デパケンインタビューフォーム（2011年6月） - …mizuma/d1/syrupif.pdf5 6 æ Õ Æ...

2011 ( ) 871139 871179

IF 2008

100 200 :

R 100 200

20% 40%5%

100 R 100 1 100mg200 R 200 1 200mg

20% 1 g 200mg40% 1 g 400mg

5% 1mL 50mg

Sodium Valproate

TEL03 3282 0069 0120 850 150FAX03 3282 0102

9:00 17:30http://www.kksmile.com

IF 2011

http://www.info.pmda.go.jp/

1981 1 142003 2 272005 11 302007 8 271990 9 28

100200

20% 40%5%

R 100 R 2001981 8 312003 7 42006 6 92007 12 211990 11 22

100200

20% 40%5%

R 100 R 2001981 9 11975 3 51987 10 11984 6 41975 3 51991 1 21

100200

20%40%

5%R 100 R 200

DEPAKENE® Tablets, Syrup, Fine Granules, －R Tablets

抗てんかん剤、躁病・躁状態治療剤片頭痛治療剤

3

H3C

CO2Na

CH3

7

品　名表面裏面断面色調・剤皮直径（mm）

厚さ（mm）

重量（g）

デパケン錠100 8.2

8.3

10.6

9.2

4.2

5.4

6.6

4.9

0.19 黄色フィルムコーティング錠

黄色フィルムコーティング錠

白色糖衣錠

白色糖衣錠

0.26

0.52

0.26デパケン錠200

デパケンR錠200

デパケンR錠100 KH113

KH114

11

100

デパケン錠 100デパケン錠 200

80

60

40

20

0 5 10 15時間（min）

20 25 30

溶出率（％）

12

100

デパケン細粒 20％デパケン細粒 40％

80

60

40

20

0 52.5 10 15時間（min）

20

溶出率（％）

0

100

50

2 4 6 8 10 hr

溶　

出　

率（％）

デパケンR錠100

Ⅰ液（pH1.2）pH4.0

Ⅱ液（pH6.8）水

0

100

50

2 4 6 8 10 hr

溶　

出　

率（％）

デパケンR錠200

水

Ⅰ液（pH1.2）

Ⅱ液（pH6.8）pH4.0

21

イソクエン酸

TCA-サイクル

コハク酸

コハク酸セミアルデヒド

コハク酸セミアルデヒド・デヒドロゲナーゼ

フマール酸

酵素SSA-dh

酵素GABA-T

γ-アミノ酪酸（GABA）

バルプロ酸

ＧＡＢＡ-側路

サクシニル-CoAα-ケトグルタレート

グルタミン酸

酵素GADグルタメート・デカルボキシラーゼ(　　　　　)

(　　　　　)

γ-アミノブチレート・トランスアミナーゼ(　　　　)

活性

抑制

抑制

24

60（μg/mL）

単回投与時のバルプロ酸血中濃度の推移

測定法：　ガスクロマト　グラフィーによる

（各投与群：n=8）

50

40

30

20

10

0 10 20 30 40 50 60（時間）

0

血清中濃度

デパケンR錠200（食後）デパケンR錠200（空腹時）デパケン錠200（食後）デパケン錠200（空腹時）

25

血漿中濃度

200μg/mL

100

10

10 1 2 3 4 5

（n=6）

6 7 8 9 10 11日

26

血漿中濃度

200μg/mL

100

10

10 1 2 3 4 5

（n=6）

6 7 8 9 10 11日

27

日内変動の比較デパケンR錠1日2分服若しくは1日1回服用時とデパケン錠1日2分服時の比較

150

100

50

0最低血中濃度最高血中濃度

デパケン錠（非徐放錠）1日2分服

デパケンR錠1日2分服

デパケンR錠1日1回服用

(μg/mL)

血中濃度

mean±S.D.

63.2±14.763.2±14.763.2±14.7

75.5±19.175.5±19.175.5±19.1

95.4±13.895.4±13.895.4±13.8

86.2±16.686.2±16.686.2±16.6

56.1±6.656.1±6.656.1±6.6

86.0±12.886.0±12.886.0±12.8

30

1580706050403020100

10

5

（ｍｇ/hr）

00412 24 36 48 72 96 120

時間（hr）

デパケンＲ錠投与群デパケン錠投与群

排泄速度

累積排泄率（投与量に対する％）

1580706050403020100

10

5

（ｍｇ/hr）

004 12 24 36 48 72 96 120

時間（hr）

排泄速度

累積排泄率（投与量に対する％）

倦

37

倦

倦

39

倦

41

倦

42

倦

47

倦

48

の　　

安定性試験成績及び配合変化試験成績

〈付表1〉

64

外　観白色粉末 ― ― ―

重量増加率（%） 0.0 12.1 16.1 16.1

残存率（%） 100.0 102.0 99.7


重量増加率（%） 0.0 21.2 25.4 28.6

残存率（%） 100.0 99.7 101.3 97.3


重量増加率（%） 0.0 11.1 14.4 15.1

残存率（%） 100.0 101.2 100.3


重量増加率（%） 0.0 20.5 23.9 26.8

残存率（%） 100.0 97.7 102.5 98.9

外　観白色粉末 ― ― ±

重量増加率（%） 0.0 2.5 4.5 6.7

残存率（%） 100.0 99.6 100.9


重量増加率（%） 0.0 6.2 8.6 11.9

残存率（%） 100.0 99.4 103.1 100.3


重量増加率（%） 0.0 10.6 14.8 15.7

残存率（%） 100.0 100.3 97.5


重量増加率（%） 0.0 18.0 23.9 27.2

残存率（%） 100.0 97.7 102.6 97.4

外　観白色粉末 ― ― ±

重量増加率（%） 0.0 14.0 12.2 11.4

残存率（%） 100.0 96.9 96.9

外　観白色粉末 ± ± ＋

重量増加率（%） 0.0 33.0 36.5 37.9

残存率（%） 100.0 102.4 101.6 96.7

PT

PT

グラシン

グラシン

PVDC

PVDC

HDPE

HDPE

OPEN

OPEN

25℃，75%RH

30℃，90%RH

25℃，75%RH

30℃，90%RH

25℃，75%RH

30℃，90%RH

25℃，75%RH

30℃，90%RH

25℃，75%RH

30℃，90%RH

包材名分包品項　目 0日 30日 60日 90日

① 安定性試験成績z デパケン細粒20%及びデパケン細粒40%の安定性試験成績（90日）●方法デパケン細粒20%及びデパケン細粒40% 1gを右表の4包材（グラシン、セロファン300＃、ポリ塩化ビニリデン、高密度ポリエチレン使用）を用いて分包し、25℃75%RH及び30℃90%RHの90日保存で、外観、重量増加率、含量について試験を行った。外観変化は肉眼で観察し、主薬のバルプロ酸ナトリウム（VPA）の含量はHPLC法により測定した。

●結果結果は表1、2及び図1、2に示すとおりである。すべての配合について重量増加が認められたが、いずれも外観及びバルプロ酸ナトリウム（VPA）含量に変化は認められなかった。重量増加はデパケン細粒20%より、デパケン細粒40%で顕著であった。また、吸湿による重量増加は包材の種類によって差異が認められた。

表1. 25℃75%RH，30℃90%RHにおけるデパケン細粒20%分包品の安定性試験成績表

包材名（　　）は略号構　　　成透湿度（g/m2/24hr）

ポリエチレン加工セロファンセロファン＃300/12フィルム（PT）ポリエチレン（40μm）

ポリエチレン加工グラシングラシン（30.5g/m2）/＞12フィルム（グラシン）ポリエチレン（30μm）

ポリエチレン加工PVDC※ PVDC（12g/m2）/グラシン（30.5g/m2）/4.5グラシンフィルム（PVDC）ポリエチレン（20μm）

高密度ポリエチレンフィルム（HDPE）単一層 7

蓋なし秤量瓶（Open）－－

※PVDC：ポリ塩化ビニリデン

外観－：変化の認められないもの±：変化の有無の疑わしいもの＋：わずかに凝集が認められるもの（軽い振動で改善される程度）

65

保存条件

表2. 25℃75%RH，30℃90%RHにおけるデパケン細粒40%分包品の安定性試験成績表

外観－：イニシャルと比べ変化を認めない±：透明状粒子を認める＋：透明状粒子および流動性低下を認める++：固結

PT

PT

グラシン

グラシン

HDPE

HDPE

OPEN

OPEN

外　観白色粉末 ― ― ― ―

重量増加率（%） 0.0 17.7 23.7 26.2 27.4

残存率（%） 99.6 102.0 100.2 99.5 98.7

外　観白色粉末 ― ± ＋＋＋

重量増加率（%） 0.0 32.4 39.3 45.9 48.5

残存率（%） 99.6 100.6 99.8 101.0 98.8


重量増加率（%） 0.0 23.1 25.7 26.5 26.8

残存率（%） 99.6 99.5 99.8 100.1 97.9

外　観白色粉末 ± ＋＋＋＋＋

重量増加率（%） 0.0 40.2 45.2 50.8 51.9

残存率（%） 99.6 100.7 99.3 99.5 97.9


重量増加率（%） 0.0 8.3 13.0 17.6 20.0

残存率（%） 99.6 100.3 100.7 99.6 98.6


重量増加率（%） 0.0 16.2 22.8 28.6 31.6

残存率（%） 99.6 101.7 100.3 100.4 100.5


重量増加率（%） 0.0 25.6 26.2 26.3 26.3

残存率（%） 99.6 101.1 100.3 99.1 97.9

外　観白色粉末＋＋＋＋＋＋＋＋

重量増加率（%） 0.0 52.2 53.3 56.1 52.8

残存率（%） 99.6 98.9 97.7 97.3 97.0

包材名分包品項　目 0日 30日 60日 90日 120日

25℃，75%RH

30℃，90%RH

25℃，75%RH

30℃，90%RH

25℃，75%RH

30℃，90%RH

25℃，75%RH

30℃，90%RH

66

保存条件

図1. デパケン細粒（25℃75%RH保存）の重量増加率

図2. デパケン細粒（30℃90%RH保存）の重量増加率

0日　数

重量増加率

00 30 60 90

日　数

デパケン細粒20% デパケン細粒40%

重量増加率

PT グラシン PVDC HDPE Open

10

20

30

0

10

20

30

30 60 90 120

（%）（%）

（day）（day）

120日　数

30 60 90日　数

デパケン細粒20% デパケン細粒40%

重量増加率

PT グラシン PVDC HDPE Open

30 60 90

（%）（%）

（day）（day） 00

10

20

30

40

50

60

00

10

20

30

40

50

60

重量増加率

67

色差（ΔE）感　覚　的　な　差

0～3.0 trace かすかに差がある

3.1～6.0 slight わずかに差がある

6.1～10.0 noticeable はっきりと差がある

②配合変化試験成績z デパケン細粒40%の配合変化試験成績（90日）●方法デパケン細粒40% 1gに配合薬（配合量は表中に記載）を加えて混合し、ポリエチレン加工グラシンフィルム※1により分包し、試料とした。保存条件は25℃75%RHに設定した。試験項目は外観（肉眼で観察される物理的変化あるいは色の変化）、着色度ΔE※2（色差計）、重量増加率及び主薬バルプロ酸ナトリウム（VPA）の含量（HPLC法）とした。

※1. ポリエチレン加工グラシンフィルムの透湿度（15μm）：40～50g/m2/24hr※2. ΔE：配合直後の試料と経時試料との色の差を示す数値。この数値が大きいほど色の変化の度合が大きい。色感

覚との対応を以下に示す。

●結果

結果は表3に示すとおりである。

すべての配合において吸湿による重量増加はあるものの、問題となる外観変化や、主薬バルプロ酸ナトリウム（VPA）

の含量低下を来したものはなかった。

68

商品名（メーカー）配合量試験項目時間

配合直後 7日 14日 30日 60日 90日

アレビアチン散10％★

（大日本住友）1g

外観白色細粒白色細粒白色細粒白色細粒白色細粒白色細粒着色度ΔE ‒ 0.44 1.01 0.84 0.78 0.58

重量増加率（%） ‒ 6.0 9.8 12.9 13.9 14.1 残存率（%）（100.0） 101.0 100.0 100.3 98.4 99.8

エクセグラン散20％

（大日本住友）0.5g


重量増加率（%） ‒ 6.8 10.8 13.8 12.2 14.1残存率（%）（100.0） 97.4 98.4 98.9 98.1 95.6

クランポール末


外観白色細粒白色細粒白色細粒僅かに凝集

白色細粒僅かに凝集



着色度ΔE ‒ 0.13 0.50 0.72 0.62 0.40 重量増加率（%） ‒ 7.5 11.6 13.0 7.7 13.5 残存率（%）（100.0） 98.8 98.8 98.3 98.1 98.8

テレスミン細粒50％★

（田辺三菱=吉富薬品）0.4g


重量増加率（%） ‒ 7.1 11.3 13.7 8.8 14.1 残存率（%）（100.0） 99.5 100.4 99.7 99.0 101.2

ネルボン散1％★

（第一三共）0.5g

外観白色細粒白色細粒白色細粒白色細粒白色細粒淡黄色細粒着色度ΔE ‒ 0.43 0.55 1.06 1.80 2.78

重量増加率（%） ‒ 7.8 12.3 15.0 10.1 15.4 残存率（%）（100.0） 102.4 102.5 102.9 102.4 104.6

バランス散10％★

（アステラス）0.2g

外観帯黄白色細粒帯黄白色細粒帯黄白色細粒帯黄白色細粒帯黄白色細粒微黄色細粒着色度ΔE ‒ 0.81 0.89 1.30 1.58 2.02

重量増加率（%） ‒ 8.9 15.0 18.1 11.7 17.1 残存率（%）（100.0） 102.8 102.1 103.5 104.4 104.5

★：併用注意（デパケンとの相互作用が指摘されている薬剤）

表3－1. デパケン細粒40%の配合変化試験成績表　保存条件25℃75%RH

次頁へ続く

69

表3－2.


配合直後 7日 14日 30日 60日 90日

ビタミンB6散10％

「マルイシ」（丸石製薬）

0.1g


重量増加率（%） ‒ 9.6 15.2 19.4 12.9 19.2 残存率（%）（100.0） 103.4 102.5 104.0 104.4 104.2

フェノバール散10％★

（藤永製薬=第一三共）0.3g

外観淡紅色細粒淡紅色細粒淡紅色細粒淡紅色細粒淡紅色細粒淡紅色細粒着色度ΔE ‒ 0.77 1.49 2.02 1.26 1.64

重量増加率（%） ‒ 8.2 12.2 15.7 10.4 15.5 残存率（%）（100.0） 99.4 98.1 99.6 99.9 100.0

プリミドン細粒99.5％

日医工（日医工）

0.5g


重量増加率（%） ‒ 7.8 11.8 14.9 13.9 15.8 残存率（%）（100.0） 98.7 99.3 99.5 99.0 96.4

マイスタン細粒1％★



重量増加率（%） ‒ 6.0 9.1 11.6 10.3 11.9 残存率（%）（100.0） 99.6 101.8 103.0 102.0 98.5

ミノアレ散66.7％

（日医工）0.5g

外観白色細粒白色細粒白色細粒白色細粒白色細粒微暗赤色細粒着色度ΔE ‒ 0.34 0.42 0.64 0.80 1.97

重量増加率（%） ‒ 6.7 10.8 13.4 11.3 13.3残存率（%）（100.0） 97.3 98.5 98.5 98.2 95.7

ランドセン細粒0.5％★


外観淡黄赤色細粒淡黄赤色細粒淡黄赤色細粒淡黄赤色細粒淡黄赤色細粒淡黄赤色細粒着色度ΔE ‒ 0.73 0.36 0.30 0.61 0.89

重量増加率（%） ‒ 10.2 15.7 20.2 18.0 19.9 残存率（%）（100.0） 99.5 100.5 101.2 99.8 96.6


xデパケン細粒20%の配合変化試験成績（30日）●方法デパケン細粒20% 1gに配合薬（配合量は表中に記載）を加えて混合し、その約1gをポリエチレン加工グラシンフィルムにより分包し、試料とした。保存条件は25℃75%RH及び30℃90%RHの2通りを設定した。試験項目は外観（肉眼で観察される物理的変化あるいは色の変化）、着色度ΔE（色差計）、重量増加率及び主薬バルプロ酸ナトリウム（VPA）の含量（HPLC法）とした。

●結果結果は表4、5に示すとおりである。すべての配合について1日目より継続的に重量増加が認められ、30日後に25℃75%RHでは7.7～14.2%、また30℃90%RHでは9.3～19.3%の重量増加（吸湿）に達した。外観変化は問題となるものはなかった。なお、主薬であるバルプロ酸ナトリウム（VPA）の含量低下を来したものはなかった。

70


混合直後 3日 7日 15日 30日

アクセノン末


外観白色－－－－着色度ΔE ‒ 0.6 0.4 0.8 1.0

重量増加率（%） 0 3.7 5.5 6.5 8.6 残存率（%） 100 / / 100.2 99.9



外観白色－－－－着色度ΔE － 0.7 0.9 0.4 0.2

重量増加率（%） 0 4.1 6.2 8.6 9.5 残存率（%） 100 100.5 100.1 97.5 98.2



外観白色－－－－着色度ΔE － 0.4 0.3 0.2 0.2

重量増加率（%） 0 3.9 6.4 8.1 10.7 残存率（%） 100 / / 99.6 97.6

ダイアモックス末

（三和化学）0.3g

外観白色－－－－着色度ΔE － 1.0 0.3 0.9 1.1

重量増加率（%） 0 3.8 6.4 8.4 11.4 残存率（%） 100 / / 100.4 98.1

テグレトール細粒50％★

（ノバルティス）0.4g

外観白色－－－－着色度ΔE － 1.0 0.7 0.5 0.7

重量増加率（%） 0 3.8 6.4 8.5 11.7 残存率（%） 100 / / 100.4 100.1



外観白色－－－－着色度ΔE － 1.0 0.7 0.6 0.8

重量増加率（%） 0 3.8 6.4 8.2 11.1 残存率（%） 100 / / 101.0 98.3



外観わずかに黄味を帯びた白色－－－－

着色度ΔE － 1.8 2.2 2.3 2.3 重量増加率（%） 0 3.4 5.7 7.5 10.2 残存率（%） 100 / / 98.9 99.1




着色度ΔE － 2.2 2.2 2.3 2.5 重量増加率（%） 0 4.2 7.0 9.0 12.0 残存率（%） 100 / / 102.3 100.5

-：変化なし　/：データなし



次頁へ続く

71





0.1g

外観白色－－－－着色度ΔE － 1.0 1.4 1.4 1.1

重量増加率（%） 0 4.7 7.9 10.3 14.0 残存率（%） 100 / / 100.6 99.2



外観微桃色－－－－着色度ΔE －－ 0.7 0.9 2.1

重量増加率（%） 0 － 5.7 8.1 10.1残存率（%） 100 / 100.5 98.2 101.5



0.5g

外観白色－－－－着色度ΔE － 0.7 0.1 0.5 0.4

重量増加率（%） 0 3.0 5.5 7.4 10.2 残存率（%） 100 / / 101.1 97.7


（日医工）0.5g

外観白色－－－－着色度ΔE － 0.7 0.6 0.6 0.5

重量増加率（%） 0 3.9 6.2 7.9 10.1 残存率（%） 100 / / 101.2 100.7

ランドセン細粒0.5％★


外観淡橙色 /白色の斑状－－－－

着色度ΔE － 1.2 1.2 0.8 0.7 重量増加率（%） 0 4.1 6.9 8.9 12.3 残存率（%） 100 / / 99.5 99.7


-：変化なし　/：データなし表4－2.

72



アクセノン末


外観白色－－－－着色度ΔE ‒ 0.5 0.4 0.7 0.6

重量増加率（%） 0 3.5 6.2 8.5 10.7 残存率（%） 100 / / 100.4 98.1



外観白色－－－－着色度ΔE － 0.8 0.7 0.3 0.5

重量増加率（%） 0 6.4 9.7 13.3 9.7 残存率（%） 100 100.3 101.0 99.7 100.0



外観白色－－－ -着色度Δ E － 0.3 0.3 0.5 0.6

重量増加率（%） 0 3.6 6.8 9.7 13.0 残存率（%） 100 / / 99.5 99.0

ダイアモックス末

（三和化学）0.3g

外観白色－－－－着色度ΔE － 0.8 0.8 0.8 0.9

重量増加率（%） 0 3.8 7.1 10.5 13.7 残存率（%） 100 / / 101.1 98.9

テグレトール細粒50％★

（ノバルティス）0.4g

外観白色－－－－着色度ΔE － 0.8 0.4 0.5 0.2

重量増加率（%） 0 3.3 6.6 10.0 13.4 残存率（%） 100 / / 99.9 100.4



外観白色－－－－着色度ΔE － 0.9 0.7 0.4 0.3

重量増加率（%） 0 3.3 6.4 9.5 13.0 残存率（%） 100 / / 100.4 100.2




着色度ΔE － 1.9 1.1 2.6 2.6 重量増加率（%） 0 3.2 6.2 9.2 12.1 残存率（%） 100 / / 97.8 98.0




着色度ΔE － 2.2 2.0 2.3 2.5 重量増加率（%） 0 4.0 7.6 11.1 14.0 残存率（%） 100 / / 102.2 100.9



0.1g

外観白色－－－－着色度ΔE － 1.0 1.3 3.0 0.9

重量増加率（%） 0 4.2 8.3 12.4 16.6 残存率（%） 100 / / 99.3 98.5



外観微桃色－－－ ±着色度ΔE － 2.4 1.6 0.9 1.4

重量増加率（%） 0 3.9 7.0 10.2 14.9 残存率（%） 100 / 99.3 99.5 99.0

-：変化なし　±：変化の有無の疑わしいもの　/：データなし



次頁へ続く

73





0.5g

外観白色－－－－着色度ΔE － 0.5 0.3 0.2 0.2

重量増加率（%） 0 3.1 5.8 8.5 11.7 残存率（%） 100 / / 99.4 97.3


（日医工）0.5g

外観白色－－－－着色度ΔE － 0.6 0.6 0.6 0.8

重量増加率（%） 0 3.4 6.4 9.2 11.6 残存率（%） 100 / / 102.0 101.5

ランドセン細粒0.5★


外観淡橙色 /白色の斑状－－－－

着色度ΔE － 0.9 1.0 0.9 1.2 重量増加率（%） 0 3.8 7.5 11.4 15.2 残存率（%） 100 / / 100.5 99.5


-：変化なし　±：変化の有無の疑わしいもの　/：データなし表5－2.

〈付表2〉

の配合変化試験成績5

74

47

配合薬（メーカー）配合量項　目混合直後 1 日 7 日 14日 28日

外　観赤澄明－－－－

蒸留水 7.71 24mL 残存率（%） 100.0 99.1 98.9 100.3 101.0

pH 7.15 7.15 7.17 7.19 7.15


局単シロップ 6.02 2mL 残存率（%） 100.0 100.1 99.1 102.5 103.5

pH 7.25 7.30 7.36 7.33 7.34

外　観赤濁、油状物浮赤濁、油状物浮赤濁、油状物浮赤濁、油状物浮赤濁、油状物浮

アストミンシロップ0.25%＊ 4.10 12mL 残存率（%） 100.0 98.8 100.8 103.5 101.9（アステラス）

pH 6.47 6.52 6.62 6.61 6.65

外　観ピンク濁ピンク濁ピンク濁ピンク濁ピンク濁

　　 4.77 12mL 残存率（%） 100.0 99.1 97.7 99.5 97.1〈遮光〉（田辺三菱）

pH 6.45 6.54 6.60 6.58 6.72

外　観橙濁・不溶物（黄）橙濁・不溶物（黄）油状物浮油状物浮油状物浮

4.60 10mL 残存率（%） 100.0 100.9 97.9 101.6 100.0（ファイザー）

pH 6.88 6.78 6.72 6.78 6.85

外　観赤やや濁赤やや濁赤やや濁赤やや濁わずかに油状物浮

アリメジンシロップ 2.94 3mL 残存率（%） 100.0 100.5 99.0 100.2 100.5（ニプロパッチ＝第一三共）

pH 6.75 6.83 6.87 6.82 6.92

外　観橙澄明、油状物浮黄黄黄黄

イノリンシロップ0.1% 4.26 6mL 残存率（%） 100.0 99.0 100.0 101.7 101.5〈冷所〉（田辺三菱）

pH 6.51 6.51 6.51 6.53 6.53


局キョウニン水＊ 4.37 1.5mL 残存率（%） 100.0 96.8 99.9 97.5 100.9

pH 7.32 7.33 7.01 7.37 7.47


クロダミンシロップ0.05%＊ 5.01 6mL 残存率（%） 100.0 96.6 100.1 98.2 102.3（マルコ＝日医工）

pH 7.00 7.10 7.17 7.15 7.30

z デパケンシロップ5%の配合変化試験成績●方法デパケンシロップ5%24mL（バルプロ酸ナトリウムとして1.2g）に配合薬を加えて混合し、経時的に観察しサンプリングして分析した。配合薬の保存条件に指定のあるものはその条件（表中配合薬欄に記載）、それ以外は室温、室内散光下とした。試験項目は外観、重量変化及び含量とした。また、配合薬中15薬剤の配合については主薬であるバルプロ酸ナトリウム（VPA）のHPLC分析が困難であったため、ガスクロマトグラフィーにより分析した。

●結果結果は表6に示すとおりである。含量低下を来たしたもの、油状物が分離したもの、濁りが発生したもの等が認められた（表6参照）。それ以外には配合変化は認められなかった。

表6－1. 配合試験結果

配合薬pH

上記表中の残存率はバルプロ酸ナトリウム（VPA）の残存率を示す。－：外観変化なし＊を付した薬剤に関しては、VPA含量をガスクロマトグラフィーにより分析した。

★：併用注意（デパケンとの相互作用が指摘されている薬剤です。）

アスベリンシロップ0.5%＊

アタラックス－Pシロップ0.5%

75

保存方法商品名（メーカー） pH 配合量試験項目

時間混合直後 1日 7日 14日 28日

アストミンシロップ0.25％※

（アステラス）4.10 12mL

外観赤濁、油状物浮

赤濁、油状物浮




pH 6.47 6.52 6.62 6.61 6.65残存率（%） 100 98.8 100.8 103.5 101.9

遮光保存

アスベリンシロップ0.5％※

（田辺三菱=田辺）4.77 12mL

外観ピンク濁ピンク濁ピンク濁ピンク濁ピンク濁pH 6.45 6.54 6.60 6.58 6.72

残存率（%） 100 99.1 97.7 99.5 97.1

アタラックス-Ｐシロップ0.5％

（ファイザー）4.60 10mL

外観橙濁･不溶物（黄）

橙濁･不溶物（黄）油状物浮油状物浮油状物浮

pH 6.88 6.78 6.72 6.78 6.85残存率（%） 100 100.9 97.9 101.6 100.0

アリメジンシロップ0.05％

（ニプロパッチ=第一三共）2.94 3mL

外観赤やや濁赤やや濁赤やや濁赤やや濁わずかに油状物浮

pH 6.75 6.83 6.87 6.82 6.92残存率（%） 100 100.5 99.0 100.2 100.5

冷所保存

イノリンシロップ0.1％

（田辺三菱=田辺）4.26 6mL

外観橙澄明油状物浮黄黄黄黄

pH 6.51 6.51 6.51 6.53 6.53残存率（%） 100 99.0 100.0 101.7 101.5

キョウニン水※ 4.37 1.5mL外観赤澄明－－－－pH 7.32 7.33 7.01 7.37 7.47

残存率（%） 100 96.8 99.9 97.5 100.9

クロダミンシロップ0.05％※

（日医工ファーマ=日医工）5.01 6mL

外観赤澄明－－－－pH 7.00 7.10 7.17 7.15 7.3

残存率（%） 100 96.6 100.1 98.2 102.3

ザジテンシロップ0.02％※

（ノバルティス）5.09 6mL

外観赤澄明油状物浮油状物浮油状物浮油状物浮pH 6.61 6.59 6.77 6.76 6.93

残存率（%） 100 96.2 99.7 98.7 93.3

ザロンチンシロップ5％★

（第一三共）5.73 10mL

外観赤澄明－－－－pH 6.68 6.76 6.84 6.82 6.79

残存率（%） 100 98.8 100.5 101.5 103.7

試験項目は外観、pH及び含量とした。また、配合薬中12薬剤の配合については主薬であるバルプロ酸ナトリウム（VPA）のHPLC分析が困難であったため、ガスクロマトグラフィーにより分析した。

表6－1. 配合試験結果 -：外観変化なし

次頁へ続く

76



蒸留水 7.71 24mL外観赤澄明－－－－pH 7.15 7.15 7.17 7.19 7.15

残存率（%） 100 99.1 98.9 100.3 101.0

セネガシロップ 4.87 10mL外観赤澄明－－－－pH 6.94 6.79 6.76 6.74 6.79

残存率（%） 100 100.6 100.1 100.5 98.7

遮光保存

セルシンシロップ0.1％※★

（武田）5.56 10mL

外観赤澄明－－－－pH 7.05 7.13 7.16 7.12 7.24

残存率（%） 100 95.1 96.9 97.5 98.8

セレスタミン配合シロップ

（MSD）3.21 5mL

外観赤澄明－－－－pH 6.56 6.54 6.66 6.67 6.81

残存率（%） 100 98.6 97.6 102.4 98.6

タベジールシロップ0.01％※

（ノバルティス）6.35 10mL

外観赤やや濁赤やや濁油状物浮油状物浮油状物浮pH 6.63 6.66 6.74 6.77 6.87

残存率（%） 100 99.2 99.2 97.6 97.2

単シロップ 6.02 2mL外観赤澄明－－－－pH 7.25 7.30 7.36 7.33 7.34

残存率（%） 100 100.1 99.1 102.5 103.5

デカドロンエリキシル0.01％

（日医工）3.60 10mL

外観赤澄明－－－－pH 6.73 6.70 6.81 6.82 6.83

残存率（%） 100 99.5 103.5 105.1 103.1

トランサミンシロップ5％

（ニプロパッチ=第一三共）6.04 6mL

外観赤澄明－－－－pH 6.52 6.54 6.56 6.66 6.69

残存率（%） 100 101.5 100.5 102.7 102.3

冷所保存

ニューレプチル内服液1％※

（塩野義）3.78 6mL

外観黄濁、不溶物黄濁、不溶物油状物浮油状物浮油状物浮pH 6.64 6.66 6.66 6.67 6.56

残存率（%） 100 94.7 95.4 92.3 91.5

ビソルボンシロップ0.08％

（日本ベーリンガーインゲルハイム）2.0 ～3.0 15mL

外観赤色濁り赤色濁り赤色濁り赤色濁り赤色濁りpH 6.50 6.47 6.48 6.48 6.49

残存率（%） 100 101.2 100.3 100.0 99.2

フェノバールエリキシル0.4％★

（藤永製薬=第一三共）5.29 25mL

外観赤澄明－－－－pH 7.13 7.20 7.20 7.17 7.15

残存率（%） 72.1 72.9 72.1 72.8 73.6

フスタゾールシロップ0.2％※

（同仁=田辺三菱）6.21 30mL

外観ピンク濁ピンク濁ピンク濁ピンク濁ピンク濁pH 6.91 6.98 6.96 7.02 7.11

残存率（%） 100 98.5 101.1 96.2 101.2

遮光保存

フラビタンシロップ0.3％

（トーアエイヨー=アステラス）5.07 15mL

外観橙澄明－－－－pH 6.48 6.50 6.57 6.69 6.76

残存率（%） 100 100.9 99.9 101.4 101.2

プリンペランシロップ0.1％

（アステラス）2.46 5mL

外観赤澄明、油状物浮

赤澄明、油状物浮




pH 6.51 6.51 6.55 6.65 6.78残存率（%） 100 100.0 98.7 100.0 98.2

表6－2.

次頁へ続く

-：外観変化なし

77



ブロチンシロップ3.3％


外観褐色－－－－pH 7.28 7.25 7.05 7.05 6.94

残存率（%） 100 98.3 98.5 103.2 103.1

ベネトリンシロップ0.04％※

（GSK）3.68 15mL

外観赤澄明油状物浮油状物浮油状物浮油状物浮pH 6.19 6.25 6.35 6.30 6.37

残存率（%） 100 97.9 93.4 93.0 94.5

ペリアクチンシロップ0.04％

（日医工）3.64 5mL

外観赤やや濁赤やや濁赤やや濁油状物浮油状物浮pH 6.98 6.97 7.03 7.07 7.11

残存率（%） 100 97.7 98.0 99.1 100.4

遮光保存

ベロテックシロップ0.05％

（日本ベーリンガーインゲルハイム）3.11 15mL

外観赤澄明－－－－pH 6.66 6.65 6.69 6.81 6.83

残存率（%） 100 101.2 101.6 103.1 102.4

ポララミンシロップ0.04％

（MSD）6.36 2.5mL

外観赤澄明－－－－pH 7.22 7.33 7.17 7.27 7.29

残存率（%） 100 96.0 97.6 98.7 98.8

ポンタールシロップ3.25％


外観ピンク、油状物浮白沈澱物白沈澱物白沈澱物白沈澱物

pH 6.41 6.48 6.57 6.63 6.65残存率（%） 100 105.3 97.7 99.7 98.9

ムコダインシロップ5％

（杏林）5.83 30mL

外観赤澄明、粘性赤澄明、粘性赤澄明、粘性赤澄明、粘性赤澄明、粘性pH 6.83 6.95 6.95 6.92 6.99

残存率（%） 83.7 82.9 82.4 83.3 83.5

メジコン配合シロップ

（塩野義）3.87 10mL

外観赤濁赤濁赤濁赤濁油状物浮pH 6.88 6.93 6.96 6.97 6.82

残存率（%） 100 100.5 103.5 99.2 98.1

遮光保存

メプチンシロップ5µg/mL

（大塚）4.01 5mL

外観赤澄明－－－－pH 6.56 6.54 6.57 6.69 6.75

残存率（%） 100 100.9 100.6 102.4 104.4

リンデロンシロップ0.01％※

（塩野義）3.08 40mL

外観橙、油状物浮橙、油状物浮橙、油状物浮橙、油状物浮橙、油状物浮pH 6.11 6.16 6.25 6.22 6.29

残存率（%） 100 99.6 96.1 95.4 92.9

レフトーゼシロップ0.5％※

（シオエ製薬=日本新薬）3.70 12mL

外観赤澄明－－－－pH 6.93 6.88 7.10 7.14 7.28

残存率（%） 100 95.7 98.3 98.2 99.2 上記表中の残存率はバルプロ酸ナトリウム（VPA）の残存率を示す※を付した薬剤に関しては、VPA含量をガスクロマトグラフィーにより分析した★：併用注意（デパケンとの相互作用が指摘されている薬剤）

表6－3. -：外観変化なし

日本標準商品分類番号872229

医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会のIF記載要領（1998年9月）に準拠して作成

2007年1月（改訂第7版）

鎮　咳　剤＜非麻薬＞

剤形シロップ剤

規格・含量アストミンシロップは、1mL中に日局ジメモルファンリン酸塩2.5mgを含有するだいだい色澄明なシロップである。

一般名和　名：ジメモルファンリン酸塩洋　名：Dimemorfan Phosphate

製造販売承認年月日薬価基準収載年月日発売年月日

製造販売承認年月日：2006年 7月24日薬価基準収載年月日：2006年12月 8日発売年月日：1976年 8月16日

開発・製造販売・発売・提携・販売会社名

製造販売：アステラス製薬株式会社

医薬情報担当者の連絡先・電話番号・FAX番号

本IFは2006年12月改訂の添付文書の記載に基づき改訂した．

IF利用の手引きの概要― 日本病院薬剤師会 ―

1．医薬品インタビューフォーム作成の経緯

当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者（以下，MRと略す）等にインタビューし，当該医薬品の評価を行うのに必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォームを，昭和63年日本病院薬剤師会（以下，日病薬と略す）学術第2小委員会が「医薬品インタビューフォーム」（以下，IFと略す）として位置付けを明確化し，その記載様式を策定した．そして，平成10年日病薬学術第3小委員会によって新たな位置付けとIF記載要領が策定された．

2．IF とは

IFは「医療用医薬品添付文書等の情報を補完し，薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の適正使用や評価のための情報あるいは薬剤情報提供の裏付けとなる情報等が集約された総合的な医薬品解説書として，日病薬が記載要領を策定し，薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる．しかし，薬事法の規制や製薬企業の機密等に関わる情報，製薬企業の製剤意図に反した情報及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない．

3．IF の様式・作成・発行

規格はA4判，横書きとし，原則として9ポイント以上の字体で記載し，印刷は一色刷りとする．表紙の記載項目は統一し，原則として製剤の投与経路別に作成する．IFは日病薬が策定した「IF記載要領」に従って記載するが，本IF記載要領は，平成11年1月以降に承認された新医薬品から適用となり，既発売品については「IF記載要領」による作成・提供が強制されるものではない．また，再審査及び再評価（臨床試験実施による）がなされた時点ならびに適応症の拡大等がなされ，記載内容が大きく異なる場合にはIFが改訂・発行される．

4．IF の利用にあたって

IF策定の原点を踏まえ，MRへのインタビュー，自己調査のデータを加えてIFの内容を充実させ，IFの利用性を高めておく必要がある．MRへのインタビューで調査・補足する項目として，開発の経緯，製剤的特徴，薬理作用，臨床成績，非臨床試験等の項目が挙げられる．また，随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては，当該医薬品の製薬企業の協力のもと，医療用医薬品添付文書，お知らせ文書，緊急安全性情報，Drug Safety Update（医薬品安全対策情報）等により薬剤師等自らが加筆，整備する．そのための参考として，表紙の下段にIF作成の基となった添付文書の作成又は改訂年月を記載している．なお適正使用や安全確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」に関する項目等には承認外の用法・用量，効能・効果が記載されている場合があり，その取扱いには慎重を要する．

目　次Ⅰ．概要に関する項目1. 開発の経緯 ……………………………………………12. 製品の特徴及び有用性 ………………………………1

Ⅱ．名称に関する項目1. 販売名 …………………………………………………22. 一般名 …………………………………………………23. 構造式又は示性式 ……………………………………24. 分子式及び分子量 ……………………………………25. 化学名（命名法） ………………………………………26. 慣用名，別名，略号，記号番号 ……………………27. CAS登録番号 ………………………………………2

Ⅲ．有効成分に関する項目1. 有効成分の規制区分 …………………………………32. 物理化学的性質 ………………………………………33. 有効成分の各種条件下における安定性 ……………34. 有効成分の確認試験法 ………………………………35. 有効成分の定量法 ……………………………………3

Ⅳ．製剤に関する項目1. 剤形 ……………………………………………………42. 製剤の組成 ……………………………………………43. 製剤の各種条件下における安定性 …………………44. 他剤との配合変化（物理化学的変化） ………………45. 混入する可能性のある夾雑物 ………………………46. 製剤中の有効成分の確認試験法 ……………………47. 製剤中の有効成分の定量法 …………………………48. 容器の材質 ……………………………………………59. その他 …………………………………………………5

Ⅴ．治療に関する項目1. 効能又は効果 …………………………………………62. 用法及び用量 …………………………………………63. 臨床成績 ………………………………………………6

Ⅵ．薬効薬理に関する項目1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 …………82. 薬理作用 ………………………………………………8

Ⅶ．薬物動態に関する項目1. 血中濃度の推移・測定法 ……………………………92. 薬物速度論的パラメータ ……………………………93. 吸収 ……………………………………………………94. 分布 ………………………………………………… 105. 代謝 ………………………………………………… 116. 排泄 ………………………………………………… 127. 透析等による除去率 ……………………………… 13

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目1. 警告内容とその理由 ……………………………… 142. 禁忌内容とその理由 ……………………………… 143. 効能・効果に関連する使用上の注意とその理由 144. 用法・用量に関連する使用上の注意とその理由 145. 慎重投与内容とその理由 ………………………… 146. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 …… 147. 相互作用 …………………………………………… 148. 副作用 ……………………………………………… 149. 高齢者への投与 …………………………………… 1510. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与 ………………… 1611. 小児等への投与 …………………………………… 1612. 臨床検査結果に及ぼす影響 ……………………… 1613. 過量投与 …………………………………………… 1614. 適用上及び薬剤交付時の注意（患者等に留意すべき必須事項等） ……………… 1615. その他の注意 ……………………………………… 1616. その他 ……………………………………………… 16

Ⅸ．非臨床試験に関する項目1. 一般薬理 …………………………………………… 172. 毒性 ………………………………………………… 19

Ⅹ．取扱い上の注意等に関する項目1. 有効期間又は使用期限 …………………………… 202. 貯法・保存条件 …………………………………… 203. 薬剤取扱い上の注意点 …………………………… 204. 承認条件 …………………………………………… 205. 包装 ………………………………………………… 206. 同一成分・同効薬 ………………………………… 207. 国際誕生年月日 …………………………………… 208. 製造販売承認年月日及び承認番号 ……………… 209. 薬価基準収載年月日 ……………………………… 2010. 効能・効果追加，用法・用量変更追加等の年月日及びその内容 ……………………………… 2011. 再審査結果，再評価結果公表年月日及びその内容 …………………………………………… 2012. 再審査期間 ………………………………………… 2013. 長期投与の可否 …………………………………… 2014. 厚生労働省薬価基準収載医薬品コード ………… 2015. 保険給付上の注意 ………………………………… 20

Ⅺ．文　献1. 引用文献 …………………………………………… 212. その他の参考文献 ………………………………… 21

ⅩⅡ．参考資料主な外国での発売状況 …………………………… 22

ⅩⅢ．備　考その他の関連資料 ………………………………… 23

- 1 -

1. 開発の経緯

2. 製品の特徴及び有用性

Ⅰ．概要に関する項目

山之内製薬（現アステラス製薬）ではmorphinan骨格を有する一連の誘導体について研究の結果、dextromethorphanの誘導体として3位に種々の置換基を持つ種々の新規化合物を合成し、その中から依存性がなく、しかも強力な鎮咳作用を持つd型morphinan誘導体であるアストミン：Astomin（一般名：ジメモルファンリン酸塩：Dimemorfan Phosphate）を開発した。本剤は動物実験でcodeine、dextromethorphanの2～3倍の強力な鎮咳作用と安全域を有し、臨床実験でも成人の慢性呼吸器系疾患に伴う咳嗽を対象に行った二重盲検試験の結果、アストミンの60mg/日投与群はdextromethorphan 90mg/日投与群にほぼ匹敵する結果が得られた。しかし、小児、特に乳幼児に錠剤、散剤を服用させる場合には嚥下困難、服薬の拒否などの疾患側の理由及び呼吸器系疾患の治療にあたり、抗生物質、化学療法、抗ヒスタミン剤あるいは去痰剤などのシロップ製剤と併用される場合が多いという調剤的理由によりシロップ製剤が強く要望されてきた。製剤的に種々検討の結果、アストミンシロップの製剤化が可能となり、1975年12月製造承認を取得、1976年6月薬価収載し、1976年8月に「アストミンシロップ」の名称で発売した。その後、厚生省薬発第935号「医療事故を防止するための医薬品の表示事項及び販売名の取扱いについて」（平成12年9月）に基づく販売名の変更承認を2006年7月に取得し、新販売名を「アストミンシロップ0.25％」とした。

• 小児科領域の非麻薬性鎮咳シロップ剤• 強力な鎮咳作用二重盲検臨床実験でデキストロメトルファンの約1.5倍、動物実験でコデインリン酸塩水和物、デキストロメトルファンの約2～3倍の鎮咳効果を発揮する。• 乳児・幼児・小児の急性呼吸器疾患に伴う咳嗽に対する一般臨床試験では、有効率81.0％（260/321）の成績であった。• 承認時及び承認後の全調査例2,328例中副作用発現症例数は43例（1.8％）であった。• 依存性がなく、非麻薬性である。サルおよびラットでの薬物依存性試験の結果、身体依存性がなく、精神依存性は極めて弱い非麻薬性鎮咳剤である。

- 2 -

Ⅱ．名称に関する項目

1. 販売名（1）和名

（2）洋名

（3）名称の由来

2. 一般名（1）和名（命名法）

（2）洋名（命名法）

3. 構造式又は示性式

4. 分子式及び分子量

5. 化学名（命名法）

6. 慣用名，別名，略号，記号番号

7. CAS登録番号

アストミン®シロップ0.25％

Astomin®Syrup0.25％

特になし

ジメモルファンリン酸塩（JAN）

Dimemorfan Phosphate（JAN、r-INN）

分子式：C18H25N・H3PO4分子量：353.39

（9S, 13S, 14S）-3, 17-Dimethylmorphinan monophosphate

治験番号：AT-17

36304-84-4

- 3 -

Ⅲ．有効成分に関する項目

1. 有効成分の規制区分

2. 物理化学的性質（1）外観・性状

（2）溶解性

（3）吸湿性

（4）融点（分解点），沸点，凝固点

（5）酸塩基解離定数

（6）分配係数

（7）その他の主な示性値

3. 有効成分の各種条件下における安定性

4. 有効成分の確認試験法

5. 有効成分の定量法

劇薬、指定医薬品

白色～微黄白色の結晶又は結晶性の粉末である。

酢酸（100）に溶けやすく、水又はメタノールにやや溶けにくく、エタノール（95）に溶けにくく、ジエチルエーテルにはほとんど溶けない。

本品を相対湿度74～100％、常温で7日間保存したものの吸湿率は次の通りである。

融点：約265℃（分解）

25℃　pKa：7.15、Ka＝7.08×10-8

該当資料なし

施光度〔α〕20 D：＋25～＋27°（乾燥後、1g、メタノール、100mL、100mm）pH：本品1.0gを水100mLに溶かした液のpHは、4.0～5.0である。

ジメモルファンリン酸塩の原薬につき、下記の各種条件下で安定性試験を行い、外観、融点、pH、含量、施光度、ガスクロマトグラフィー、赤外吸収スペクトルなどを検討した。

（1）安定性試験

* 日光の場合はシャーレ（内径10cm×高さ1cm）中に試料を入れ出来るだけ薄く広げて密閉し、日当たりのよい窓際に放置した。

（2）室温における長期保存試験

室温（2年間）保存で、外観及び含量は変化は認められず安定である。

日局｢ジメモルファンリン酸塩｣による。

日局｢ジメモルファンリン酸塩｣による。

相対湿度（％） 74 86 93 100吸湿率（％） 0.04 0.04 0.12 2.4

気密・曝気別温度相対湿度経時期間（月）試験結果密栓・遮光 37℃ － 3ヵ月変化なし密栓・遮光 45℃ － 3ヵ月変化なし密栓・遮光 56℃ － 3ヵ月変化なし遮光 20℃ 85％ 3ヵ月変化なし遮光 45℃ 74％ 3ヵ月変化なし日光* －－ 3ヵ月変化なし

保存形態期間外観定量（残存率％）

ガラス容器開始時白色の結晶性の粉末 1002年変化なし 99.7

- 4 -

1. 剤形（1）剤形の区別及び性状

（2） pH，浸透圧比，粘度，比重，無菌の旨及び

安定なpH域等

2. 製剤の組成（1）有効成分（活性成分）

の含量

（2）添加物

3. 製剤の各種条件下における安定性

4. 他剤との配合変化（物理化学的変化）

5. 混入する可能性のある夾雑物

6. 製剤中の有効成分の確認試験法

7. 製剤中の有効成分の定量法

Ⅳ．製剤に関する項目

pH：3.0～4.5比重：d20 20：約1.19

本剤1mL中に日局ジメモルファンリン酸塩2.5mgを含有する。

精製白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、プロピレングリコール、エタノール、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、黄色5号、香料

アストミンシロップ0.25％につき、下記の各種条件下で安定性試験を行い、外観、融点、pH、含量、施光度、ガスクロマトグラフィー、赤外吸収スペクトルなどを検討したが、45℃5ヶ月および56℃3ヶ月の保存条件下でみられた変化を除いて、変化は認められなかった。

アストミンシロップの安定性試験

アステラス製薬医療関係者向けウェブサイト（astellas medical net）http：//med.astellas.jp/をご参照ください。

該当資料なし

① ヨウ素試液、マイヤー試液、ピクリン酸試液、ライネッケ塩試液による沈殿反応② 紫外吸収スペクトル（吸収極大：267～269nm、276～278nm、吸収極小：273～275nm、吸収の肩：262～265nm）③ 薄層クロマトグラフ法〔TLC用シリカゲル（HF254）、クロロホルム/メタノール/強アンモニア水混液（150：150：1）〕

紫外可視吸光度測定法（波長276.5nm）

剤　形色・性状におい味

シロップ剤だいだい色澄明の粘稠な液体芳香を有する甘味を有する

気密・曝気別温度相対湿度経時期間試験結果密栓・遮光室温－ 24ヵ月変化なし密栓・遮光 30℃ － 5ヵ月変化なし密栓・遮光 37℃ － 5ヵ月変化なし密栓・遮光 45℃ － 5ヵ月 5ヵ月で褐色に変化

密栓・遮光 56℃ － 3ヵ月 3ヵ月で褐色に変化、不快臭、褐色沈殿

日光－－ 5ヵ月変化なし

- 5 -

Ⅳ．製剤に関する項目

8. 容器の材質

9. その他

キャップ－ポリプロピレン、本体－かっ色ガラス瓶

特になし

- 6 -

1. 効能又は効果

2. 用法及び用量

3. 臨床成績（1）臨床効果

（2）臨床薬理試験：忍容性試験

（3）探索的試験：用量反応探索試験

（4）検証的試験1）無作為化並行用量反応試験

2）比較試験

Ⅴ．治療に関する項目

下記疾患に伴う鎮咳上気道炎、急性気管支炎、肺炎

通常下記1日量を3回に分けて経口投与する。

但し年齢症状により適宜増減する。

乳児、幼児、小児の急性呼吸器疾患に伴う咳嗽に対する一般臨床試験では、有効率81.0％（260/321）の成績であった1-6）。また、Cough Recorderにより咳の頻度を薬物投与前後に記録して、その解析結果にもとづく客観的効果判定基準を設定した上での、本剤の頓用効果に関する比較対照試験により、有用性が認められた7）。

該当資料なし＜参考資料＞健康成人男性4名に対しジメモルファンリン酸塩を白色糖衣錠又はシロップ剤として30～90mgを段階的に経口投与し、安全性の検討を行った。ポリグラフにより、呼吸、血圧、心電図、皮膚血流量、腸音、脳波、GSR、皮膚温を観察した結果、各被検者ともポリグラフ上にも、自覚的にも異常は認められなかった8）。

［関　隆：臨床薬理. 3：302-304, 1972］注）本剤の、上気道炎、肺炎、急性気管支炎、肺結核、珪肺及び珪肺結核、肺がん、慢性気管支炎に伴う鎮咳に対して承認されている用法･用量は、通常成人には1回ジメモルファンリン酸塩として10～20mg1日3回経口投与する。

耐糖能に及ぼす影響の検討健康成人男性6名に対しジメモルファンリン酸塩20mgを1日3回5日間経口投与し、投与前後に耐糖試験を行った結果、各被験者とも投与前後で耐糖能に変化は認められなかった9）。

（社内報告書）注）本剤の、上気道炎、肺炎、急性気管支炎、肺結核、珪肺及び珪肺結核、肺がん、慢性気管支炎に伴う鎮咳に対して承認されている用法･用量は、通常成人には1回ジメモルファンリン酸塩として10～20mg1日3回経口投与する。

該当資料なし

該当資料なし

該当資料なし

2才未満 3.0～4.5mL（ジメモルファンリン酸塩として7.5～11.25mg）

2～3才 5.0～8.0mL（ジメモルファンリン酸塩として12.5～20.0mg）



- 7 -

Ⅴ．治療に関する項目

3）安全性試験

4）患者・病態別試験

（5）治療的使用1）使用成績調査・特別調査・市販後臨床試験

2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要

該当資料なし＜参考資料＞咳嗽を伴う各種呼吸器疾患に対してジメモルファンリン酸塩を3週間以上連用した26名の症例（成人）では、1例に口渇がみられた以外には、長期連用によると思われる副作用の発現は認められなかった。また、臨床検査値にも異常は認められなかった10）。

（社内報告書）注）本剤の、上気道炎、肺炎、急性気管支炎、肺結核、珪肺及び珪肺結核、肺がん、慢性気管支炎に伴う鎮咳に対して承認されている用法･用量は、通常成人には1回ジメモルファンリン酸塩として10～20mg1日3回経口投与する。

該当資料なし

該当しない

特になし

- 8 -

1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群

2. 薬理作用（1）作用部位・作用機序

（2）薬効を裏付ける試験成績

Ⅵ．薬効薬理に関する項目

コデイン、デキストロメトルファン

延髄の咳中枢に作用して感受性閾値を高めて、その働きを抑制する。

鎮咳作用11）

雄性のHartleyモルモットを用いて器械的刺激法、化学的刺激法により、また雌雄のネコを用いてDMPP（1, 1-dimethyl-4-phenylpiperazinium iodide）法、上喉頭神経刺激法により鎮咳効果を検討し、ED50を求めたところ、いずれの検定法においても、ジメモルファンリン酸塩はコデイン及びデキストロメトルファンと同等またはそれ以上の鎮咳効果を示した。

ジメモルファンリン酸塩のモルモットとネコにおける鎮咳効果と他剤との効力比

ip：腹腔内投与　sc：皮下投与　po：経口投与　iv：静脈内投与

検定法投与経路実験動物 ED50（mg/kg）

デキストロメトルファンとの効力比

コデインとの効力比

機械的刺激法 ip モルモット 15.3 1.5倍 2.0倍

化学的刺激法sc モルモット 4.8 2.3倍 3.9倍po モルモット 57.3 1.3倍 2.5倍

DMPP法 iv ネコ 1.38 1.2倍 2.3倍上喉頭神経刺激法 iv ネコ 1.29 1.8倍 1.3倍

- 9 -

Ⅶ．薬物動態に関する項目

1. 血中濃度の推移・測定法（1）治療上有効な血中濃度（2）最高血中濃度到達時間（3）通常用量での血中濃度（4）中毒症状を発現する血中濃度

2. 薬物速度論的パラメータ（1）吸収速度定数（2）バイオアベイラビリティ（3）消失速度定数（4）クリアランス（5）分布容積（6）血漿蛋白結合率

3. 吸収

健康成人男性にジメモルファンリン酸塩90mgを経口投与した時、速やかに吸収されて1～2時間で血中濃度は最高に達し、最高血中濃度は0.007～0.008μg/mLであった8）。（注）本剤の承認された1日用量は、14才以下の小児に対して最大14.0mL（ジメモルファンリン酸塩として

35.0mg）である。

該当資料なし＜参考＞　血漿蛋白結合率（モルモット）12）

モルモットに3Hで標識したジメモルファンリン酸塩を生理食塩水で溶解し10mg/3.3mL/kg投与したところ、投与後1時間の血漿中の放射能に対する蛋白に結合した放射能の割合は0.07％であった。

モルモットにジメモルファンリン酸塩を経口投与したときの血漿中の総放射能に対する蛋白に結合した放射能の割合（％）

該当資料なし＜参考＞（イヌ）ジメモルファンリン酸塩の錠剤、シロップ剤及び散剤をイヌに20mg/kgずつ経口投与し、投与後30分、1, 3, 6時間後の血漿中濃度を測定した。その結果、いずれの剤形においても、3時間で最高血漿中濃度を示し、錠剤では0.94μg/mL、シロップ剤では0.72μg/mL、散剤では1.01μg/mLであった。3剤の各時間における血漿中濃度には有意な差がみられなかった13）。

錠剤、シロップ、および散剤をイヌに20mg/kg経口投与したときの血漿中濃度

錠剤とシロップ剤をイヌに5mg/kgずつ7日間連日経口投与し、両製剤の血中濃度推移を比較した。その結果、両製剤とも投与後1時間で最高血漿中濃度に達し、各時間における血漿中濃度及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC0→6）には有意な差がみられなかった。また、両製剤とも1日目と7日目の血中濃度推移及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC0→6）に有意差は認められず、連続投与による薬物の蓄積は認められなかった14）。

時間（hr） 0.5 1 2 3 6結合率（％） 0.13 0.07 0.18 0.12 0.23

時間(hr)0.5 1 3 60

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

(μg/mL)

錠剤シロップ散剤

n=6平均値±SE

血漿中濃度

- 10 -


3. 吸収（つづき）

4. 分布（1）血液－脳関門通過性

（2）胎児への移行性

（3）乳汁中への移行性

（4）髄液への移行性

（5）その他の組織への移行性

ジメモルファンリン酸塩のシロップ剤および錠剤をイヌに5mg/kg、7日間連続投与したときの血漿中濃度

該当資料なし＜参考＞（マウス）12）

マウスに3Hで標識したジメモルファンリン酸塩を10mg/kg経口投与し、経時的に体内への分布を測定したところ、脳への分布が認められた。

該当資料なし

該当資料なし

該当資料なし

該当資料なし＜参考＞（マウス）12）

マウスに3Hで標識したジメモルファンリン酸塩を10mg/kg経口投与し、経時的に体内への分布を測定したところ、各組織とも、投与後30分又は1時間後の濃度がもっとも高く、その後は急速に代謝された。

マウスにジメモルファンリン酸塩を10mg/kg経口投与したときの分布

* 濃度はμg/gまたはμg/mLとする。

組　織投与後の時間（hr）

0.5 1 3 6 12 24濃度* 濃度* 濃度* 濃度* 濃度* 濃度*

脳心　臓肺　臓肝　臓脾　臓腎　臓顎下腺胸　腺睾　丸筋　肉胃

小・大腸血　液

2.396.9015.034.79.6624.613.46.670.933.7724.611.22.58

5.897.1824.416.917.224.216.425.32.373.1113.15.181.61

0.520.184.076.903.344.552.247.311.440.685.803.590.58

0.180.573.433.800.114.351.840.970.740.3814.47.340.17

0.370.100.370.900.120.680.210.030.420.201.180.700.02

0.050.050.120.930.050.300.080.000.320.000.310.970.02

時間(hr)1 2 40

0.1

0.2

0.3

0.4(μg/mL) シロップ 1日目

シロップ 7日目錠剤 1日目錠剤 7日目

血漿中濃度

5 63

n=12平均値±SE

- 11 -


5. 代謝（1）代謝部位及び代謝経路

（2）代謝に関与する酵素（CYP450等）の分子種

（3）初回通過効果の有無及びその割合

（4）代謝物の活性の有無及び比率

主に肝で代謝される。

該当資料なし

該当資料なし

健康成人男性2名に12時間絶食させた後、ジメモルファンリン酸塩を30mg経口投与したところ、尿中に検出同定し得た代謝物は3種類でいずれも酸化的脱アルキル化反応による生成物で、未変化体は2％以下検出されるにすぎなかった9）。なお、いずれの代謝物もほとんど鎮咳作用を有しないものであった。（注）本剤の承認された1日用量は、14才以下の小児に対して最大14.0mL（ジメモルファンリン酸塩として

35.0mg）である。

尿中に排泄されたジメモルファンリン酸塩の代謝物

＜参考＞（マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ）マウス、ラット、モルモット、イヌにジメモルファンリン酸塩を投与し、投与後24時間の尿中の代謝物の同定と排泄率の検討の結果、各動物とも未変化体は極めて少なく、その代謝物はd-3-hydroxymethyl-N-methyl-morphinan（S-2）、d-3-hydromethyl-morphinan（S-3）、d-3-carboxyl-N-methyl-morphinan（S-4）並びに未変化体及び代謝物のグルクロン酸抱合体であり、その排泄率には動物の種により多少の差が見られたものの、代謝物の種類はヒトの場合を含めてすべて同一であった12）。ネコにジメモルファンリン酸塩の代謝物S-2、S-3、S-4を投与し、鎮咳効果を検討したが、ほとんどその作用は認められなかった15）。

代謝産物構　造　式

未変化体（S-1）d-3-methyl-N-methyl-morphinan

S-1

S-2d-3-hydroxymethyl-N-methyl-morphinan

S-2

S-3d-3-hydroxymethyl-morphinan

S-3

S-4d-3-carboxyl-N-methyl-morphinan

S-4

CH3

N-CH3

HOH2C

N-CH3

HOOC

N-CH3

HOH2C

N-H

- 12 -


該当資料なし

主に尿中へ排泄される。健康成人男性に12時間絶食させた後、ジメモルファンリン酸塩30mgを投与したところ、投与後24時間までの未変化体および代謝物の排泄率は約60％であった。尿中に検出同定し得た代謝物は3種でいずれも酸化的アルキル化反応による生成物で、未変化体は2％以下が検出されるにすぎなかった9）。

ジメモルファンリン酸塩の投与後24時間の尿中排泄率（％）

（30mg経口投与）

＜参考＞ⅰ）排泄率（マウス、モルモット、イヌ）12）

マウス、ラット、モルモット、イヌにジメモルファンリン酸塩を投与し排泄について検討した。投与後1日の間の投与量に対する排泄率（％）はマウスが一番大きく85.1％（尿中81.6％、糞中3.74％）、モルモットでは69.3％（尿中69.3％、糞中0％）、イヌでは66.1％（尿中55.9％、糞中10.2％）、ラットでは53.2％（尿中51.1％、糞中2.07％）の順位であった。また、モルモットでは投与後4日間の排泄率は99.2％であった。

ジメモルファンリン酸塩を10mg/kg経口投与したときの投与量に対する排泄率（％）

（5）活性代謝物の速度論的パラメータ

6. 排泄（1）排泄部位（2）排泄率

被検者代謝産物 A B

未変化体S-2S-3S-4

1.28.52.445.7

1.524.210.229.2

総排泄率 57.8％ 65.1％

動物種排泄投与後の時間（日）

0～1 1～2 2～3 3～4 4～5 5～6

マウス

尿糞

81.63.47

2.406.67

0.0680.110 - - -

計累積値

85.185.1

9.0794.2

0.17894.4 - - -

ラット

尿糞

51.1 2.07

7.877.37

0.809.47

0.280.44

0.310.18

計累積値

53.253.2

15.2466.4

10.2776.5

0.7277.3

0.4977.8

モルモット

尿糞

69.3 0

3.413.5 9.7 3.3 - -

計累積値

69.369.3

16.986.2

9.795.9

3.399.2 - -

イヌ

尿糞

55.910.2

3.810.3 2.7 2.2 0.9 -

計累積値

66.166.1

14.180.2

2.782.9

2.285.1

0.986.0 -

（注）本剤の承認された1日用量は、14P以下の小児に対して最大14.0mL（ジメモルファンリン酸塩として35.0mg）である。

- 13 -

（2）排泄率（つづき）

（3）排泄速度

7. 透析等による除去率（1）腹膜透析（2）血液透析（3）直接血液灌流

ⅱ）胆汁排泄率（ラット）12）

ラットにジメモルファンリン酸塩を投与し、投与量に対する胆汁への排泄率を求めたところ、投与後24時間までに6.64％、48時間までに8.09％であった。

一方、投与量に対する糞中への排泄率は投与後24時間までに2.07％、48時間までに7.37％であり、糞中への排泄率より胆汁中への排泄率が高いため、腸肝循環がいくらか存在していると考えられる。

ジメモルファンリン酸塩をラットに経口投与したときの胆汁中への投与量に対する排泄率（％）

該当資料なし

該当資料なし


投与後の時間（hr）排泄率（％）累積値（％）0-11-33-66-1212-2424-48

0.0480.9171.0961.3803.2001.445

0.0480.9652.0613.4416.6418.086

- 14 -

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目

1. 警告内容とその理由

2. 禁忌内容とその理由

3. 効能•効果に関連する使用上の注意とその理由

4. 用法・用量に関連する使用上の注意とその理由

5. 慎重投与内容とその理由

6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法

7. 相互作用（1）併用禁忌とその理由（2）併用注意とその理由

8. 副作用（1）副作用の概要

1）重大な副作用と初期症状

特になし

特になし

特になし

特になし

慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）糖尿病又はその疑いのある患者［耐糖能に軽度の変化を来たすことがある。］（2）薬物過敏症の患者（解説）（1）ラットを用いた5週間毒性試験において、ジメモルファンリン酸塩200mg/kg経口投与に

より耐糖能の低下および400mg/kg経口投与で膵臓ランゲルハンス氏島β細胞に液胞の出現が認められている16）。しかしながら、マウス、ウサギ、イヌではこうした変化は認められず17）、健康成人での実験（20mg/3回/日、5日間投与）においても耐糖能に異常は認められていない9）。したがって、ヒトにおいて耐糖能の低下が発現するとしても、かなり大量のアストミンを投与した場合のことと考えられるが注意は必要である。

一方、アストミンの類似薬であるデキストロメトルファンには、アストミンと同様にラットにおいて200mg/kgの経口投与により膵臓ランゲルハンス氏島β細胞に液胞が認められた18）。

（2）アストミン（錠・散）による過敏症様症状の発現は承認以前の臨床試験報告においては3例（0.8％）、承認後では12例（0.23％）報告されている。承認以前に報告された3例については、一過性の紅斑（30mg/日×4）、軽度の発疹（30mg/日×2）、及び皮膚痒（60mg/日×4）の各1例であり、いずれも投与の中止を要しない軽度のものであった。

特になし

特になし

承認時及び承認後の全調査症例2,328例中、本剤との関連が疑われる副作用発現症例数は43例（1.8％）であった。そのうち主なものは、下痢、食欲不振等であった。

特になし

- 15 -

Ⅷ．安全性に関する項目

2）その他の副作用

（2）項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧

（3）基礎疾患，合併症，重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度

（4）薬物アレルギーに対する注意及び試験法

9. 高齢者への投与

錠・散及びシロップの承認時迄及び承認時以降の調査結果を集計した副作用発現頻度を示す。

注）このような症例があらわれた場合には投与を中止すること。

臨床検査値異常一覧　該当資料なし

該当資料なし

特になし

高齢者では減量するなど注意すること。［一般に高齢者では生理機能が低下している。］

承認時迄の状況市販後

（1975年12月9日～1979年6月30日）

合　計

調査施設数 6 190 196調査症例数 321 2,007 2,328副作用等の発現症例数 3 40 43副作用等の発現件数 3 42 45副作用等の発現症例率（％） 0.93 1.99 1.85

副作用等の種類副作用等の種類別発現症例数及び件数（発現率（％））過敏症　発疹 - 2（0.10） 2（0.09）精神神経系　ねむけ - 6（0.30） 6（0.26）消化器系　口渇　食欲不振　悪心・嘔吐　下痢

---

3（0.93）

5（0.25）9（0.45）6（0.30）14（0.70）

5（0.21）9（0.39）6（0.26）17（0.73）

0.1～5％未満 0.1％未満頻度不明過敏症注）発疹等精神神経系めまい、眠気、頭痛、頭重脱力感、怠感

消化器口渇、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢等

循環器頻脈、動悸、顔面潮紅

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10. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与

11. 小児等への投与

12. 臨床検査結果に及ぼす影響

13. 過量投与

14. 適用上及び薬剤交付時の注意（患者等に留意すべき必須事項等）

15. その他の注意

16. その他

Ⅷ．安全性に関する項目

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］

｢Ⅴ. 治療に関する項目｣（6ページ）を参照すること。

特になし

特になし

適用上の注意調製時：（1）ブロチンコデインシロップとの配合を避ける。［配合すると沈殿を析出する。］（2）エリスロマイシンのドライシロップ又はジョサマイシンシロップと配合すると苦く

なるが、抗生物質の力価低下などの本質的な変化は認められない。

特になし

特になし

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Ⅸ．非臨床試験に関する項目

1. 一般薬理マウス（ICR-JCL）、イヌ、ネコ、モルモット（Hartley）、ウサギ（New Zealand-white）を用いてジメモルファンリン酸塩の一般症状、中枢神経系、呼吸器系、循環器系、消化器系に及ぼす影響を検討した。また、比較対照としてデキストロメトルファン、コデインリン酸塩水和物、モルヒネ塩酸塩水和物を用いた11）。（1）一般症状及び行動に及ぼす影響マウスに2.0～20mg/kgを静脈内投与したところ、ジメモルファンリン酸塩では持続的中等度の中枢及び交感神経系の興奮が認められた。デキストロメトルファン、コデインリン酸塩水和物についても2.0～20mg/kgで同様のやや強い興奮が認められた。

（2）中枢神経に対する影響1）抗痙攣作用マウスに10～100mg/kgを皮下投与し、電撃痙攣、薬物痙攣に対する影響を検討した。① 抗電撃痙攣作用ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファンでは、用量依存性の抗痙攣、致死抑制作用を示したがコデインリン酸塩水和物は抗痙攣作用を示さなかった。

② 抗ペンテトラゾール痙攣作用間代性痙攣：ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン、コデインリン酸塩水和

物のいずれも抗痙攣作用を示さなかった。強直性痙攣：ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファンは30～100mg/kgで抑制

したが、コデインリン酸塩水和物は抑制しなかった。2）睡眠延長作用 10～100mg/kg皮下投与し、チオペンタール睡眠に対する影響を調べたところ、いずれの薬物も30～100mg/kgで睡眠時間を延長させた。

3）脳波に対する作用① 急性実験ネコに5.0～20mg/kgを静脈内投与すると、ジメモルファンリン酸塩では5～10mg/kgで脳波が低電位化し、20mg/kgで皮質脳波と海馬の徐波化が強まった。コデインリン酸塩水和物では、10mg/kgで発作発射波が徐波化の経過をとり、20mg/kgでは発作発射波の徐波後に棘波と徐波が混在した。

② 慢性実験ウサギに5.0～20mg/kgを静脈内投与すると、ジメモルファンリン酸塩では5～10mg/kgで徐波が出現し、20mg/kgでは強直性痙攣が発現し脳波は平坦化した。コデインリン酸塩水和物では5～10mg/kgで脳波の徐波化が顕著に起こり、20mg/kgでは強直性痙攣が発現し、発作発射が現れた。

4）脊髄反射に及ぼす影響ネコに0.1～1.0mg/kgを静脈内投与し、脊髄反射活動電位に対する影響を調べたところ、1.0mg/kgでジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファンは単シナプス及び多シナプス反射を抑制した。

（3）自律神経系及び平滑筋に及ぼす影響1）瞬膜の収縮に対する影響麻酔ネコに1.0mg/kgを静脈内投与し、アドレナリン及び電気による交感神経刺激の瞬膜の収縮に対する影響を調べたが、いずれの薬物も影響を及ぼさなかった。

2）摘出子宮に対する作用ラット摘出子宮に対する作用を非妊娠、妊娠ラットにつきマグヌス法により検討した結果、非妊娠ラットではジメモルファンリン酸塩は10-4g/mL、デキストロメトルファンは3.0×10-4g/mLで自動運動を完全に抑制した。コデインリン酸塩水和物は10-4g/mL以上

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で収縮を増大させた。妊娠ラットでは、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファンは10-4g/mL以上で自動運動を完全に抑制し、洗浄しても回復しなかった。コデインリン酸塩水和物は3.0×10-4g/mL以上で自動運動を抑制したが、洗浄により回復した。

（4）呼吸器・循環器系に及ぼす影響1）イヌの呼吸、血圧、心拍数及び心電図に対する作用ペントバルビタールで麻酔したイヌに1.0～30mg/kgを静脈内投与した。1.0～3.0mg/kgでは一過性の呼吸数と心拍数の増加、血圧の下降が見られた。10mg/kgでは、呼吸数と心拍数の増加、血圧の下降が大きくなり、心電図のS波の下降がみられた。30mg/kgでは、呼吸抑制により直ちに死亡した。

デキストロメトルファン、コデインリン酸塩水和物においても同様な反応を示したが、血圧下降及び心電図の変化はジメモルファンリン酸塩よりも顕著で持続的であった。

2）自律神経作用薬に及ぼす影響ペントバルビタールで麻酔したネコに1.0mg/kgを静脈内投与したところ、頚動脈閉塞による昇圧反応をジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファンは明らかに抑制した。

コデインリン酸塩水和物はわずかに抑制した。フェニレフリンによる昇圧反応は、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファンはわずかに抑制したが、コデインリン酸塩水和物は影響を及ぼさなかった。

アドレナリン、DMPPによる昇圧反応及びアセチルコリンによる降圧反応についてはいずれの薬物も影響を及ぼさなかった。

3）摘出心臓に対する作用モルモットの摘出心臓に対する作用をランゲンドルフ法により検討した結果、デキストロメトルファン＞ジメモルファンリン酸塩＞コデインリン酸塩水和物の順に心運動抑制、心拍数減少及び冠血管拡張作用を示した。

（5）消化器系に対する影響1）腸管輸送能に対する影響マウスに10～100mg/kgを皮下注射し硫酸バリウムを経口投与し、腸管中の移動距離を測定し腸管輸送能に対する影響を検討した結果、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファンは便秘作用を示さなかった。

2）摘出腸管に対する作用モルモットの摘出回腸に対する作用をマグヌス法により検討した結果、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファンは10-5g/mL以上で自動運動を抑制した。

3） oddi筋に対する作用ペントバルビタールで麻酔したイヌに3.0mg/kgを静脈内投与したところ、ジメモルファンリン酸塩はoddi筋を収縮した。作用の強度はモルヒネ塩酸塩水和物＞コデインリン酸塩水和物＞デキストロメトルファン＞ジメモルファンリン酸塩の順であった。

4）胆汁分泌に対する作用ペントバルビタールで麻酔したイヌに1.0～3.0mg/kgを静脈内投与したところ、ジメモルファンリン酸塩は胆汁分泌を促進した。

5）胆嚢内圧及び十二指腸運動に対する作用ペントバルビタールで麻酔したイヌに1.0～3.0mg/kgを静脈内投与したところ、ジメモルファンリン酸塩は胆嚢内圧を上昇させ、十二指腸運動の緊張も上昇させた。作用強度はデキストロメトルファン、モルヒネ塩酸塩水和物と同程度であった。


1. 一般薬理（つづき）

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LD50（mg/kg）11）

4週齢のSD/JCLラットにジメモルファンリン酸塩を25～400mg/kgを1～5週間経口投与し、その毒性を検討したところ、5週間投与における最大無作用量は、雄では25mg/kg、雌では50mg/kgであった。それ以上の投与では肝臓の脂肪化が見られた。400mg/kgの投与では、膵臓のランゲルハンス氏島のβ細胞の空胞化及びβ顆粒の減少も認められ、投与期間中に死亡例も見られた。投与終了後の回復試験の結果、肝脂肪は1週間でほぼ完全に消失したが、膵ランゲルハンス氏島に生じた変化については、β顆粒の減少の回復に1～2週間、β細胞の空胞化の回復には5～10週間を要した16,17）。

マウス（ICR/JCL、雌）、モルモット（Hartley系、雄）、イヌ（ビーグル、雄）にジメモルファンリン酸塩を5週間経口投与し、その毒性を検討したところ、各種の動物における最大無作用量は、マウス雌では50mg/kg、モルモット雄では25mg/kg、イヌの雄では10mg/kgであった。それ以上の投与では肝臓の脂肪化がいずれの動物種においても用量依存的に発現したが、膵臓の空胞化は認められなかった17）。

生後12週齢以上のICR/SLCマウス及びSD/SLCラットを用いて、マウスでは妊娠7～13日に、ラットでは妊娠8日～14日にジメモルファンリン酸塩を1日10～100mg/kg経口投与し、母体及び胎仔に対する影響を検討した。その結果、マウスではいずれの投与量においても母体の一般状態及び部検所見、胎仔に対する発育抑制作用、胎仔致死作用、催奇形作用は認められなかった。ラットでは母体では25～100mg/kgの投与群の摂餌量の低下に伴う体重増加の抑制が見られたが、一般状態及び部検所見に異常は認められなかった。胎仔では100mg/kg投与群で平均体重が減少したが、胎仔致死作用、催奇形作用は認められなかった19）。

〔依存性試験〕健康な雄雌のアカゲザルを用いてジメモルファンリン酸塩の薬物依存性を検討した結果、身体依存性及び精神依存性は認められなかった20）。Wistarラットの雄雌にジメモルファンリン酸塩を8週間連続投与して身体依存性の有無を検討した結果、行動上の異常及び体重の減少等の禁断症状は認められなかった11）。

〔耐性試験〕雄性のHartleyモルモットにジメモルファンリン酸塩を2週間連続投与し、耐性の形成を検討したが、耐性形成は認められなかった11）。

2. 毒性（1）単回投与毒性試験

（2）反復投与毒性試験

（3）生殖発生毒性試験

（4）その他の特殊毒性

経路動物種・性静脈内腹腔内皮下経口

マウス雄 33.9 - 237 514雌 39.4 - 202 573

ラット雄 57.5 124 556 690雌 64.8 - 563 838

モルモット雄 - - 180 528

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Ⅹ．取扱い上の注意等に関する項目

1. 有効期間又は使用期限

2. 貯法・保存条件

3. 薬剤取扱い上の注意点

4. 承認条件

5. 包装

6. 同一成分・同効薬

7. 国際誕生年月日

8. 製造販売承認年月日及び承認番号9. 薬価基準収載年月日

10. 効能・効果追加，用法・用量変更追加等の年月日及びその内容

11. 再審査結果,再評価結果公表年月日及びその内容

12. 再審査期間

13. 長期投与の可否

14. 厚生労働省薬価基準収載医薬品コード

15. 保険給付上の注意

使用期限：3年

遮光、気密容器、室温保存

特になし

特になし

アストミンシロップ0.25％： 500mL

同一成分：ホフバンシロップ（辰巳化学）

1974年5月24日

1976年6月30日に効能・効果を現行表示に変更

該当しない

該当しない

厚生労働省告示第107号（平成18年3月6日）による投与期間の制限は設けられていない。

2229001Q1054

特になし

承認年月日承認番号薬価基準収載年月日アストミンシロップ0.25％（旧製品名）アストミンシロップ

2006年7月24日1975年12月9日

21800AMX1055950AM-523

2006年12月8日1976年6月10日

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1. 引用文献

2. その他の参考文献

Ⅺ．文　　献

1）坂野信彦他：診療と新薬. 10（10）：2279-2282, 1973. （AS-018） 2）上村亮肇他：診療と新薬. 10（10）：2325-2339, 1973. （AS-019） 3）石田尚之他：基礎と臨床. 7（5）：1441-1444, 1973. （AS-020） 4）山下泰正：基礎と臨床. 7（6）：1445-1447, 1973. （AS-021） 5）久保田裕之他：基礎と臨床. 7（6）：1448-1450, 1973. （AS-022） 6）坂内隆雄：基礎と臨床. 8（3）：806-810, 1974. （AS-023） 7）鈴木榮他：医学のあゆみ. 101（7）：564-572, 1977. （AS-017） 8）関隆：臨床薬理. 3（4）：302, 1972. （AS-011） 9）社内報告書：D199701744-02.00, 1972.10）社内報告書：D199701665-01.0011）井田昶他：応用薬理. 6（6）：1207-1231, 1972. （AS-008）12）佐野健治他：基礎と臨床. 6（10）：2122-2132, 1972. （AS-012）13）社内報告書：D199701745-02, 1972.14）塩原有一他：基礎と臨床. 9（7）：1504-1514, 1975. （AS-081）15）社内報告書：D199701743-01.00, 1972.16）吉田俊夫他：基礎と臨床. 6（10）：2069-2088. （AS-014）17）三木寿夫他：基礎と臨床. 6（10）：2102-2109, 1972. （AS-015）18）社内報告書：D197200237-01.00, 1972.19）大島稔彦他：基礎と臨床. 6（10）：2089-2101. （AS-016）20）柳田知司他：実中研・前臨床. 1（1）：35-41, 1975. （AS-010）

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ⅩⅡ．参考資料

主な外国での発売状況ジメモルファンリン酸塩の海外における販売状況は以下の通りである。

国　名販売名販売会社Spain Dastosin Astellas Pharma S.A.Italy Tusben Benedetti

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その他の関連資料

ⅩⅢ．備　　考

特になし

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