光学活性フェニルビスイミダゾリン 遷移金属錯体触 …...f h ho ho 2c oh...
TRANSCRIPT
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光学活性フェニルビスイミダゾリン-遷移金属錯体触媒の設計・合成と
その反応
名古屋工業大学大学院
未来材料創成工学専攻
准教授 中村修一
つなぐしくみ新技術説明会平成23年1月13日
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新しい光学活性ビスイミダゾリン-遷移金属錯体触媒を開発した。
本触媒は、種々の遷移金属特有の合成反応に利用することが可能であり、光学活性有機化合物の効率的不斉合成を可能とする。また、本触媒は、環境に優しい物質生産を可能とするため、企業における問題解決に取り組みたい。
技術内容
N
N
N
NRR
Ph
PhPh
Ph
M
M = Rh, Ru, Ir, Pd, Ni etc
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研究背景光学活性化合物の立体選択的合成を目指す・光学活性化合物とは・・・?右手と左手の関係に相当する分子(鏡像異性体)の一方の異性体
鏡像異性体(光学異性体)
不斉中心
この関係を鏡像体関係(エナンチオマーの関係)といいこのような分子を光学活性な分子という。
BA
DC
AB
DC
左手
鏡 鏡
右手
光学活性化合物の一方をうまく作る技術・・・・不斉合成
2001年ノーベル化学賞: K. B. Sharpless, 野依良治,W. S. Knowles
受賞理由: キラル触媒による不斉合成反応の研究
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光学活性化合物(鏡像体)の例(S)体のカルボンは,キャラウエイの臭い,(R)体のカルボンは,スペアミントの臭い。
例えば,スペアミントの代わりに,キャラウエイ味の歯磨き粉があっても我慢は出来るかもしれない・・・が薬だったらどうだろう?
光学活性なアミノ酸と糖などから出来ている生命体は,右手系と左手系を厳密に区別する。
右手で左手用のはさみは使いにくい。右手に左手用のグローブは入らない。
右手用左手用
O
不斉中心
(S)-Carvone
O
(R)-Carvone鏡
O
HH HA B
CD
左手用グローブ
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光学活性な医薬品
以前は,ラセミ体でオフロキサシン(タリビッド)として販売されていたが,S体は抗菌活性を示すが,R体には抗菌活性は無く,副作用のみ存在する
1996~1999年に世界で承認されたキラルな構造をもつ合成医薬品の70%が光学活性体となっており,ラセミ体での承認は30%にすぎない。また,従来ラセミ体として使われていた医薬品を光学活性体として上市するいわゆるラセミスイッチ商品も登場している。
NCH3
CH3
O
HN
F
HHO
HO2COH
アトルバスタチン(リピトール:ファイザー)高コレステロール血症2005年世界売り上げNo1医薬品130億ドル(=1.5兆円)
レボフロキサシン(クラビット:第一製薬)合成抗菌剤2005年世界売り上げNo24医薬品(日本発ではNo2)26億ドル
NNN
FO
CO2H
H3C CH3
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光学活性化合物の入手法
大まかに分けると3つの手法がある。・光学分割・ラセミ体の速度論的分割法・立体選択的合成(不斉合成) ・・・・炭素-炭素結合形成
-水素or-ヘテロ原子不斉合成・ジアステレオ選択的合成
利点:不斉点が反応点に近いので比較的立体制御が容易生成物(ジアステレオマー)の分離が容易
欠点:不斉点を先に導入しておく必要性がある不斉源の触媒化は無理
・エナンチオ選択的合成利点:不斉は外部から導入する(不斉配位子)不斉源の触媒化が可能
欠点:不斉配位子と反応点の距離が遠いので立体制御が困難生成物(エナンチオマー)の分離が困難
効率的な不斉触媒の開発が重要!
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(R=R"CO, R"SO2, R", etc.)Bis(imidazoline)
possibility for manifold variations
&chiral relay
N
NPh
Ph
R
N
N
Ph
Ph
R
R'
Bis(oxazoline)
N
O
N
O
PhPh
Bis(imidazoline) Ligands
従来技術とその問題点既に開発されている有力な不斉触媒としてキラルビスオキサゾリン触媒があるが、オキサゾリン環上の電子的、立体的なチューニングが難しい欠点があった。
→ビスイミダゾリン触媒の開発により、欠点を克服
イミダゾリン環上の電子環境の詳細な調節立体的調整
従来の触媒よりも高い反応活性化能,選択性を発現する高機能型不斉触媒
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Previous Work I
Me
OH2SiPh2 (1.0 equiv.)
[Rh(COD)Cl]2 (0.5 mol%)Catalyst 1 (2.5 mol%)
Toluene, 0 °C to 25 °C, 18 h Me
OH
NN
HN
Ph
Ph
Catalyst 1
52%5.2% ee
Botteghi, C. et. al. J. Organomet. Chem. 1989, 370, 17.
○ First Report
PhPh
HO OH
O
ClPhPh
HO OBz
Catalyst 2 (5.5 mol%)Cu(OTf)2 (5 mol%)CH2Cl2, r.t., 2.5 h
0.5 equiv.N
Bn
NN N
NTsTs
PhPhPh
PhCatalyst 2
28% yield48% ee
Arai, T. et. al. Synlett, 2005, 17, 2670.
○Bis(imidazoline)
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Previous Work II
PhO
Ph
NN
N N
NR1 R1
R
RR
RRu
NO
O
O
O
30% H2O2Ru-PyBIM 3 (5 mol%)tery-Amyl-OH, r.t., 12 h
PyBIM 3
47-100% yield,2-71% ee.
R = Ph, -(CH2)4-;R1 = Bz, Ts, Boc, Bn etc.
○ Pybox Type Ligand
Beller, M. et. al. Org. Lett. 2005, 7, 3393.
N
N HN
NR2 R2
R1 R1
NN
N N
N
PhPh
Ph Ph
You2007年
Pfaltz2007年
BR3R3
N
N N
NR2 R2
R1R1 H
Pfaltz2007年
○Other Bis(imidazoline) Ligands
NO
N N
O
PhPh
Pybox
N
Bn
NN N
NTsS
PhPhPh
PhArai
2007年
(C6H5)H2CH2CO On
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Synthesis of Bis(imidazoline)s I
N
N
N
NRR
PhPh
Ph Ph
Phebim
N
O
N
O
PhPh
Ph Ph
Phebox
名古屋大学 西山らが開発し世界中で使用されている
OHN
N NNH
PhPhPh
Ph
NHN
N N
HN
Ph
PhPh
Ph
Pybim88%
OHC CHO
1) (2.0 equiv.)2) NBS (2.0 equiv.)CH2Cl2, 0 °C to r.t., 15 h
HN
N N
HN
Ph
PhPh
Ph
Phebim96%
DBBI85%
NH2H2N
Ph Ph
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Opimization of Reaction Conditions I
NH
+ CF3
O
O
OEtLewis Acid
CatalystCH2Cl2, -78 °C, 20 h
NH
COOEtHO CF3
R
Entry Catalyst Lewis Acid Catalyst (mol%) Yield (%) ee (%)
1a 1 10 89 51
2a 2 10 72 8
3a 3 10 76 11
4 1 10 93 94
5 4 10 81 0
6 5 10 88 1
Cu(OTf)2
Cu(OTf)2
Cu(OTf)2Cu(OTf)2
Cu(OTf)2
Cu(OTf)2
7 6 77Cu(OTf)2 10 87
8b 1 5 95 95
9b 1 0.5 97 93
10b 1 0.2 91 87
Cu(OTf)2
Cu(OTf)2Cu(OTf)2
a Reaction was carried out at 0 °C. b MS4Å was added.11 1 10 83 82CF3SO3H
N
N N
NPh
PhPh
Ph
Ts Ts
1Ts-Phebim
N
N N
NPh
PhPh
Ph
Bz Bz
2Bz-Phebim
ON
N NN
PhPhPh
Ph3
Bz-DBBI
Bz Bz O
N N
O
Ph Ph
Ph Ph
6trans-diPh-Phebox
N
NTs
Ph
Ph4mono-Ts-imidazoline
NN
N N
NPh
PhPh
Ph
Ts Ts
5Ts-Pybim
アルツハイマー症のβアミロイド生成抑制作用がある。
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Scope of Substrates I
NR1
R2R3
CF3OEt
O
O NR1
R2R3
HOCOOEt
CF3
CH2Cl2, MS4Å, -78 °C, Time
RCu(OTf)2 (5 mol%)Ts-Phebim (5.5 mol%)
NH
HOCOOEt
CF3
NH
HOCOOEt
CF3
Me
NH
HOCOOEt
CF3
F
NH
HOCOOEt
CF3
Cl
NH
HOCOOEt
CF3
Br
NH
HOCOOEt
CF3
I
NH
HOCOOEt
CF3
MeOOC
NH
HOCOOEt
CF3
MeO
NH
HOCOOEt
CF3
MeN
HOCOOEt
CF3
Me
95% yield95% ee
3 h
85% yield90% ee
1 h
95% yield86% ee
4 h
95% yield93% ee
19 h
99% yield87% ee
17 h
92% yield87% ee
17 h
75% yield51% ee
50 h-78 to -60 °C
92% yield57% ee
2 h
91% yield60% ee
2 h
79% yield1% ee17 h
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Scope of Substrates II
NR1
R2R3
CF3OEt
O
O NR1
R2R3
CF3 COOEtOH
Toluene, MS4Å, -78 °C, Time
Cu(NTf2)2 (10 mol%)p-NO2Bz-Phebim (11 mol%)
S
NH
CF3 COOEtOH
NH
CF3 COOEtOH
Me
NH
CF3 COOEtOH
F
NH
CF3 COOEtOH
Cl
NH
CF3 COOEtOH
Br
NH
CF3 COOEtOH
I
NH
CF3 COOEtOH
MeO
NH
CF3 COOEtOH
MeOOC
NH
CF3 COOEtOH
Me
99% yield90% ee
3 h
94% yield93% ee
4 h
99% yield91% ee
3 h
99% yield97% ee
17 h
96% yield93% ee
17 h
99% yield96% ee
17 h
80% yield80% ee
34 h-78 to -60 °C
99% yield80% ee
5 h
81% yield67% ee
4 h
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N
N
N
NRR
Ph
PhPh
Ph
NH
+CF3
O
CO2Et NH
CO2EtHO CF3
(R)-2: up to 95% ee
3a:3b:
R = p-TolSO2R = p-NO2C6H4CO
(1.1 eq.)
NH
CO2EtCF3 OH
3a-Cu(OTf)2 (5 mol%)CH2Cl2
3b-Cu(NTf2)2 (10 mol%)toluene
(S)-2: up to 97% ee
R R
R
不斉配位子の置換基効果のチューニングによる立体化学の逆転に成功
Adv. Synth. Catal.2008, 350, 1443-1448.
ビスイミダゾリン触媒の開発:まとめ1
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Proposed Reaction Mechanism
N
NN
NSO2Tol
TolO2S
PhPh
PhPh
HCu
OTf
O O
CF3EtO
N
CF3
O
Cu2+
TolSO2
indole
BronstedBase
Lewis Acid
Dual Activation
Ts-Phebim
Human Tryptophan Dioxygenaseと似た反応機構で反応が進行
hTDOによるトリプトファンの酸化機構
D. Batabyal, S.-R. Yeh, J. Am. Chem. Soc. 2007
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・Pincer型配位子
N
N
N
NRR
Ph
PhPh
Ph
M
M = Rh, Ru, Ir, Pd, Ni etc
N,C,Nピンサー型配位のビスイミダゾリンは報告例が無い
PtBu2
PtBu2
M : Ni, Pd, Pt, Rh, IrPtBu2
PtBu2
M 32-100% yield
Shaw, B. L. et al, J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1976, 1020.
First synthesis of pincer complex
・anchoring site・remoto electoronic
modulations・hardness / softness・metal binding rigidity・steric constraints of substituents
[2,6-(ECH2)2C6H3]- (ECE)E
E
MR
M : Transition metal
E : neutral two-electoron donorN(R)2, P(R)2, As(R)2, OR, SR
C : anionic aryl carbon atom
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・Pincer型配位子
N
N
N
NRR
Ph
PhPh
Ph
M
M = Rh, Ru, Ir, Pd, Ni etc
N,C,Nピンサー型配位のビスイミダゾリンは報告例が無い
a
a) (1S,2S)-1,2-Bis(Ar)-ethylene diamine, NBS, CH2Cl2, 0 °C to r.t., overnight.b) R-Cl, DMAP, CH2Cl2, 0 °C to r.t., 2-5 h.c) Pd2(dba)3, Benzene, reflux, 30 min.d) Ni(COD)2, Toluene, reflux, 2 h.
b
2a: Ar = Ph, R = Ts 92%2b: Ar = Ph, R = Bz 98%2c: Ar = Mes, R = Ts 87%2d: Ar = Mes, R = Bz 92%
c or dor
3a: Ar = Ph, R = Ts 99%3b: Ar = Ph, R = Bz 97%3c: Ar = Mes, R = Ts 92%3d: Ar = Mes, R = Bz 90%
4a: R = p-TolSO2 42%4b: R = PhCO 35%
1a: Ar = Ph 94%1b: Ar = Mes 96%
N
N
N
NRR
Ar
ArAr
Ar
CHOOHCBr
N
N
N
NHH
Ar
ArAr
Ar
N
N
N
NRR
Ar
ArAr
Ar
Pd
Br Br
BrN
N
N
NRR
Ph
PhPh
Ph
NiBr
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Ar1 CN +Ar2
N
H
Ts
THF
Pd cat.NaHCO3
TsHN
Ar2
CN
Ar1
up to 99% yield dr (syn/anti) 1.3 : 1ee (syn/anti) 71/33% ee
Kalman J. Szabo et al, Org. Lett. 2008, 10(22), 5175-5178
PdOOPP
OO
OO
TFA
Pincer-complex catalyzed C-C coupling of benzyl nitrile with N-Tosyl imine
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東京化成工業株式会社より販売中
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新技術の特徴・従来技術との比較• 従来技術の問題点であった置換基チューニングの困難をビスイミダゾリンを用いることで電子的・立体的な環境をファインチューニングできる。
• 本技術の適用により、触媒量が低減の可能性がある。
• 窒素上の置換基を変化させることで、逆の鏡像異性体を得ることも可能。
• 触媒活性が高い
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想定される業界
想定される用途
• 医薬品・農薬・化粧品・香料などの合成中間体の効率的合成
• ファインケミカル類の効率的合成
• 光学活性材料の創製
想定される業界
医薬品・農薬・化粧品・食品・石油化学・香料
などのメーカー
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実用化に向けた課題
• 実用化に向けて、大量合成法の確立が重要。• 今後、本触媒の適用範囲について実験データを取得していく。
(現在、種々の遷移金属錯体の合成に成功しているが、Pd,Niの場合に供給可能なほどのサンプルあり。)
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企業への期待
• 未解決の大量合成法については、企業の技術により克服できると考えている。
• 医薬品合成、または合成した化合物の生物活性試験の技術を持つ企業との共同研究を希望。
• また、医薬品・農薬を開発中の企業、医薬品・農薬分野への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。
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本技術に関する知的財産権
• 発明の名称 :光学活性フェニルビスイミダゾリン
-遷移金属錯体触媒
• 出願番号 :特願2009-34366• 出願人 :名古屋工業大学
• 発明者 :中村修一、柴田哲男、辻幸太郎
名古屋工業大学 大学院未来材料創成工学専攻准教授 中村修一
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