VLADA-TATIANA DUMBRAVA doctor habilitat, profesor universitar

Elina Berliba, doctor în medicină

Alcoolul, sub diferite forme, concentraţii, gusturi, dar cu acelaşi tip de efecte este drogul cel mai utilizat în întreaga lume, având avantajul legalităţii şi, mai ales, al acceptării fără rezerve de către societate, deţinând de multe ori valori de ritual.

În literatura medicală europeană relaţia directă alcool-boală hepatică a apărut în secolul al XVIII-lea; relaţia cu ciroza hepatică a fostdescrisă prima dată de către M. Baillie, în 1793.

Ficatul alcoolic poate apărea la indivizii ce Ficatul alcoolic poate apărea la indivizii ce pot fi încadraţi în una din următoarele pot fi încadraţi în una din următoarele

categorii: categorii:

marii băutori – cei ce consumă alcool în cantităţi mari (peste 80g de alcool/zi mai mult de 5 ani), dar pot menţine controlul asupra cantităţii de alcool ingerate. Ei nu au probleme sociale sau legale, determinate de consumul de alcool.

băutorii abuzivi – se caracterizează prin imposibilitatea de a-şi îndeplini obligaţiile vieţii cotidiene, rezultând dizolvarea vieţii de familie, pierderea serviciului sau nerespectarea legilor.

băutorii dependenţi de alcool – se aseamănă cu băutorii abuzivi, dar au, în plus, dependenţă fizică şi psihică faţă de alcool şi nu-şi pot impune restrângerea consumului acestuia.

Merită subliniat faptul că nici un studiu nu a arătat influenţa tipului de băutură consumat, ci

doar a cantităţii de etanol pur al acesteia.

10 g de alcool = 30 ml rachiu10 g de alcool = 100 ml vin 12%10 g de alcool = 250 ml bere 5%

Un alt element important este faptul că cei care beau zilnic sunt mai afectaţi decât cei care

consumă intermitent şi dau o şansă de recuperare organismului, de aceea cel puţin 2 zile pe

săptămână este necesar să nu consume deloc alcool.

Sherlock S, Dooley J. Disease of the liver and billiary system. 2002Буеверов А. О., Маевская М. В. Ивашкин В. Т. Алкогольная болезнь печени // Русский медицинский журнал - 2001

Epidemiologie Consumul de alcool depinde de religie, obiceiuri

locale, costul băuturilor alcoolice; cu cât este mai ieftin alcoolul, cu atât mai frecvent este consumul în populaţiile defavorizate. Acest obicei nu ţine cont însă de poziţia socială, fiind afectate toate păturile. La scară globală, consumul de alcool este, însă, în continuă creştere.

Indicele consumului de alcool pentru Europa, conform datelor OMS, anul 1995 este de circa 9,8 l/om/an, în Rusia – 13 l/om/an (А. Хазанов, 2003), în România – 7,7 l/om (A. Trifan, C. Stanciu, 2004).

În SUA aproximativ 15,3 milioane populaţie face abuz sau este dependentă de alcool (Mohammed K Ismail, 2005).

În Europa, alcoolul este considerat cauza cea mai frecventă a cirozelor hepatice (Kuntz E. 2002).

RAMSTEDT M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 Europeann countries // Addiction – 2003

EtiologieEtiologie Riscul de afectare hepatică severă creşte o dată cu

cantitatea şi durata consumului de alcool. Pentru bărbaţi, riscul pentru ciroză creşte de 6 ori pentru un consum de alcool de 40-60 g/zi şi de 14 ori pentru 60-80 g/zi, comparativ cu riscul prezent la un consum de 20 g/zi.

Cantitatea de alcool necesară pentru a produce leziuni hepatice severe este 60-70 g alcool pur în zi pentru bărbaţi şi mai mult de 20 g/zi pentru femei, consumat nu mai puţin de 5 ani.

În cazul femeilor, dozele de risc cirogen sunt semnificativ mai mici.

FRENCH SW. Mechanisms of alcoholic liver injury // Canad. J. Gastroenterol –2000LUMENG L, CRABB DW. Alcoholic liver disease // Curr. Opin. Gastroenterol. – 2000 .

Boala hepatică alcoolică (alcoholic liver disease) cuprinde un spectru larg de modificări, de la cea mai benignă – hepatomegalia asimptomatică – până la cea mai gravă – insuficienţa hepatică severă cu hipertensiune portală, care au în comun factorul etiologic - consumul cronic, în cantităţi mari de alcool. În termini morfopatologici, leziunile induse de alcool sunt: - ficatul gras sau steatoza, - hepatita acută alcoolică, - hepatita cronică alcoolică, - fibroza hepatică şi ciroza

hepatică

Kuntz E., Kuntz HD. Hepatology.: principles and practice. Berlin: Springer-Verlag, 2002; Shiff ER, Sorrell M, Maddrey W. Diseases of the liver. 9th Ed, Lippincott Williams and

Wilkins, 2003.

BOALA ALCOOLICĂ A FICATULUI BOALA ALCOOLICĂ A FICATULUI CLASIFICAREA INTERNAŢIONALĂ A CLASIFICAREA INTERNAŢIONALĂ A

BOLILOR, REVIZIA XBOLILOR, REVIZIA X

Boala alcoolică a ficatului K 70 Distrofia alcoolică grăsoasă a ficatului K 70.0 Hepatita alcoolică (acută şi cronică) K 70.1 (distrofia grăsoasă cu necroza hepatocitelor şi

reacţie mezenchimală) Fibroza şi scleroza alcoolică a ficatului K 70.2

(consecinţa steatozei hepatice şi a hepatitei alcoolice)

Ciroza alcoolică a ficatului K 70.3

Dintre consumatorii cronici de alcool la 10-35% se

dezvoltă hepatita alcoolică şi la 21-31% în studiile

histologice a fost diagnosticată ciroza

hepatică

Progression of alcoholic liver diseasein heavy drinkers

Langlet Philippe, Hepato-gastroenterology department, Brugmann University Hospital, Brussels, 2001

Factori de risc Consumul de etanol în doze ce depăşesc 40-

70 g alcool/zi pentru bărbaţi şi 20-30 g/zi pentru femei;

Durata consumului de

alcool mai mare de 5

ani, mediu 15-20 ani;

ARICO S, et all. Amount and duration of alcoholic intake in patients with chronic liver disease: an Italian multicentre study // Ital. J. Gastroenterol. – 1994

Factori de riscFactori de risc Sexul individului Femeile sunt mult mai susceptibile decât

bărbaţii la apariţia injuriei hepatice alcoolice datorită diferenţelor sex-dependente în metabolismul hepatic al alcoolului, cât şi activităţii mai reduse a alcooldehidrogenazei gastrice.

Efectul alcoolului la femei de asemenea este potenţat de către hormonii endogeni (progesteron), contraceptive, precum şi de producţia sporită de citokine de către celulele Kupffer.

BECKER U, DEIS A, SORENSEN TI et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex and age: a prospective population study // Hepatology –1996

Factori de riscFactori de risc Factorii nutriţionali

Diferite forme de malnutriţie pot contribui la dezvoltarea patologiei hepatice alcoolice prin deficienţa cronică de proteine, vitamine, minerale. Etanolul dereglează absorbţia şi depozitarea substanţelor nutritive, deasemenea, scade pofta de mâncare pe contul calorajului propriu înalt (7,1 kcal/g).

Mai important decât malnutriţia pare rolul obezităţii, care este considerată factor independent de risc pentru hepatopatiile alcoolice.

Factori de riscFactori de riscFactorii genetici şi constituţionali

Viteza de eliminare a alcoolului (diferă de cel puţin 3 ori) este determinată de polimorfismul genetic al sistemului enzimatic al alcooldehidrogenazei (ADH), aldehid dehidrogenazei (ALDH) şi sistemului microsomal de oxidare a alcoolului (MEOS).

Predominarea celui mai activ izoferment al ADH - ADH2 care metabolizează rapid alcoolul în acetaldehidă şi, în asociere cu forma anomală, mutantă a izoenzimei ALDH2 – alela ALDH2*2 (este inactivă şi nu participă la metabolizarea ulterioară a acetaldehidei) determină un nivel înalt al concentraţiei acetaldehidei.

Factori de riscFactori de risc Factorii genetici şi constituţionali

Acetaldehida acumulată condiţionează sensibilizarea sporită către băuturile alcoolice, care se manifestă prin tahicardie, transpiraţii, hiperemia fieţii, arsuri epigastrice, astenie musculară, ceea ce deseori impune evitarea consumului de alcool. Dacă abuzul de alcool nu este sistat, aceste persoane au un risc superior de dezvoltare a hepatopatiei alcoolice din cauza formării intensive de acetaldehidă.

Tipul leziunilor hepatice este codificat, de asemenea, de TNF şi de enzimele ce induc fibrogeneza.

Se menţionează asocieri ale bolii hepatice alcoolice cu anumite tipuri HLA histocompatibilitate.

Factori de riscFactori de riscToxicitatea înaltă a xenobioticilor

poate interveni drept cofactor în inducerea ficatului alcoolic. Inducţia selectivă a formelor specifice de citocrom P450 de către consumul prelungit de alcool sporeşte metabolizarea şi detoxificarea unor medicamente, solvenţi, anestezice şi compuşi oraganici, a căror metaboliţi uneori sunt mai toxici decât precursorii.

Factori de riscFactori de risc Infecţia cu virusurile hepatotrope. Coexistenţa infecţiei cu virus B şi C, a căror

incidenţă la alcoolicii cronici este superioară celei din populaţia generală, duce la o accentuare a severităţii bolii hepatice alcoolice.

Cele două noxe, alcoolul şi virusul, determină creşterea impresionantă a riscului pentru cancerul hepatocelular, acesta fiind la 10 ani de 81%, comparativ cu 19% în prezenţa exclusiv a alcoolului.

DORE GJ, FREEMAN AJ et al. Is severe liver disease a common outcome for people with chronic hepatitis C? // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2002

Metabolismul alcooluluiMetabolismul alcoolului Alcoolul nu poate fi stocat în organism şi deci

toată cantitatea administrată este metabolizată, predominant la nivel hepatic (aproximativ 80-90%). Circa 10-30% din alcool este metabolizată extrahepatic la nivel gastric, colonic, renal.

Acetaldehida intracolonică acumulată ar juca un rol aparte în apariţia simptomelor digestive asociate alcoolismului (diaree) şi în geneza polipilor sau a cancerului colonic.

FRENCH SW. Mechanisms of alcoholic liver injury // J. Gastroenterol –2000

Metabolismul etanolului Sistemul citoplazmatic al alcooldehidrogenazei,

localizat în citosol; Sistemul enzimatic oxidant microsomal, localizat în

reticulul endoplasmatic; Catalaza, localizată în peroxizomi

Există şi esterificarea alcoolului non oxidativă.

Efectele toxice ale alcoolului

Modificarea potenţialului redox intracelular se realizează prin creşterea raportului NADH/NAD şi reprezinta baza modificărilor metabolismului intermediar în urma abuzului de alcool.

Excesul de NADH are ca consecinţă creşterea raportului lactat/piruvat, iar hiperlactacidemia contribuie la producerea acidozei, reduce eliminarea renală de acid uric, determinând hiperuricemia.

Modificarea redox este implicată în formarea de colagen, alterarea metabolismului steroizilor şi gluconeogenezei.

SHERMAN D, PREEDY V, WATSON RR. Ethanol and the Liver. Mechanisms and Management // N.Y. Taylor, N.Y. Francis. – 2002

Creştera raportului NADH/NAD+ , este însoţită de sinteza exagerată a glicero-3-

fosfatului, acumularea căreia creşte esterificarea şi sinteza acizilor graşi, cu

inhibarea degradării şi a oxidării lor de către mitocondriile hepatocitare.

Viteza β-oxidării acizilor graşi scade ca consecinţă

a micşorării activităţii carnitin-palnitoil-transferazei,

localizate pe partea internă a membranei mitocondriale.

Creşte captarea acizilor graşi din ser din contul

sintezei proteinei ligande transportoare.

Se dereglează includerea trigliceridelor (TG) în

componenţa lipoproteinelor de densitate foarte joasă

(VLDL), condiţionând acumularea lor în ficat.

Aceste fenomene deţin un rol cheie în patogeneza steatozei hepatice alcoolice

MORGAN M. Maladie alcoolique du foie: histoire naturelle, diagnostic, aspects cliniques, evaluation, prise en charge, pronostic et prevention. // In Benhamou JP (ed). Hepatologie clinique. Flammarion Medicine – Sciences – 2003

Patogeneza ficatului alcoolic

Afectarea hepatică indusă de consumul de alcool a fost explicată la începutul secolului ca fiind mediată de deficitul proteic şi de cel de colină.

Astăzi a fost dovedit că alcoolul şi metaboliţii săi au efecte toxice directe asupra hepatocitului, dar acţionează şi secundar prin activarea endotoxinelor, a citokinelor şi a mecanismelor imune

LIEBER CS. Alcoholic liver disease. New insights in pathogenesis lead to new treatments. // J. Hepatol. – 2000

Efectele toxice ale acetaldehidei

Formează complexe acetaldehidă-

proteină ce servesc ca neoantigeni; Împiedică polimerizarea microtubulilor; Suprimă replicarea ADN; Interferează cu lanţul mitocondrial de transport al

electronilor; Alterează membranele plasmatice; Promovează peroxidarea lipidelor prin generarea de

radicali liberi şi depleţia de glutation; Favorizează activarea complimentului; stimulează

formarea de superoxizi; Stimulează sinteza de colagen, procolagen şi

fibronectină.

Patogeneza ficatului alcoolic

Studii recente menţionează rolul receptorilor alfa proliferator-activatoare ale peroxisomilor care au un rol deosebit în metabolismul hepatic al acizilor graşi. Supresia lor de către consumul de alcool contribuie la producerea steatozei hepatice.

Pe modele de animale s-a demonstrat că inducţia adiponectinei (hormon secretat de către adipocite) a fost implicată în acţiunea protectoare a acizilor graşi saturaţi împotriva dezvoltării steatozei hepatice.

Rolul factorului 1 de transcripţie ce răspunde de creşterea precoce se pare a avea un rol esenţial în producerea steatozei hepatice etanol-induse.

Alterarea funcţiei mitocondriilor

Impregnarea prelungită cu alcool determină modificări persistente la nivelul mitocondriilor:

creşterea generării de radicali liberi, modificarea potenţialului membranar, mărirea volumului (megamitocondrii), rupturi ale AND-ului cu inducerea apoptozei.

Aceste fenomene determină scăderea capacităţii de oxidare a acizilor graşi, element, la fel, implicat în depunerea grăsimilor în ficat.

Hipoxia şi fibroza

Predominanţa perivenulară (centrolobulară, zona III) a leziunilor alcoolice este explicată prin presiunea scăzută a oxigenului în această zonă şi, deci, susceptibilitatea crescută la hipoxie şi necroză, dar mai ales prin metabolizarea preferenţială a etanolului în această arie, fapt sugerat de concentraţia maximă

a citocromului P450,

care în componenţa

sistemului MEOS

participă în oxidarea

alcoolului.

CUNNINGHAM CC, Energy availability and alcohol-related liver pathology // Alcoholic liver disease. Mechanisms of injury. Alcohol and Health – 2003

Hipoxia şi fibroza

Necroza şi inflamaţia induse de alcool pot declanşa fibroza şi pot favoriza dezvoltarea cirozei. Mai mult, alcoolul şi metaboliţii săi au efecte directe asupra metabolismului colagenului şi asupra fibrogenezei, fapt ce explică de ce ciroza hepatică alcoolică poate surveni fără hepatita intermediară.

Alcoolul induce proliferarea diferitor celule perisinusoidale (Ito) care produc colagen tip I, III şi IV,

laminină şi au rol în retracţia cicatricială şi în hipertensiunea portală.

O parte din aceste celule pătrund şi în spaţiul Disse, generînd fibroza pericelulară, care se consideră

predictivă pentru evoluţia spre ciroză.

Mecanismele imunologice Pentru a explica progresiunea ficatului alcoolic în profida sistării

consumului de alcool au fost invocate mecanismele imunologice.

Mecanismele imunologice Distribuţia şi persistenţa limfocitelor T CD4 şi CD8 în

infiltratul inflamator din ţesutul hepatic, ca şi expresia crescută a antigenelor HLA clasa I şi II pe hepatocit şi relaţia lor cu hialinul alcoolic şi necroza evocă rolul limfocitelor T citotoxice în producerea ficatului alcoolic.

Intervenţia unui mecanism imunologic este atestată şi de marea incidenţă a autoanticorpilor la pacienţii cu boală hepatică alcoolică - antinucleari şi antimuşchi netezi; anticorpi împotriva unor neoantigene derivate din hialinul alcoolic şi complexele proteină-acetaldehidă.

Mecanismele imunologice umorale se manifestă prin creşterea nivelului imunoglobulinelor serice, predominant Ig A, şi depunerea IgA pe peretele sinusoidelor hepatice.

KLASSEN LW, TUMA D, SORRELL MF. Immune mechanism of alcohol-induced liver disease // Hepatology – 1995

Hepatita alcoolică a fost prima boală în care s-au

demonstrat niveluri plasmatice ridicate ale TNF-alfa,

precum şi citokinelor inductibile de aceasta – IL-1, IL-8,

IL-6, nivelurile ridicate ale acestor citokine sunt

proporţionale cu cele ale endotoxinelor şi cu gravitatea

bolii, fiind factori de prognostic nefavorabil.

Rolul citokinelor în

patogeneza ficatului alcoolic

a sugerat ideea tratamentului

cu factori anti TNF

(Pentoxifilina, infliximab)

Rolul endotoxinelorRolul endotoxinelor Rolul endotoxinelor se confirmă prin faptul că

antibioticoterapia previne leziunile hepatice induse de hepatotoxice (tetraclorura de carbon).

De asemenea au fost depistate niveluriplasmatice ridicate ale endotoxinelorşi ale anticorpilor antiendotoxinela alcoolici.

Concentraţia crescutăse datorează probabil creşteriipermiabilităţii intestinale , mediată de acetaldehida intracolică sau de modificarea florei intestinale sub acţiunea alcoolului.

A model summarizing the role of endotoxin-

activated Kupffer cells in alcohol-induced

liver injury.

WHEELER MD. Endotoxin and Kupffer cell activation in alcoholic liver disease. Alcoholic liver disease. Part II – Mechanisms of injury // Alcohol and Health – 2003

Mecanismul hipertrofiei hepatocitare

Creşterea volumului hepatocitar este unul din evenimentele precoce şi se datorează acumulării de proteine

şi de grăsimi, asociate

cu o retenţie hidrică

care, în final, duce

la balonizarea

celulară

HEPATITA ALCOOLICĂ PE FON DE STEATOZĂ HEPATICĂ MACROVEZICULARĂ

MorfoMorfopatologiapatologia leziunilor hepatice leziunilor hepatice alcoolicealcoolice

Steatoza hepatică

Macroscopic ficatul este mărit, ferm, de culoare galbenă.

Microscopic poate ave aspect: macrovezicular - infiltrarea grăsoasă hepatocitară sub forma de

picături mari, ce apare la a 3-a – 7-a zi;

microvezicular – creşte volumul hepatocitului, citoplazma este înlocuită de picături mici de grăsime, are loc lezarea gravă a mitocondriilor, lipoliza intensă în hepatocite şi distrucţia AND mitocondrial;

lipogranulomul – are loc ruptura hepatocitelor şi eliberarea grăsimii în spaţiul extracelular

Hepatita alcoolicăHepatita alcoolică Degenerescenţă balonizantă a hepatocitului, Prezenţa în hepatocite a

hialinului alcoolic (corpusculi Mallory) Necroze centrolobulare, Infiltrat inflamator polimorfonuclear în spaţiile

portale, Proliferare de fibroblaşti şi de ţesut colagen,

condensat în jurul venei centrolobulare.

Liver,Mallory bodies: Alcoholic hyaline DENK H, et all. Mallory bodes revisited. // J. Hepatology – 2000

Ciroza alcoolicăCiroza alcoolică Ciroza micronodulară

Septe fibroase, corelate cu necroza celulară (creeping collagenosis),

Proliferarea miofibroblaştilor şi depunerea de colagen în zona 3

Dispariţia arhitecturii şi dezorganizarea reţelei vasculare

Deseori este prezentă infiltraţia grasă a hepatocitelor şi leziuni de hepatită alcoolică

Se constată şi o creştere a conţinutului de fier în hepatocite

Micronodular Alcoholic cirrhosis

Steatoza hepatică STH este un stadiu precoce al hepatopatiei alcoolice ce apare la 70-90%

din pacienţi cu consum excesiv de alcool. Pe fond de abstinenţă modificările histologice pot fi complet reversibile.

Tabloul clinic este necaracteristic, se poate manifesta prin: hepatomegalie asimptomatică (60-80%) sindrom dispeptic, greţuri, anorexie, dureri surde în hipocondriul drept poate apărea icterul interesarea sistemului nervos (astenie fizică

marcată) stigmate endocrine – atrofie testiculară,

ginecomastie, eritem palmar şi steluţe vasculare carenţe nutriţionale capilaroza care realizează "faciesul etilic”

Semne biochimice ale Semne biochimice ale steatozei hepatice alcoolice:steatozei hepatice alcoolice:

hiperbilirubinemia (indirectă), creşterea AST, creşterea -GTP, Glutamatdehidrogenaza moderat crescută, fosfataza alcalină majorată, creşte nivelul trigliceridelor şi colesterolului macrocitoza.

Hepatita alcoolică este reprezentată de Hepatita alcoolică este reprezentată de leziuni hepatice degenerative şi inflamatorii, leziuni hepatice degenerative şi inflamatorii,

condiţionate de intoxicaţia etilică.condiţionate de intoxicaţia etilică.

Se distinge hepatita alcoolică acutăSe distinge hepatita alcoolică acută şi şi cronică.cronică.

Hepatita alcoolică acută poate evolua în patru forme:Hepatita alcoolică acută poate evolua în patru forme:

Forma latentă Forma latentă Sindromul Zieve Sindromul Zieve Forma anicterică Forma anicterică

Varianta colestatică Varianta colestatică

Particularităţi clinice şi de laborator în hepatita alcoolică

Acuze: astenie, inapetenţă, poate fi vomă, meteorism, diare, dureri în regiunea hipocondriului drept

Febră

Obiectiv poate fi: icter, hepato-splenomegalie, stigmate hepatice tegumentare,

Edemele, ascita, encefalopatia hepatică sunt tranzitorii

Pot fi infecţii bacteriene, avitaminoze (B1, C, B12), este posibilă dezvoltarea sindromului hepatorenal.

83,80%

83,30%

70,50%

70,90%

63,30%

67,60%

67,70%

63,30%

58,80%

100%

73,30%

94,10%

32,30%

6,70%

14,70%

25,80%

29,40%

16,10%

29,40%

12,90%

11,70%

0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00% 120,00%

HCVA

HCV

HCA

Astenoneurotic Dispeptic Dolor Hepatomegalie

Splenomegalie Icter Edeme Ascita

Sindroamele clinice la pacienţii cu hepatite cronice

Notă: HCA – Hepatită cronică alcoolică; HCV – Hepatită cronică virală; HCVA – Hepatită cronică mixtă

(virală şi alcoolică)

Analiza rezultatelor clinice în studiul efectuat în cadrul clinicii noastre a relevat prezenţa mai frecventă a hepatomegaliei, icterului şi semnelor de hipertensiune portală (ascita, edeme) în HCA şi HCVA comparativ cu HCV unde predomină sindomul astenoneurotic.

Perturbările clinice sunt mai severe în hepatita mixtă HCVA versus HCV şi HCA separat.

Sindromul ZieveSindromul ZieveSindromul Zieve - este un sindrom ce defineşte la un

etilic cronic:

icterul de tip colestatic

hiperlipidemia

anemia hemolitică

Clinic se constată alterarea stării generale: anorexie, greţuri, vome,

diaree, astenie intensă dureri abdominale: în hipocondrul drept, epigastice

sau în bară; pot avea caracter colicativ febră sindrom colestatic, icter

Indicii de laborator în sindromul Zieve

Bilirubinemie mixtă, predominând cea conjugată Creşterea fosfatazei alcaline, -GTP Hiperlipidemie mixtă, cu predominanţa

trigliceridelor Hipercolesterolemia, hiperfosfolipidemia Anemia de tip hemolitic: reticulocitoză periferică

şi ertiroblastoză medulară; testul Coombs negativ.

Ciroza hepatică alcoolicăSimptomatologia se instalează insidios după 10 sau mai mulţi ani

de consum excesiv de alcool

Clinic, ciroza hepatică alcoolică în formele avansate se manifestă prin manifestările următoarelor sindroame:

• Sindromul hipertensiunii portale

• Sindromul ascito-edematos,

• Sindromul hemoragipar,

• Sindromul icteric

• Sindromul neuroendocrin

• Sindromul hepatorenal

• Sindromul insuficienţei hepatice

Examenul fizicExamenul fizic în ciroza hepatică în ciroza hepatică alcoolicăalcoolică

Hepatomegalia (dură, neregulată, nodulară, nedureroasă cu margine inferioară ascuţită), mai rar ficatul poate fi normal sau micşorat.

Splenomegalia se detectează clinic în 30-50% din cazuri, fiind însoţită sau nu de hipersplenism

Eritemul palmar: roşeaţa eminenţelor tenare şi hipotenare; absenţa pilozităţii şi ginecomastie;

Contracturi Dupuytren-like, mărirea glandelor parotide, miopatie, polineurită, căderea părului

Examenul fizic în ciroza hepatică alcoolică

Semne evidente de malnutriţie cu dispariţia ţesutului adipos şi reducerea musculaturii scheletice, în special la nivelul centurii scapulare

Petele albe (white spots): zone cutanate rotunde, mai albe decât restul pielii, corespunzătoare unei ischemii, datorită şunturilor vasculare; steluţe vasculare;

Cianoză importantă, consecinţă a unei microşuntări intrapulmonare, ce duce la diminuarea saturaţiei arteriale în oxigen;

Degetele hipocratice, cu unghii albe, datorate microşunturilor periferice şi scăderea concentraţiei albuminei serice;

Crize hipoglicemice, consecinţa unui hiperinsulinism bazal, ca urmare a unei degradări hepatice scăzute a insulinei

Diateza hemoragică: hematoame, purpură;

Sindroamele clinice la pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică şi ciroză hepatică virală

 

76,10%

86,60%

78,20%

53,30%

58,70%

53,30%

89,10%

76,60%

36,90%80,43%

46,60%

47,80%

43,30%

71,70%

50%

66,60%

0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00%

CHA

CHV

Astenoneurotic Dispeptic Dolor Hepatomegalie

Splenomegalie Icter Edeme Ascita

La pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică electiv au fost atestate hepatomegalia, icterul şi ascita comparativ cu CHV în care mai

frecvent s-au depistat sindromul astenic şi splenomegalia

Notă:CHA – ciroză hepatică alcoolicăCHV – ciroză hepatică virală

Cele mai frecvente complicaţii ale cirozei alcoolice:

Coma hepatică ~ 67,2% Hemoragie din varicele esofagiene, mai rar gastrice -

95% Sindrom Mallory-Weiss Gastropatia alcoolică Tromboza în sistemul venei porte Sindromul hepatorenal Carcinom hepatocelular - 29% Complicaţii infecţioase (sepsis, peritonita, pneumonii) Sindrom de malabsobţie

Tratamentul bolii hepatice Tratamentul bolii hepatice alcoolicealcoolice

Suprimarea consumului de alcool – este elementul decisiv şi cel mai important în tratamentul bolii hepatice alcoolice.

Respectarea regimului alimentar echilibrat, bogat în proteine, vitamine, cu aport caloric corespunzător stării de nutriţie a bolnavului. Raţia proteică depinde de prezenţa sau absenţa encefalopatiei hepatice. Se exclud alimentele prăjite, acre, sărate, conservele, produsele afumate (Dieta N5). Aportul nutritiv va fi cel puţin 30 kcal/corp/zi

Terapia medicamentoasăSilimarina (Silybum marianum)

Silimarina preparat compus din 3 flavonoizi: Silibinum, Silidyanin,

Sylicristine alte componente: betain, acizi graşi esenţiali

Silimarin Sedico 140 mgSilimarin plus Sedico Compoziţie: Silymarin ........................140mg Acetylcisteina .................200mg Vitamina E 100mg Vitamina C.....................150 mg Seleniu..... ........... 25 mcg Zinc..................................10 mg Vitamina A 300 I.U.

Cardui marianumScot Luper, Alt. Medicine Review, vol.3, 1998Scot Luper, Alt. Medicine Review, vol.3, 1998

Beneficii ale Silimarinei în boala hepatică alcoolică

Au fost identificate 16 trialuri prospective, randomizate, care au menţionat efectele pozitive ale silimarinei în hepatopatii.

din cele 16 studii - 6 au fost adresate hepatopatiilor alcool-induse: s-au evaluat testele biochimice (ALT, AST, bilirubina, FA şi malonaldehida), precum şi cercetarea histologică până şi după tratamentul cu Silimarină. S-a dovedit ameliorarea tabloului biochimic şi histologic la pacienţii cu hepatopatie alcoolică în urma tratamentului cu Silimarină.

2 trialuri au evaluat efectele pozitive ale Silimarinei în ciroza alcoolică şi nonalcoolică

Sistematizarea tuturor studiilor randomizate cu privire la efectele silimarinei în afecţiunile hepatice a fost realizat de National Center for Complementary and Alternative Medicine, 2000

Sistematizarea tuturor studiilor randomizate cu privire la efectele silimarinei în afecţiunile hepatice a fost realizat de National Center for Complementary and Alternative Medicine, 2000 www.ahrq.gov/clinic/epcsums/milktsum.htm

Silimarina. Efecte terapeutice

Protejază celulele hepatice de variaţi agenţi toxici, micşorând reacţia de răspuns celular la agenţii nocivi prin stimularea superoxidazei, normalizează conţinutul de glutation în hepatocite

Efect antioxidant, datorat interacţiunii silimarinei cu radicalii liberi, micşorând oxidarea peroxidică a lipidelor membranare, inhibă lipooxigenaza, normalizează consumul de glutation

Stimulează regenerarea hepatocitelor, stimulând ARN-polimeraza şi sporind sinteza proteinelor şi fosfolipidelor structurale şi funcţionale

Silimarina. Efecte terapeutice

Efect antiinflamator datorat inhibiţiei migrării neutrofilelor, activităţii celulelor Kupfer, sintezei leucotrienilor şi formării prostaglandinelor

Efect antifibrotic prin reducerea proliferării şi conservării celulelor stelate în miofibroblaşti

oSporeşte sinteza proteică, datorită activării mitozei celulare

oReduce sinteza colesterolului, micşorând hydroxil-metylglutaril – reductaza

oEfectul de imunomodulare.

Silimarina Posologie

Efectele adverse sunt rare, dar totuşi prezente: Probleme gastro-intestinale (nausea, diaree,

dispepsie, meteorism, anorexie) Cefalee, insomnie, astenie Reacţii cutanate (prurit, urticaria,) Artralgii; Rhinoconjunctivită

Posologie: câte 240-500 pe zi, divizat în 2-3 prize. Doza >1500 mg pe zi poate induce diareea, sporind fluxul şi secreţia biliară.

Fosfolipidele esenţiale - stabilizatori ai membranei celulare

http://www.biosci.uga.edu/almanac/bio_103/notes/may_15.html.

Esenţiale N,

Esenţiale forte N,

Fosfolipidele posedă un rol universal în organism, iar afectarea funcţiilor lor se petrece în maladii virale sau toxice ale ficatului. Astfel, este logică administrareaîn organism a fosfolipidelor exogene, cu conţinut de acizi graşi semisaturaţi, care se pot includeîn membrana celulară şi modula răspunsul enzimatic

Fosfolipidele esenţiale

EFECTE Acţiune hepatoprotectorie Stimulează sinteza fosfolipidelor endogene Restabileşte structurile membranare a celulei, din

contul umplerii fisurilor cu fosfolipidele esenţiale Asigură plasticitatea membranară Favorizează creşterea potenţialului metabolic,

detoxifiant, energetic al membranei Protejează enzimele mitocondriale şi microsomale

de acţiunea alcoolului, toxinelor, virusurilor

conţin molecule de polienil-fosfatidilcolină cu concentraţie mare de acizi graşi polinesaturaţi

Fosfolipidele esenţialeEfecte

Inhibă sinteza citochinelor proinflamatorii Posedă proprietăţi antioxidative Asigură funcţionarea sistemelor de transport a

hepatocitului Proprietăţi imunomodulatorii Micşorează apoptoza hepatocitară Stopează fibrogeneza Inhibă transformarea lipocitelor în fibroblaşti Participă în sinteza prostaglandinelor Normalizează metabolizmul lipidic (scăderea

colesterolului şi trigliceridelor, majorarea fracţiei de lipoproteide de densitate înaltă.)

Mecanismul restabilirii integrităţii membranei celulare de către

ESSENŢIALE FORTE N

•Sudarea locului lezat a membranei celulare (hepatocitelor) •Restabilirea activităţii membranare•Аctivarea fermenţilor fosfolipid-dependente

Fosfolipidele esenţialeCompozitie: O capsula Essentiale N contine: EPL 300 mg; iar 1

ampula (5 ml) solutie Essentiale N – 250 mg de EPL. Acest preparat nu contine complex de vitamine. Conform studiilor recente, eficacitatea Essentiale N este superioară preparatului Essentiale (Бабак О. Я,2001).

Contraindicatii şi efecte secundare nu sunt cunoscute.

Posologie, mod de administrare: Iniţial 500-1000 mg/zi i/v timp de 10-14 zile,

ulterior 1800 mg/zi - cate 2 capsule de 3 ori

pe zi sau 3 capsule de 2 ori pe zi,

administrate cu putin lichid

in timpul meselor timp îndelungat

(2-6 luni).

ACIDUL URSODEOXICOLIC (Ursosan, (Ursosan, UrsofalkUrsofalk))

Hepatoprotector, condiţionat de capacitatea AUDC de a stabiliza structura membranei hepatocitare şi, astfel, protejază hepatocitul de acţiunea factorilor lezanţi, inclusiv alcoolul; efect citoprotector de stabilizare a membranei hepatocitare

Imunomodulator – scade expresia antigenilor de histocompatibilitate HLA-1 pe hepatocit şi HLA-2 pe celulele epiteliale ale ducturilor biliare, micşorează producerea de citokine proinflamatorii;

Anticolestatic – stimulând exocitoza în hepatocite prin alfa-proteinchinaza Ca dependentă, AUDC diminuiază concentraţia acizilor biliarti toxici;

Scade concentraţia sanguină şi hepatică de acizi

biliari, (favorizând pe de o parte excreţia lor

biliară, iar pe de altă parte inhibând absorbţia

lor la nivelul intestinal) Acidul ursodeoxicolic

BETTINI R. GORINI M. Use of ursodeoxycholic acid combined with silymarin in the treatment of chronic ethyl-toxic hepatopathy // Clin. Ther. – 2002

ACIDUL URSODEOXICOLICACIDUL URSODEOXICOLIC ((Ursosan, Ursosan, UrsofalkUrsofalk))

Determină creşterea fluidităţii bilei prin modificarea raportului secreţie hidroelectrică/secreţie de mucine

Antiapoptozic – micşorează concentraţia Ca ionizant intracelular, preîntâmpină eliberarea citrocromului C din mitocondrii;

Inhibă disfuncţia mitocondrială cauzată de expunerea la acizii biliari hidrofobi

Hipolipidemic – reduce absorbţia colesterolului întestinal, scade sinteza hepatică şi excreţia biliară a lui;

Efect antifibrotic

Efect anticanceros

ACIDUL URSODEOXICOLIC În patologia hepatică alcoolică URSOSAN,

Ursofalk

se administrează

cîte 15 mg/kg/24 ore,

în 2 prize dimineaţa

şi seara în timpul mesei,

timp de 3-6 luni.

ACIDUL URSODEOXICOLICEfecte adverse sunt rare: diaree, constipaţii,

greţuri, dureri epigastrale şi în hipocondriul drept, calcificarea calculilor biliari, reacţii alergice (prurit cutanat sau erupţii cutanate)

Interactiuni medicamentoase: Ursosan nu trebuie administrat in acelasi timp cu colestiramina, colestipol sau preparate antiacide ce contin hidroxid de aluminiu, deoarece acestea se combina cu acidul ursodeoxycholic in intestin, impiedicand astfel absorbtia substantei din intestin si reduce astfel eficacitatea acestuia.

Glucocorticoizii Utilizarea acestora se bazeasă pe următoarele efecte: Supresia injuriei imun-mediate Acţiunea antifibrotică şi de inhibiţie a eliberării TNF-alfa Inhibarea producţiei de colagen tip I şi IV Efect antiinflamator Ameliorare a sintezei hepatice de albuminăRăspunsul la tratament este dictat de gravitatea afecţiunii.Se foloseşte pentru evaluare indicele Maddrey folosind formula: 4,6 x (timpul protombinei – timpul de control) + bilirubina totală 17Efectele benefice ale glucocorticoizilor se înregistrează în cazurile severe –

indice Maddrey peste 32În hepatita acută dozele sunt de 30- 40 mg Prednisolon timp de 4 săptămâni; 20

mg/zi – 7 zile şi 10 mg/zi – 1 săptămână.

Corticoterapia este contraindicată în:- hemoragii digestive superioare, - infecţii sistemice, - insuficienţă renală,- diabet zaharat

Carithers R.L jn, Herlong H.F, Diehl A.M. et al.: Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial. Ann. Intern. Med. 1989

Frecvent este întrebuinţat cunoscutul detoxificant Hepasol A.

Preparatul conţine:

Arginină - aminoacid semiesenţial necesar pentru sinteza ureei în ficat, protejează de hiperamoniemie;

Asparaginat - un produs primar necesar pentru sinteza aminoacizilor esenţiali, posedă acţiune anabolizantă;

Acid malonic – participă la formarea ATP în ciclul Krebs, este precursorul aspartatului;

Sorbit – glucid, sursă de energie pentru sinteza ureei;

Vitaminele grupei B – verigi importante ale proceselor metabolice în ficat.

Reprezintă o combinaţie optimală de substanţe care participă în ciclul acizilor tricarbonici şi în

sinteza ureei.

Preparatul Hepasol A se administrează 500 ml i/v, cu viteza 40 pic/minut.

Sargenor aspartata de arginină

HEPATOPROTECTOR Stimulează metabolismul proteic: - asigură aportul de aminoacizi necesari sintezei

proteinelor - intervine în sinteza acizilor nucleici ADN şi ARN,

favorizând sinteza de proteine la nivel celular

Antitoxic: - intervine în ciclul ureei,

concentraţia amoniaculuirezultat în urma metabolismului proteic

- administrare doză unică în intoxicaţiile cu amoniu

împiedică apariţia semnelor de intoxicaţie

• Posologie şi mod de administrare

Adulţi: 2 - 3 fiole pe zi

Copii: între 3 şi 9 ani: 1 fiolă pe zi

între 9 şi 12 ani: 1 - 2 fiole pe zi

Fiolele se administrează diluate în puţină apă, de preferinţă înainte de masă.

Durata unei cure de tratament este de 15 zile.

Sargenor

Aspartat de arginină

Abordarea anti-TNF

Pentoxifilina

Inhibă eliberarea TNF-alfa şi a altor citokine şi chemokine

Acţiune antifibrotică

Ameliorează microcirculaţia

Scade riscul sindromului hepato-renal

Se administrează în doză de 200 mg x 3 ori/zi per os, timp de 2 luni.

Propiltiouracilul

Blocheză starea hipermetabolică indusă de alcool

Are efecte vasodilatatoare directe

Antioxidante

Scade hipoxia zonei perivenulare, micşorând leziunile

Se recomandă în doză de 300 mg/zi pe termin lung.

Akriviadis E., et al. Pentoxifylline impoves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000

S-adenozil-L-metionina (Heptral)

Ameliorează funcţia hepatocitelor Creşte fluiditatea membranei Sporeşte producerea de antioxidanţi Creşte eliminarea radicalilor liberi şi a altor

metaboliţi toxici din hepatocite Sporeşte activitatea colagenazei, activează

celulele hepatice stelate, împiedică dezvoltarea fibrozei şi a cirozei hepatice.

Se utilizează preparatul Heptral 400 mg x 2 ori/zi – 1-2 luni.

Mato J. M., Camara J., Fernandez-de Paz J., Caballerria L at al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. L. Hepatol. 1999

Metadoxina Metadoxina Metadoxina conţine piridoxal–L-2.pirolidone-5-

carboxilat, care în organism se transformă în doi metaboliţi activi: piridoxin şi pirolidon carboxilat.

Efecte: Grăbeşte clearance-ul plasmatic al alcoolului şi al

acetaldehidei şi reduce expunerea ficatului la produşi toxici. Restabileşte funcţia normală de protecţie a hepatocitelor prin

restabilirea concentraţiei de glutation. Accelerează activitatea enzimelor ALD şi ALDH. Restabileşte funcţionalitatea mitocondriilor lezate de către

consumul de alcool.

Utilizat în doze 1,0-1,5 g/zi (cîte 1 pastilă de 2 ori/zi), s-a dovedit benefic în boala alcoolică a ficatului

Antioxidanţi administrarea combinată a vitaminei E, A, Selenium, Zinc (Triovit, Trivi plus) a ameliorat tratamentul şi a redus rata

mortalităţii în hepatita alcoolică. Acţionează asupra radicalilor liberi, rezultanţi din

oxidarea alcoolului.

Suplimentarea nutriţională:Vitaminele: B1 – 50 mg/zi, B6 – 250 mg/zi, vitamina A şi E;

Acid folic 10-20 mg/zi, Zn, Mg sunt utile la alcoolicii cu denutriţie.

Preparate lipotrope - colină, metionină, betaină, inozitol.

Aminoacizii cu lanţ ramificat sunt rezervaţi pacienţilor cu icter şi insuficienţă nutriţională importantă.

Hormonii steroizi androgeni şi anabolizanţi

se folosesc în ideea stimulării sintezii de proteine şi acizi nucleici.

Se administrează la pacienţii cu hepatitele alcoolice moderate sau severe, cu malnutriţie moderată. Oxandrolonul în doze de 60-80 mg/zi, 1-3 luni.

Colchicina Reduce depunerea de colagen şi gradul fibrozei Inhibă migraţia leucocitelor polimorfonucleare în ficat Diminuează asamblarea microtubilor

Se administrată în doză de 1 mg/zi – 5 zile pe săptămână timp îndelungat.

Transplantul hepaticTransplantul hepatic

Transplantul hepatic este singurul tratament eficace pentru ciroza hepatică, cu o supravieţuire posttransplant în jur de 70% la 5 ani

Liver transplantation

Prognosticul

Prognosticul în boala alcoolică a ficatului depinde de:- suprimarea consumului de alcool - severitatea afectării hepatice.

Asocierea cirozei, prezenţa icterului sau a ascitei, hemoragia digestivă superioară sunt factori de prognostic nefavorabil.

Profilaxia bolii hepatice alcooliceProfilaxia bolii hepatice alcoolice

Există tendinţa, cvasigenerală, de a nu acorda atenţie şi îngrijire pacienţilor cu alcoolism cronic, adesea din cauza lipsei de solicitare sau chiar a refuzului din partea pacienţilor a unei asistenţe medicale.

Trebuie de avut în vedere faptul că alcoolismul nu este un viciu moral, ci o patologie socială. Se impune, deci, o depistare activă şi o supraveghere medicală a alcoolicilor cronici, în vederea depistării precoce a atingerii viscerale, respectiv hepatice.

Profilaxia şi tratamentul hepatopatiei alcoolice este strâns corelată cu abstinenţa sau continuarea consumului de alcool.

Profilaxia primarăConstă în:

Eliminarea cauzei, adică a consumului sistematic de alcool şi prevenirea hepatopatiei alcoolice;

Educaţia sanitară a populaţiei (organizarea discuţiilor, lecţiilor, convorbirilor cu populaţia, propaganda medicală antialcoolică la televiziune şi radiourile locale, pregătirea buletinelor sanitare);

Educaţia tineretului care trebuie să înceapă din timpul şcolii;

Acţiunea de lămurire trebuie să se bazeze pe o documentaţie ştiinţifică, cu exemplificări clinice care să găsească aderenţe la auditoriu.

Activitatea pentru combaterea abuzului de alcool este o luptă dificilă împotriva unor păreri greşite. În general nu se merge pe linia unei abstinenţe absolute, ci împotriva abuzului, a exceselor, subliniindu-se nocivitatea consumului sistematic, a dozelor mari de alcool pe nemâncate.

Profilaxia secundarăPrevede stoparea consumului de alcool şi tratamentul

respectiv odată cu descoperirea patologiei hepatice alcoolice, întroducerea unui program complex de reabilitare, ceea ce poate avea efecte benefice curative şi de prevenire a evoluţiei maladiei.

Se impune o acţiune de depistare activă pentru surprinderea stadiului iniţial, precoce, când se poate conta pe o reversibilitate totală a hepatopatiei.

Folosind cîteva teste screening – CAGE, -GTP, volumul globular mediu, hiperlipidemia, Ig A crescută - se pot depista marii consumatori de etanol şi patologia hepatică.

Mulţumim pentru Mulţumim pentru atenţieatenţie

Ch. Darwin “Din observaţiunile noastre, ale tatălui şi bunicului meu, care datează de mai mult de un secol, rezultă că nu există o cauză de suferinţă, de boală şi de mizerie mai puternică decât alcoolismul”

Proverb japonezProverb japonez

“Cu primul pahar omul bea vin, cu al doilea vinul bea vin, cu al treilea vinul îl bea pe om”