)Cl2]2 触媒のみが回
収された。そこで[Pd(SiPr)Cl2]2触媒と(-)-Sparを DCE中で加熱し、ESI-MSを測定した。
Figure 11：[Pd(SiPr)Cl2]2触媒と(-)-Sparの錯体の確認
以上のように、ESI-MSにおいて予想される錯体の同位体の Massパターンと同一のチャートが
得られ、また[Pd(SiPr)Cl2]2 の Mass ピークは認められなかった。このことから、(-)-Spar は
[Pd(SiPr)Cl2]2の解離に深く関与していることが明らかとなった。このことから、(-)-Sparを用いな
かった場合やその他のアミンリガンドの場合は、パラジウム触媒が解離せずに反応が進行しな
かったと考えられる。
ESI-MS of Complex A
-
33
3.5 アキラルカップリングのまとめ
0.75 mol% [Pd(SiPr)Cl2]26 mol% (-)-Spar
IPA, O2, 55oC, 24 hr
Ph B
O
O 6 mol% tBuOKPh
3 eq. 23e 81%
12 examples, up to 91%
24a 25c
Figure 12：アキラルカップリングのまとめ
以上のように、著者はフェニルホウ酸エステル誘導体 25c を用い、Pd-H 9 を活用した新規な還
元的カップリング反応の開発に成功した。本反応はトランスメタル化剤としてスズ誘導体を用い
た同様の反応
5)と比較して環境に易しい反応であり、基質によっては収率の向上も認められた。
また、一般的な鈴木-宮浦カップリング反応と比較して、中性条件に近いことから、より緩和なカッ
プリング反応ということができる。
さらに、様々な 1, 1-ジアリールエチル骨格を有する生理活性物質の合成応用に適応でき、構造
活性相関の研究に寄与することが可能と期待できることからも、極めて有用な還元的カップリン
グ反応である。
-
34
4. 不斉カップリング反応への応用
アキラルな還元的カップリングを確立する事ができたことから、更なる有用性を開発するため
に、次いで不斉カップリング反応を開発する目的で検討を開始した。
4.1 キラルカルベンリガンド等を用いた不斉カップリング
アキラルカップリングではカルベン錯体を用いていたことから、はじめに各種キラルカルベン
触媒又はアキラルカップリングが進行することが判明している(S)-iPrQuinOxや(-)-Sparリガンド、
及びキラルホウ酸エステルを合成して不斉反応を試みた。
Scheme 18：各種キラル触媒等を用いた不斉反応の検討
-
35
Table 12：各種キラル触媒等を用いた不斉反応の検討
Pd触媒 反応条件 収率(上段：化学収率、下段：光学収率)
25c 25e 25t 25u 25v 25w
A 1 90%
4%ee ---
71%
1%ee ---
54%
3%ee 未反応
B 2 91%
3%ee --- --- --- --- ---
C 3 32 が
主生成物
73%
17%ee
34%
10%ee
34%
19%ee --- ---
D 2 82%
0.4%ee --- --- --- 未反応 ---
E 2 62%
6%ee ---
59%
1%ee
61%
3%ee --- ---
F 2 70%
0.5%ee --- --- --- --- ---
G 2 67%
3%ee --- --- --- --- ---
反応条件
1：0.75 mol% Pd cat, 6 mol% (-)-Spar, 6 mol% tBuOK, 55℃, 24 hr
2：1.5 mol% Pd cat, 6 mol% (-)-Spar, 6 mol% tBuOK, 55℃, 24 hr
3：2.5 mol% Pd cat, 3 mol% (S)-iPrQuinOx, 5 mol% tBuOK, 55℃, 24 hr
HPLC条件：Chiralcel OJ-H column, hexanes/i-PrOH = 95/5, flow rate = 1.0 mL/min.
以上のように、種々のキラルカルベン触媒について、満足のいく光学収率は得られなかった。
これは、Pdとカルベンリガンド間で自由回転が発生することにより、不斉環境が固定されにくい
こと、及び Pdと不斉点が離れているために、不斉誘起が起こりにくいことが原因と推察された。
また、2 配位の(S)-iPrQuinOxや(-)-Sparリガンドにおいても、高い不斉収率は得られなかったが、
(S)-iPrQuinOxにおいてはキラルカルベン触媒よりも光学収率は良い傾向が認められた。これは 2
配位アミンリガンドにより、不斉場が固定されたことと、不斉点がパラジウム近傍で構築された
からと推察した。
不斉ホウ酸エステル体を用いた反応ではエステル部に置換基が導入されたことによりトランス
メタル化が進行しにくくなったことによる収率の低下が認められたことと、トランスメタル化が
進行した後の Pd錯体は 10項の Figure 4に示されているように中間体 19 と 20a、20b のののの間で平衡
状態と考えられることから、ホウ酸エステルの不斉環境は不斉収率に影響を与えないと推察され
たことから、キラルホウ酸エステルは不斉反応に適切で無いと判断した。
4.2 2配位アミンリガンドの検討
本反応は酸素雰囲気下で実施されることから、容易に酸素酸化されるリン配位子は不適切と考
えられた。また、不斉場を固定すること及び不斉場を Pd 触媒の近傍で発現させる観点からカル
ベン錯体と比較して 2 配位アミンリガンドが適切と考えられたことから、2 配位アミンリガンド
を用いた反応を検討した。これらのリガンドに関しては、カップリング反応が進行するか否か、
不明であったため、初めにスチレン誘導体 24a と各種フェニルホウ酸エステル 25 を用いてカップ
リング反応が進行するか確認した。加えて、不斉場が固定可能と考えられる、既知キラルカルベ
-
36
ン錯体 K も合成して反応を検討した。
N
N
N
N
PdI2
NN
OO
NN
HOOHtBu
tBu tBu
tBu
NMe2NMe2
N
O
N
O
iPr iPr
O
N N
O
iPr iPr
HI J
K
L
M
OB
OPh Ph B
O
OOB
OPh Ph B
O
O
+ PhB(OR)2
*
24a 25 23e
Conditions
25b 25c 25d 25e
(S)
(S) (S)
(S) (S)
(S)
(S) (S)
(S) (S)
Scheme 19：2配位アミンリガンド等を用いたカップリング反応の検討
Table 13：2配位アミンリガンド等を用いたカップリング反応の検討
アミンリガンド 反応条件 収率(上段：原料 24c の消失率(GC)、下段：23e の GC収率)
25b 25c 25d 25e
H 1 --- 15%
1% ---
12%
2%
I 1 --- 6%
0% ---
9%
0%
J 1 --- 11%
0% ---
17%
0%
K 2 --- 7%
0% --- ---
L 1 40%
10%
5%
0%
12%
2%
26%
4%
M 1 --- 38%
15% ---
40%
15%
M 3 --- >99%
47% ---
40%
17%
反応条件
1：2.5 mol% Pd(MeCN)2Cl2, 3 mol% アミンリガンド, 5 mol% tBuOK, 55℃, 24 hr
2：1.5 mol% Pd catalyst K, 6 mol% (-)-Spar, 6 mol% tBuOK, 55℃, 24 hr
3：2.5 mol% Pd(MeCN)2Cl2, 10 mol% アミンリガンド, 5 mol% tBuOK, 55℃, 24 hr
-
37
HPLC条件：Chiralcel OJ-H column, hexanes/i-PrOH = 95/5, flow rate = 1.0 mL/min.
各種アミンリガンドを検討した結果、(S)-iPrBoxリガンド M とエチレングリコールエステル体
25c を用いた場合に目的とする還元的カップリング反応が中程度の収率ながら進行した。
4.3 (S)-iPrBoxリガンド Mを用いた反応の最適化
(S)-iPrBoxリガンド M において目的とするカップリング反応が進行したことから、スチレン誘
導体 24c を用いて不斉反応の検討を実施した。
Scheme 20：不斉反応の条件検討
Table 14：不斉反応の条件検討
Run X (mol%) Y (mol%) Temp(℃) 収率(%) 光学収率(%ee)
1 2.5 10 55 70.1 46
2 2.5 10 45 ---1) 54
3 5 10 45 ---1) 32
4 2.5 20 55 ---1) 37
1) 原料 24c と目的物 23h の混合物
以上のように、Table 14, Run 1と比較して低温条件の場合、光学収率の若干の向上が認められた
が、反応が完結しなかった(Run 2)。また、Pd触媒やリガンドを増量した場合においても、光学収
率の向上が認められなかったことから、Run 1の条件を採用した。
4.4 BoxリガンドMの最適化
次いで種々の置換基を有する Boxリガンド M を合成し、不斉反応を検討した。
Scheme 21：Boxリガンド M に関する検討
-
38
Table 15：Boxリガンド M に関する検討
Run R 光学収率(%ee) Charton Value
1 (R)-Ph 43 0.57
2 (S)-Bn 42 0.70
3 (S)-iPr 46 0.76
4 (S)-c-Hex 50 0.87
5 (S)-tBu 19 1.24
6 (S)-Et2CH 64 1.51
7 Amino indanol 36 ---
8 (S)-2-Bu 34 ---
tBu基においては、光学収率の低下が認められた。反応においては反応開始直後に Pdブラック
の沈殿が認められたことから、触媒が分解したと考えられた。これは四級炭素の立体の嵩高さに
より、化合物 24c に Pd触媒が配位できず、触媒及び中間体が分解していると推察された。反応機
構及び遷移状態、置換基効果の考察は後述する。
また、(S)-Et2CHBoxリガンド M を用いた場合、最も高い光学収率が得られた。これらの結果か
ら、置換基の大きさをしめす Charton Value文献 11)が大きいものに関して、光学収率が高くなる傾
向が見られた。
また、本反応を用いて、中程度の光学収率ながら、乳がん活性を有する化合物 23a の不斉合成
に適用可能であることを確認した。このことから、本不斉反応は生理活性を有する化合物に適応
可能であることが期待される。
Scheme 22：化合物 23a の不斉合成
置換基の大きさ(Charton Value)と光学収率に相関性が認められたことから、その関係を Graph 2
にまとめた。
-
39
y = 0.2881x + 0.2183
R
2
= 0.9828
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2 2.1 2.2
Charton Value
Log(ER)
Graph 2：光学収率と置換基の大きさの相関
その結果、置換基の大きさと光学収率に相関性が認められた。このことから、パラジウム触媒
の周りの空間の大きさが光学収率に影響を与えるものと推察された。
このことから、Et2CH 基よりも更に大きいと考えられる、ジシクロプロピルメチル[(c-Hex)2CH]
基を有するリガンド M の合成を試みた。
Ph
Bn
iPr c-Hex
Et2CH
-
40
Scheme 23：(S)-[(c-Hex)2CH]Boxリガンド M の合成
化合物 34 から 10工程を経て(S)-[(c-Hex)2CH]Boxリガンド M を合成することができた。得られ
た Box リガンドを用いて、不斉カップリング反応を実施した結果、光学収率は 64%eeと、
(S)-Et2CHBoxリガンド M を用いた場合と同等であった。
合成したアミノアルコール体 41 は tBu 基(Charton Value：1.24)よりもさらに大きい Et2CH 基
(Charton Value：1.51)と比較しても大きく、また 3級炭素であることから程よい空間の大きさを確
保することができる観点からも興味深い不斉アミノアルコール体であると考えている。
-
41
4.5 基質汎用性
次いで、(S)-iPrBoxリガンドを用いて、本不斉反応における基質汎用性を検討した。
R
2.5 mol% Pd[(S)-iPrBox]Cl27.5 mol% (S)-iPrBox
IPA, O2, 55oC, 24 hr
Ar BO
O 5 mol%tBuOKR
*Ar
25 3 eq.2423
BocHNB
24 25 23 Yield(%) %ee
AcHNB
B
O
O
O
O
O
O
BO
OMeO
MeO
MeOOC
BocHN
AcHN
COOMe
53 59
20 27
46 48
28 45OMe
OMe
24c
24f
24b
24g
25c
25c
25m
25x
23h
23r
23s
23t
Figure 13：基質汎用性の確認
以上のように、幾つかの化合物に関して不斉還元的カップリング反応が進行することが明らか
となった。
4.6 絶対配置の決定と反応機構の考察
4.6.1 単結晶の合成
反応機構を考察するために、絶対配置を決定する目的で、初めに単結晶の合成を行った。前述
の検討で(S)-Et2CHBoxリガンド M において最も高い光学収率で目的物が得られるが、本リガンド
を合成するには時間がかかるため、市販の L-バリノールから容易に合成可能な(S)-iPrBox リガン
ド M を用いて合成することとした。初めに下記スキームに従って 47.9%eeの粗化合物 23h を合成
した。
-
42
Scheme 24：粗化合物 23h の合成
得られた粗化合物 23h を種々の条件で再結晶を行い、鏡像体過剰率の向上を試みた。
BocHN
crude23h 50 mg
solvent
recrystallization
0.5 mL
Figure 14：粗化合物 23h の精製検討
Table 16：粗化合物 23h の精製検討
再結晶溶媒 ろ取温度 結晶の光学純度 ろ液の光学純度
粗化合物 23h --- 47.9%ee ---
ヘキサン 室温 50.3%ee 41.4%ee
IPE -35℃(結晶析出せず) --- ---
ヘキサン-トルエン(10：1) 0℃ 58.8%ee 44.2%ee
ヘキサン-THF(10：1) -35℃(結晶析出せず) --- ---
ヘキサン-DCM(10：1) -35℃ 51.1%ee 44.9%ee
ヘキサン-IPA(10：1) -35℃(結晶析出せず) --- ---
ヘキサン-酢酸エチル(10：1) -35℃(結晶析出せず) --- ---
ヘキサンのみあるいはヘキサン-ジクロロメタン混合溶媒での再結晶では、精製効果はほとんど
認められなかった。一方、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン-テトラヒドロフラン混合溶媒、ヘ
キサン-IPA 混合溶媒、ヘキサン-酢酸エチル混合溶媒では低温(-35℃)においても結晶は析出しな
かった。
ヘキサン-トルエン(10:1)混合溶媒において、多少の精製効果が認められたことから、本溶媒系
において再結晶を繰り返して精製を試みた。
-
43
Table 17：ヘキサン-トルエン(10:1)による精製検討
再結晶回数 ろ取温度 収量 光学純度 ろ液量、光学純度
粗結晶 23h --- 368 mg 47.9%ee ---
1回目 0℃ 166 mg (54%) 54.8%ee ---
2回目 室温 106 mg (64%) 61.6%ee ---
3回目 室温 73.5 mg (69%) 62.4%ee 32.5 mg (56.5%ee)
粗化合物 23h を 3回繰り返しても光学純度の向上があまり認められなかった。したがって光学
純度の高い化合物 23h を得る目的で、Table 17の 3 回目の結晶とろ液を用いて、下記に示す条件
でキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフで分取を実施した。
分取条件
カラム：DAICEL CHIRALPAK AD 4.0 cm×25 cm
移動相：ヘキサン-IPA=80:20
検出波長：230 nm
カラム温度：室温
流速：4 mL/min
注入量：0.6 mg/120 μL(移動相)
その結果、99.2%eeの化合物 23h が 71.9 mg得られた。これをヘキサンにより再結晶し、99.7%
の針状結晶の化合物 23h を 23.7 mg得ることができた。
-
44
4.6.2 単結晶 X線回折による絶対配置の同定
得られた単結晶 23h を用いて、X 線回折を行なった。結果を以下に示す。
Figure 15：単結晶 X 線回折
Figure 16：単位格子
-
45
単結晶 X 線回折の結果、不斉点の絶対配置は(R)配置であることが確認された。また、この結晶
中には異なる独立した配置を持つ 2 つの分子が存在する事が確認された。また、単位格子には 4
つの分子が含まれていることが確認された。
4.7 反応遷移状態の考察
前述のように(S)-iPrBoxリガンド M から、(R)-23h が得られたことから、遷移状態を推察した。
NPd
N
O O
Me Me
H iPr
Ar
Me
H
NPd
N
O O
Me Me
H iPr
Me
Ar
H
NHBoc
Me
NHBoc
Me
(R) (S)
HiPr iPr H
(R)-23h (S)-23hMajor Minor
(A) (B)
Me
Pd[iPrBox]H
Cl
Ar: NHBoc
Cl
NPd
N
O O
Me Me
H iPr
H
R1,2
R2,1
iPr H
Cl
(C)
R1, R2: Ar or MeN
PdN
O O
Me Me
H iPr
R1,2
H
R2,1
iPr H
Cl
(D)
(E)
Figure 17：反応の遷移状態の考察
すなわち、2価パラジウムの平面四配位型構造において、遷移状態(A), (B), (C)および(D)が考え
られる。一番小さい水素が、Boxリガンドの iPr基と近接する(A)および(B)が(C)および(D)よりも
安定と考えられる。遷移状態(A)と(B)を比較した場合、Boxリガンド M 上のアルキル基と立体反
発のためにより安定と考えられる(A)が優先して存在していると推察され、還元的脱離により、(R)
体が主生成物として得られると推察できる。遷移状態(A)から(D)が(E)を経由して平衡状態である
ことは、参考文献
4)の重水素実験結果からβ脱離を経由していると推測できる(Figure 18)。置換基
-
46
の大きさが遷移状態(A)と(B)の平衡に影響を与えると考えられたことから、置換基の大きさと光
学収率に相関性が認められたと考えられる。
Figure 18：重水素を用いた平衡状態の確認
Boxリガンド M の置換基を検討した際、tBu 基を用いた場合は化学収率及び光学収率の低下が
認められたが、これは下記遷移状態において、tBu基の場合、Figure 15, 19の C-7上の水素原子と
の立体反発が大きくなって下記遷移状態が形成されにくくなることが原因と推察された(Figure
19)。
Figure 19：tBuBoxリガンド M を用いた場合の遷移状態の考察
-
47
4.8 キラルカップリングのまとめ
以上のように、今回 Box リガンド M を用いることによる不斉還元的カップリングの開発に成
功し、生成物 23h の立体配置を決定する事ができた。さらに乳がん活性を有する化合物 23a の本
不斉反応の適用が可能であることを明らかとしたことから、極めて有用なカップリング反応であ
る。
Figure 19：キラルカップリングのまとめ
-
48
5. 結論
以上のように新規な Pd-H 9 を活用したアキラル及びキラル還元的カップリング反応の開発に
成功し、さらに不斉反応においてはその絶対配置を決定し、反応機構を明らかとした。本反応は
1, 1-ジアリールエチル骨格を有する各種生理活性物質の合成にも応用することが可能であること
からも、極めて有用な反応である。
-
49
6. 実験の部
6.1 General Information
IPA was dried by distilling from calcium oxide. sec-BuOH was initially purified by refluxing over
sodium borohydride for 12 hours followed by fractional distillation. Then, it was dried by refluxing over
calcium oxide for 12 hours followed by fractional distillation. THF was dried by distilling from sodium
benzophenone ketyl. DCM and 1,2-dichloroethane were dried by distilling from calcium hydride. Toluene
was purified by passing through activated alumina. Unless noted, all styrenes were purchased from Aldrich
or Acros. Styrenes were purified by passing through a small plug of activated alumina. Unless noted, all
boronic acids were purchased from Aldrich, Acros, or Frontier Scientific Inc. PalladiumII chloride was
purchased from Pressure Chemicals. Pd[(-)-Spar]Cl2 12) and [Pd(SiPr)Cl2]2
13-15) were synthesized
according to a previously reported procedure. (-)-Spar was prepared from (-)-Sparteine sulfate
pentahydrate (purchased from Acros) according to a previously reported procedure16). 1H-NMR spectra
were obtained at 300 MHz, chemical shifts are reported in ppm, and referenced to the CHCl3 singlet at
7.27 ppm. 13C-NMR spectra were obtained at 75 MHz and referenced to the center line of the CDCl3 triplet
at 77.2 ppm, or obt