FIBROZA CHISTICA(MUCOVISCIDOZA) ESTE O BOALA MONOGENICA MULTISISTEMICA A COPILULUI SI ADULTULUI CARACTERIZATA PRIN BOALA PULMONARA CRONICA (OBSTRUCTIE CRONICA SI INFECTIE CRONICA A CAILOR RESPIRATORII) SI MALDIGESTIE DETERMINATA DE INSUFICIENTA PANCREATICA EXOCRINA • ANDERSON – prima descriere in 1938 • DI SANT’AGNESE - pierdere excesiva de electroliti in sudoare • Se transmite AR – cea mai frecventa boala genetica (autozomala) grava la populatia europeana

populatia Europei de Nord – incidenta 1/2.500 SUA – populatia alba – 1/3.500 - populatia neagra – 1/15.000 - populatia asiatica – 1/31.000

GENA CF

• A fost clonata in 1989 • Codifica CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) – • Bratul lung al cromozomului 7 - (7q 31) • Gena CF=gena mare –230-250kilobaze si contine

• 27 exoni (zone de codificare) despartiti prin introni (zone necodante) • Un ARN mesager~6,5 kilobaze

• Proteina CFTR =

• 1480 aminoacizi • Este un canal de clor • Localizata - membrana apicala a celulelor epiteliale

• Gena CFTR > 2000 mutatii – 20 mutatii frecvente cea mai frecv mutatie - Phe508del (deletia fenilalaninei in pozitia 508)

6 clase de mecanisme patogenice I - defect in producerea proteinei II – defect in prelucrarea (procesarea) proteinei III – defect de reglare IV – defect de conducere V – sinteza redusa VI – degradare accelerate

PATOGENIE

• Secretii mucoase cu continut scazut de apa • Incapacitate de a elimina secretiile mucoase • Continut crescut in electroliti al sudorii si al altor secretii seroase • Infectii cronice limitate la tractul respirator

BOALA ESTE DETERMINATA DE DISFUNCTIA TRANSPORTULUI TRANSEPITELIAL AL CLORULUI Disfunctia CFTR

• Suprafata apicala a celulelor epiteliale - disfunctia CFTR →impermeabilitatea mucoasei pentru clor

-secretie clor, sodiu, apa ↓ MUCUS vascos, deshidratat OBSTRUCTIE - absorbtie sodiu, apa ↑

• Glande sudoripare - reabsorbtie clor,sodiu ↓ = CANTITATI EXCESIVE DE SODIU SI CLOR IN SUDOARE

Anomalia genei CFTR ↓

Perturbarea transportului ionilor ↓

Scaderea cantitatii de lichid de la suprafata CR ↓

Clearance mucociliar inefficient ↓

Obstructie ↓

Infectie Inflamatie

MANIFESTARI CLINICE BOALA PULMONARA

• Tuse • Tablou de - bronsita ac

- bronhopneumopatie dispneizanta • Episoade de inf resp cand simpt se exacerbeaza

• Cianoza • Dispnee cu ortopnee • Wheezing • Limitarea dramatica a efortului • Accentuarea expectoratiei

• IRC – cord pulmonar cronic Complicatii

• Atelectazii lobare sau segmentare -5% din cazuri • la sugar atelectazii de lob superior dr • la copilul mic atelectazii de lob mijlociu dr

• Bronsiectazii • Hemoptizie – • Pneumotorax

• Incidenta creste cu varsta • E mai frecv la nivelul plamanului dr

• Infectii respiratorii repetate - determina agravarea simptomatologiei

• bacteriene - 80% din puseele infectioase sunt determinate de • Staph aureus • H influenzae • P aeruginosa – se asociaza cu evidenta progr a leziunilor bronhopulmonare • Burkholderia cepacia

• virusuri cu tropism respirator • infectii fungice – Aspergillus fumigatus

MANIFESTARI DIGESTIVE ILEUS MECONIAL -15% din nn cu FC

• acumulare de meconiu • vascos • bogat in proteine obstructie intestin. • deshidratat

• Ecografia fetala (al 2-lea trim.) –intestin hiperecogen • Clinic – intarzierea evacuarii meconiului in primele 48 ore

semne de ocluzie intestinala, varsaturi bilioase, distensie abdominala

• Rgr abdominala • Distensia anselor intest subtire in amonte • Imagine “en bulles de savon”

• Complicatii = volvulus, atrezie si/sau peritonita meconiala

• ECHIVALENT DE ILEUS MECONIAL (JENSEN 1962) = SINDROM DE OBSTRUCTIE INTESTINALA DISTALA - dureri abdominale colicative - obstructie intestinala partiala sau completa prin materii fecale = formatiune palpabila (mase fecale) - regiunea cecala sau colon ascendent - constipatie invaginatie, volvulus

• PROLAPS RECTAL-determinat de

• Volumul excesiv al scaunului • Scaderea tonusului muscular datorita malnutritiei si cresterii presiunii intraabdominale

• ANOMALII ALE TRANSPORTULUI LA NIVELUL MUCOASEI INTESTINALE • deficit de absorbtie a aminoacizilor • malabsorbtia sarurilor biliare

• INSUFICIENTA PANCREATICA EXOCRINA • 85-90% = absenta secretiei exocrine maldigestie

• secretie apa si bicarbonat mediu jejunal acid DIAREE CRONICA CU STEATOREE

MANIFESTARI HEPATOBILIARE

• Colestaza sugarului • Steatoza hepatica a copilului mic • Ciroza biliara focala • Ciroza multilobulara a adolescentului • Colangita sclerozanta • Litiaza biliara

• Sunt consecinta absentei CFTR functionale la nivelul polului apical al epiteliului biliar • Cronologia aparitiei diverselor leziuni hepatice sugereaza ca ele constituie etape ale unui proces

patologic ce duce la ciroza • Leziunea initiala se caracterizeaza prin prezenta dopurilor de mucus in canaliculele biliare. • Anomalia CFTR la niv epiteliului biliar scade niv electrolitilor si apei si antreneaza hiperconcentratia bilei • Numai unii bolnavi asociaza proliferare neocanaliculara, infiltrat inflamator cronic si fibroza de

intensitate variabila

• Colestaza sugarului, - e rara • In primul an de viata disfunctia hepatica e adesea limitata la cresterea transaminazelor

• Steatoza hepatica • Hepatomegalie • Ecografia hepatica si biopsia confirma prezenta lipidelor in ficat

• Ciroza biliara focala • Expresie clinica absenta sau se limiteaza la hepatosplenomegalie

• Crestere tranzitorie a transaminazelor si GT • Ciroza multilobulara – la adolescent si adult

• Cand testele hepatice se modifica este deja instalata • Prima manifestare poate fi hemoragia prin ruperea varicelor

ALTE MANIFESTARI CLINICE

• PANCREATITA ACUTA RECURENTA • dureri abdominale violente la un bolnav cu suficienta pancreatica • varsaturi

• TRACT GENITOURINAR - infertilitate

• EPISOADE DE PIERDERE DE SARE • GUST SARAT AL SUDORII

PARACLINIC

• TESTUL SUDORII -dg poz = Na > 60 mEq/l • EVALUAREA FUNCTIEI PANCREATICE

• evidentierea globulelor de grasime in scaun – microscopie optica • determinarea cantitativa a lipidelor in scaun • tripsina si chimotripsina in scaun • tubaj duodenal –studiul secretei pancreatice • determinarea elastazei-1 fecale

• MASURAREA DIFERENTELOR DE POTENTIAL TRANSEPITELIAL NAZAL - modificarea diferentei de potential transepitelial nazal

• EX RADIOLOGIC PULMONAR –Manifestari rad polimorfe • TESTE FUNCTIONALE PULMONARE • SCREENING LA NN – determinarea tripsinogenului imunoreactiv in sangele prelevat la nn • STUDIU GENETIC

Diagnostic pozitiv Test genetic pozitiv sau Testul sudorii pozitiv + un criteriu din urmatoarele:

1. Boala pulmonara cronica obstructiva 2. Insuficienta pancreatica exocrina 3. Istoric fam de FC

TRATAMENT 1. TRATAMENTUL BOLII PULMONARE A. IMBUNATATIREA CLEARENCE-ULUI CAILOR RESP - percutie toracica si drenaj postural B. SCADEREA VASCOZITATII MUCUSULUI - mucomodificatori

- cale generala – N-acetilcisteina, ambroxol - nebulizari – deoxiribonucleaza (DN-aza) – Pulmozyme

C. TRATAMENTUL INFECTIEI -ANTIBIOTICE – -bactericide - doze mari - adaptate germenului, antibiogramei po. in inf cu Staph aureus sau H influenzae iv. In inf cu P.aeruginosa

Ex - -lactamine + aminoglicozid - chinolone antibiotice in aerosoli – colistin - tobramicin - aztreonam D. DIMINUAREA INFLAMATIEI AINS – Ibuprofen TRANSPLANT PULMONAR 2. TRATAMENTUL MANIFESTARILOR DIGESTIVE A ABORDARE NUTRITIONALA

• ESECUL CRESTERII IN FIBROZA CHISTICA • infectii recidivante /cronice ale tratului resp alte infectii • diaree cr- malabsorbtie • metabolism crescut • reducerea aportului nutritiv

• 120-130% DIN NECESARUL RECOMANDAT PENTRU VARSTA • Sugari – formule dietetice

• hidrolizate de proteine • polimeri de glucoza • trigliceride cu lant mediu

• Regim dietetic • lipide cu acizi grasi nesaturati • vitamine liposolubile • NaCl – in perioadele cu caldura excesiva • supliment –trigliceride cu lant mediu, polimeri glucoza

• NEDC – nocturna – sonda nazogastrica - gastrostomie/jejunostomie • NPT

B. TRATAMENTUL INSUFICIENTEI PANCREATICE Extracte pancreatice gastroprotejate - doza max 10.000u lipaza/kg/zi; Ex: Kreon C. TRATAMENTUL BOLII HEPATICE ASOCIATE FC Acid ursodeoxicolic - Ursofalk ALTE MODALITATI TERAPEUTICE

• TERAPIE GENICA • Lipozomi –vezicule lipidice care pot transporta ADN-ul la nivelul membranei celulare • Vectori virali – retrovirusuri, adenovirusuri – vehicul pentru a insera ADN in celula target

• Agenti ce determina rehidratarea CR • Solutie salina hipertona 7% • Manitol - inhalat

• ACTIUNE FARMACOLOGICA DIRIJATA SPRE CANALELE IONICE TRANSMEMBRANARE • Blocant al canalelor de sodiu –vizeaza absorbtia sodiului la nivelul epiteliului respirator

• Amilorid – • Deschiderea altor canale de clor – canale Ca-dependente (by pass farmacologic)

• Denufosol • Lancovutid

• Modulatori CFTR Noi agenti care corecteaza efectele unor mutatii CFTR • Lumacaftor – clasa II • (2012) Ivacaftor (KALYDECO) clasa III - Gly551Asp pana in 2015 aprobate 10 mutatii

mutatiile: Gly551Asp, G1244E, G1349D, G178R, G551S, R117H, S1251N, S1255P, S549N, or S549R, Copii>2 ani

• ORKAMBI (2015) – combinatie Lumacaftor + Ivacaftor – mutatia F508del - Pacienti>12 ani