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Final survival analysis from the randomized Women’s Intervention Nutrition Study (WINS) evaluating dietary intervention as adjuvant breast cancer therapyDr. Chlebowski: Consulting, Novartis, Pfizer, Genentech, Amgen, Novo Nordisk, AstraZeneca; Speaker, Novartis.Dr. Blackburn: Nothing to disclose.

Dr. Chlebowski

Disertante: Gustavo HauszpigielServicio de Mastología – Hospital José M. Penna

Ciudad de Buenos [email protected]

Análisis final de supervivencia del Estudio de Intervención con Nutrición en Mujeres (WINS) evaluando la intervención dietética como terapia adyuvante del cáncer de mamaRT Chlebowski RT, Blackburn GL for the Women’s Intervention Nutrition Study InvestigatorsLos Angeles BioMedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical CenterBeth Israel Deaconess Hospital

WINS: Antecedentes

Estudios preclínicos y observacionales sugieren que el consumo de grasa en la dieta puede estar relacionado con resultados en el cáncer de mama (1982)1 (diferencias en el consumo de grasas de Japón vs. UK y supervivencia estadío por estadío)2

Potenciales factores mediadores plausibles (estrógenos, ácido linoleico, factores de crecimiento insulino-símiles)3

Se demostró la factibilidad de obtener reducción en la grasa dietaria en pacientes con cáncer de mama en estudios randomizados (1987, 1993)4,5

En 1994 se inició un estudio clínico fase III evaluando la influencia de la reducción de la grasa dietaria en la supervivencia libre de recaída en pacientes con estadíos iniciales de cáncer de mama que recibían tratamiento estándar.

San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014

1Wynder, Cohen Nutr Cancer 1982;3:195-199.2Sakamoto, et al Jap J Cancer 1979;25:161-170.

3Kroenke et al J Natl Cancer Inst 2013;105:616-623.4Chlebowski, Nixon Blackburn et al Breast Cancer Res Treat 1987;10:21-29.

5Chlebowski, Blackburn, Buzzard et al J Clin Oncol 1993;11:2072-2080.

Antecedentes

Estudios observacionales más recientes sobre consumo dietario de grasas y resultado de cáncer de mama arrojan resultados variados.

Hoy las nuevas evidencias otorgan más respaldo a la obesidad como factor de estilo de vida asociado con resultados adversos en cáncer de mama.


Makarem et al. Annu Rev Nutr. 2013;33:doi:10.1146/annurev-nutr-112912-095300.Chlebowski et al. J Clin Oncol 2002;20(4):1128-43.

Demark-Wahnefried et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21(8):1244-59.Ligibel et al. J Clin Oncol 2013;32(31):3568-74.

Women’s Intervention Nutrition Study (WINS) Evaluación de la reducción de grasa dietaria en

cáncer de mama en estadíos tempranos

Chlebowski RT, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1767.

Eligibility Criteria: Women 48-79 years Early breast cancer Primary surgery ± RTx Systemic therapy (ER+:

tamoxifen/chemotherapy; ER–: chemotherapy)

Dietary fat intake > 20% of calories

Primary Endpoint: Relapse-free survival

RANDOMIZE

Dietary intervention: reduced fat intake (n = 975)

Control (n = 1462)

Randomization 60:40 within a year from primary surgery

(n = 2437)

Accrual 1994 – January, 2001Intervention ended May 2004


Objetivo: Reducir el consumo de grasa dietaria (target 15% calorías provenientes de grasa), la pérdida de peso no fue un objetivo

Grupo dieta: a las mujeres se les dio un objetivo de cantidad de grasa en la dieta por parte de dietistas registradas, entrenadas centralmente, implementando un plan de alimentación bajo en grasas 1, 2

Ocho sesiones individuales de consejería dos veces por semana y contactos subsecuentes cada 3 meses

Sesiones grupales mensuales

Automonitoreo del consumo de grasas, también evaluado mediante llamadas telefónicas no anunciadas previamente

Grupo control: contactos con dietista cada 3 meses

1 Chlebowski, Rose, Buzzard, et al Breast Cancer Res Treat 20:73-84, 1992

2 Winters, Mitchell, Smiciklas-Wright, et al J Am Diet Assoc, 104:551-9, 2004

WINS: Intervención dietaria


WINS: Características basales

Dieta Control

Edad-años (SD) 58.6 (7.27) 58.5 (7.61)

Tiempo desde la 10

cirugía hasta la entrada (SD), d

227 ± 96 221 ± 93

Tamaño tumoral

Media (SD), cm 1.93 (0.9) 1.89 (0.9)

Estado axilar

Negativo – (%) 73.1% 72.9%

Media No. + (SD) 2.0 (1.5) 2.0 (1.6)



Dieta Control

ER, n 975 1462

Positivo 79.0% 81.3%

Negativo 21.0% 18.7%

PgR, n 967 1452

Positivo 67.8% 67.3%

Negativo 28.4% 29.0%

Cirugía, n 967 1452

Mastectomía 35.5% 29.9%

Conservación 64.5% 70.1%



Dieta Control

Tratamiento sistémico, n 975 1462

Tamoxifeno sólo 47.7% 47.4%

Tamoxifeno + Quimio 38.5% 38.0%

Quimio sóla 13.9% 14.6%

Régimen, n 505 763

AC 33.5% 31.9%

CMF 53.5% 53.7%

FAC/CAF 7.0% 7.0%

AC T 6.3% 7.5%


Consumo calórico proveniente de grasas (%) basal y subsecuente según grupo de

randomizaciónGrupo Porcentaje de consumo de calorías provenientes de grasa

Base 12 m 36 m 60 m 72 m

Dieta 29.6 + 7.1 20.0 + 7.8 21.7 + 8.4 23.2 + 8.4 23.0 + 9.2

Control 29.6 + 6.7 29.2 + 8.2 30.7 + 8.7 31.2 + 8.9 31.4 + 8.2

Information on dietary intake was available for 975 and 1461 of women in the dietary intervention group and the control group, respectively, at baseline; for 840 and 1328 women, respectively, at year 1; for 654 and 1077 women, respectively, at year 3; and for 380 and 648 women, respectively, at year 5.

Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, et al J Natl Cancer Inst 2006;98:1767

Todos los valores, P<.0001 versus controlConsumo calórico proveniente de grasa reducido (%) en grupo dieta


0 10 20 30 40 50 60

0.0

0.0

10

.02

0.0

30

.04

0.0

5

Baseline

Solid---IIG, Dashed---NIG

Density of %Fat

0 20 40 600

.00

.01

0.0

20

.03

0.0

40

.05

12 Month

Percent CAL from Fat Percent CAL from Fat

12 mo. Diet 20.3 + 7.8

p<0.0001

12 mo Control 29.2 + 8.2

Baseline Diet 29.6 + 7.1

Baseline Control 29.2 + 6.7

WINS: % Calorías provenientes de grasa según grupo de randomización

Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, et al J Natl Cancer Inst 2006;98:1767


Cambio en IMC y peso según grupo de randomización

Grupo dieta menos control

Variable Año 1 Año 3 Año 5

IMC (kg/m2) -0.80 (-1.3 to -0.3)

-0.77 (-1.3 to -0.2)

-1.1 (-1.9 to -0.4)

Peso (LBS) (kg) -5.0 (-2.26) (-8.0 to

-2.1)

-3.9 (-1.76) (-6.9 to -0.5)

-6.0 (-2.72) (-9.9 to -1.9)

All values for weight, P = .005, intervention versus control Information on weight and BMI was available for all 975 and 1462 women in the dietary intervention group and the control group, respectively, at baseline; for 854 and 1310 at year 1; 698 and 1044 at year 3; and 386 and 998 at year 5.

Todos los valores, P < .005 versus controlPeso e IMC reducidos en grupo dieta

Chlebowski RT, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1767.


0 1 2 3 4 5 6 7 8

0

5

10

15

20

25

30

Follow-Up Time (Years)

ControlDiet

Absolute difference:1% 3% 3% 3% 4% 7%

PA

TIE

NT

S (

%)

WINS: Resultados clínicos informados previamente

Overall Survival Subgroups(108 months follow-up)

Group HR, 95% CI p-value

All 0.82 (0.64-1.07) 0.146

ER+, PR+

0.90 (0.64-1.28) NS

ER-, PR- 0.36 (0.18-0.74) 0.003

*p=0.03, from adjusted Cox proportional hazard model

Relapse-Free Survival* (60 months follow-up)

Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, et al J Natl Cancer Inst 2006;98:1767 Chlebowski RT, Blackburn GL, Hoy MK, et al Proc Amer Soc

Clin Oncol 26; Abstract 522, 2008


HR 0.76 95% CI 0.60-0.98*

Funding and intervention ended in May 2004. Follow-up through 2013 (death registry), 19.4 year maximum

Tasa de mortalidad según grupo de randomización

Número Muertes Porcentaje

Control 1462 250 17.0%

Dieta 975 133 13.6%


Menores tasas de mortalidad en grupo dieta

WINS: Supervivencia para Todos según grupo de randomización

Product-Limit Survival Estimates With Number of Subjects at Risk and 95% Hall-Wellner Bands


HR 0.94(0.76-1.2)NS

N = 2437

Tasa de riesgo (HR) acumulativa para Muerte según grupo de randomización a través del

seguimiento – Todas las pacientes

Años HR (95% CI) Valor de p

1-3 0.82 (0.50-1.36) 0.439

1-5 0.81 (0.56-1.27) 0.269

1-7 0.76 (0.55-1.04) 0.087

1-10 0.81 (0.62-1.07) 0.135

1-15 0.91 (0.73-1.14) 0.420

1-20 0.94 (0.76-1.16) 0.533


WINS Supervivencia (ER +) según grupo



N = 1959HR 1.01(0.86-1.40)N.S.

WINS Supervivencia (ER -) según grupo


HR 0.64(0.41-0.99)p = 0.045


N=748

90%

65%

Median Survival 11.7 yrs(9.1-14.4)vs.13.6yrs(10.6-15.1)

Tasa de riesgo (HR) acumulativa para Muerte según grupo de randomización a través del

seguimiento – ER Negativo

Años HR (95% CI) Valor de p

1-3 0.49 (0.22-1.11) 0.087

1-5 0.71 (0.38-1.30) 0.264

1-7 0.64 (0.37-1.13) 0.127

1-10 0.58 (0.34-0.99) 0.045

1-15 0.69 (0.38-0.97) 0.036

1-20 0.64 (0.41-0.99) 0.045


WINS Supervivencia (ER y PR negativo) según grupo


HR 0.46(0.27-0.78)P = 0.006


N=362

92%

65%

Median Survival11.7 yrs(9.1-13.5)vs. 14.0 yrs(11.4-15.1)

Tasa de riesgo (HR) acumulativa para Muerte según grupo de randomización a través del seguimiento - ER Negativo y PR NegativoAños HR (95% CI) Valor de p

1-3 0.23 (0.07-0.80) 0.021

1-5 0.34 (0.14-0.82) 0.017

1-7 0.32 (0.14-0.73) 0.006

1-10 0.31 (0.14-0.67) 0.003

1-15 0.38 (0.21-0.69) 0.001

1-20 0.46 (0.27-0.79) 0.006


Por SEER, 73% se anticipan como triple negativoHowlader et al. J Natl Cancer Inst 2014 Apr 28;106(5). pii: dju055. doi: 10.1093/jnci/dju055.

WINS: Limitaciones

Post hoc análisis

Análisis de subgrupos exploratorio

Contacto limitado / no contacto con participantes luego de la finalización de la intervención

Terapia estándar de los ´90s

Estado de HER2 no disponible


WINS: Conclusiones

Una intervención en el estilo de vida dirigida a la reducción del consumo de grasas asociada con pérdida de peso, no aumentó significativamente la supervivencia global de las mujeres con cáncer de mama resecado que recibieron un manejo convencional del cáncer.

Los análisis exploratorios sugieren que un estilo de vida favorable tiene una influencia sobre la supervivencia en los subgrupos con receptores negativos, durante la intervención activa.

Dadas las nuevas evidencias, las futuras intervenciones en el estilo de vida deberían dirigirse a la pérdida / mantenimiento de peso y a un aumento en la actividad física.


Reconocimientos

A las mujeres con cáncer de mama que participaron, todos los investigadores del WINS, dietistas y staff.

Youngju Pak, PhD, LA BioMed/Harbor-UCLA Medical Center (análisis estadístico).

Apoyo financiero

National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services.

Fondos adicionales del American Institute for Cancer Research (AICR).


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