FISIOLOGIA II - ENDOCRINOLOGIA As funes do organismo so reguladas por dois grandes sistemas de controle: (1) o sistema nervoso, que j foi estudado, e (2) o sistema hormonal ou endcrino. Em geral, o sistema hormonal est relacionado principalmente ao controle das diferentes funes metablicas do organismo, como o controle da

velocidade das reaes qumicas nas clulas ou o transporte de substncias atravs das membranas celulares ou outros aspectos do metabolismo celular, como crescimento e secreo. Alguns efeitos hormonais ocorrem em questo de segundos, enquanto outros necessitam de vrios dias para se manifestar, embora persistam

por semanas, meses ou at mesmo anos. Existem muitas inter-relaes entre o sistema hormonal e

o sistema nervoso. Por exemplo, pelo menos duas glndulas secretam seus hormnios quase exclusivamente em resposta a estmulos neurais apropriados: a medula supra-renal e a hipfise. Por sua vez, os diferentes hormnios hipofisrios controlam a secreo da maioria das outras glndulas endcrinas, como veremos

nos prximos captulos. NATUREZA DO HORMNIO

O hormnio uma substncia qumica que secretada para os lquidos corporais por uma clula ou por um grupo de clulas que exerce efeito de controle fisiolgico sobre outras clulas do organismo. Em muitos captulos deste livro, mencionamos diferentes hormnios. Alguns so hormnios locais, enquanto outros so

hormnios gerais. Dentre os exemplos de hormnios locais destacam-se a acetileolina, liberada nas terminaes nervosas parassimpticas e esquelticas; a secrelina, que liberada pela parede duodenal e transportada pelo sangue at o pncreas, onde provoca secreo pancretica aquosa; a colecistocinina, liberada pelo intestino delgado e transportada at a vescula biliar, onde provoca sua contrao, e at o pncreas, onde induz a secreo de enzimas; e muitos outros. Obviamente, esses hormnios exercem efeitos

locais especficos, da a sua denominao de hormnios locais. A maioria dos hormnios gerais secretada por glndulas endcrinas especficas. Dois exemplos de hormnios gerais com os quais j estamos familiarizados so a epinefrina e a norepinefrina, ambas secretadas pela medula supra-renal em resposta

estimulao simptica. Esses hormnios so transportados pelo sangue para todas as partes do organismo e induzem muitas reaes diferentes, em particular a constrio dos vasos sanguneos e a elevao da presso arterial. Alguns hormnios gerais afetam todas ou quase todas as clulas do organismo; como exemplo, podemos citar o hormnio do crescimento do lobo anterior da hipfise, que induz o crescimento

de todas ou de quase todas as partes do organismo, e o hormnio tireideo da glndula tireide, que aumenta a velocidade da maioria das reaes qumicas em quase todas as clulas do corpo. Todavia, outros hormnios s afetam tecidos especficos, denominados tecidos-alvo por serem os nicos a possuir os receptores especficos que iro fixar os respectivos hormnios, a fim de iniciar suas aes. Assim, por exemplo, a adrenocorticotropina do lobo anterior da hipfise estimula especificamente o crtex

supra-renal, ocasionando a secreo dos hormnios crtico-supra-renais, enquanto os hormnios ovarianos exercem efeitos especficos sobre os rgos sexuais femininos, bem como sobre as caractersticas sexuais secundrias da mulher. Muitos exemplos de tecidos-alvo aparecero no decorrer dos prximos captulos. VISO GERAL DAS GLNDULAS ENDCRINAS

IMPORTANTES E SEUS HORMNIOS

A Fig. 74.1 ilustra os locais anatmicos das glndulas endcrinas importantes do corpo, exceo dos testculos e da placenta, que representam importantes fontes adicionais de hormnios sexuais. A seguir, faremos uma introduo sobre os importantes hormnios secretados por essas glndulas, com suas aes mais relevantes:

Hormnios do lobo anterior da hipfise:

1. Hormnios do crescimento: promove o crescimento de

quase todas as clulas e tecidos do organismo.

2. Corticotropina: provoca a secreo de hormnios crticosupra-

renais pelo crtex supra-renal.

3. Hormnio tire o-estimulante: induz a secreo de tiroxina

e de trilodotironina pela glndula tireide.

4. Hormnio folculo-estimutante ( FSH): determina o crescimento de folculos nos ovrios antes da ovulao; promove a formao de esperma nos testculos. 5. Hormnio luteinizante: desempenha importante papel na ovulao; alm disso, induz a secreo de hormnios sexuais femininos pelos ovrios e de testosterona pelos testculos. 6. Prolactina: promove o desenvolvimento das mamas e a secreo de leite. Hormnios do lobo posterior da hipfise:1.Hormnio antidiurtico (tambm denominado vasopressin): causa a reteno de gua pelos rins, com conseqente aumento do teor de gua do organismo; alm disso, quando presente em altas concentraes, provoca constrio dos vasos sanguneos em todo o corpo e eleva a presso arterial.

2. Ocitocina: provoca a contrao do tero durante o parto, talvez ajudando a expelir o recm-nascido; contrai tambm as clulas moepiteliais nas mamas, expulsando o leite, quando o lactente suga.

Crtex supra-renal:

1. Cortisol: exerce mltiplas funes metablicas no controle do metabolismo das protenas, carboidratos e gordura. 2. Aldosterona: reduz a excreo de sdio pelos rins e au

menta a excreo de potssio, aumentando, assim, o sdio corporal,

enquanto diminui a quantidade de potssio.

Glndula tireide:

1 e 2. Tiroxina e trilodotironina: aumentam a velocidade das reaes qumicas em quase todas as clulas do organismo, elevando, conseqentemente, o nvel geral do metabolismo corporal.

3. Catcitonina: promove a deposio de clcio nos ossos, diminuindo, assim, a concentrao de clcio no lquido extracelular.

Ilhotas de Langerhans do pncreas:

1. Insulina: promove a entrada de glicose na maioria das clulas do corpo, controlando, dessa maneira, o metabolismo da maioria dos carboidratos.

2. Glucagon; aumenta a liberao heptica de glicose nos

lquidos corporais circulantes. QUMICA DOS HORMNIOS

Do ponto de vista qumico, os hormnios pertencem a trs tipos bsicos:1. Hormnios esterides. Todos esses hormnios possuem estrutura qumica semelhante do colesterol e, na maioria dos casos, derivam do prprio colesterol. Existem diferentes hormnios esterides secretados (a) pelo crtex supra-renal (cortisol e aldosterona), (b) pelos ovrios (estrognio e progesterona), (c) pelos testculos (testosterona), e (d) pela placenta (estrognio e progesterona).

2. Derivados do aminocido tirosina. Dois grupos de hormnios derivam do aminocido tirosina. Os dois hormnios tireideos, a tiroxina e a trilodotironina, so formas iodetadas de derivados da tirosina. E os dois principais hormnios da medula supra-renal, a epinefrina e norepinefrina, so catecolaminas, tambm derivadas da tirosina.

3. Protenas ou peptdios. Todos os demais hormnios endcrinos importantes so protenas, peptdios ou derivados imediatos deles. Os hormnios do lobo anterior da hipfise so protenas ou grandes polipeptdios; os hormnios do lobo posterior da hipfise, o hormnio antidiurtico e a ocitocina, so peptdios, contendo, cada um, apenas oito aminocidos. Por fim, a insulina, o glucagon e o paratormnio so grandes polipeptdios. ARMAZENAMENTO E SECREO DOS HORMNIOS

Nos captulos subseqentes, veremos que no existe mecanismo nico para o armazenamento e a secreo dos hormnios pelas glndulas endcrinas. Todavia, existem vrios padres gerais para a maioria dos hormnios. Assim, por exemplo, todos os hormnios proticos so formados pelo retculo endoplasmtico granular das clulas glandulares, seguindo o mesmo processo de formao de outras protenas secretoras, conforme descrito no Cap. 3. Todavia, a protena inicial sintetizada pelo retculo endoplasmtico quase nunca representa o hormnio final. Na verdade, maior do que o hormnio ativo e recebe o nome

de pr-pr-hormnio. A seguir, essa grande protena clivada, geralmente enquanto se encontra ainda no retculo endoplasmtico, resultando na formao de uma protena menor, denominada pr-hormnio. Este, por sua vez, transportado nas vesculas do RE para o aparelho de Golgi, onde ocorre a clivagem

de outro fragmento da protena, com a conseqente formao do hormnio protico ativo final. Em geral, o aparelho de Golgi tambm compacta as molculas de hormnio em pequenas vesculas envoltas por membrana, denominadas vesculas secretoras ou grnulos secretores. A seguir, esses grnulos permanecem armazenados no compartimento citoplasmtico da clula endcrina at que um sinal especfico, como um sinal nervoso, outro sinal hormonal ou algum sinal qumico ou fsico local, ocorra, provocando sua secreo.

Os dois grupos de hormnios derivados da tirosina, isto , os hormnios tireideos e os hormnios da medula supra-renal, so formados pelas aes de enzimas no compartimento citoplasmtico das clulas glandulares. No caso dos hormnios da medula supra-renal, norepinefrina e epinefrina, eles so posteriormente absorvidos em vesculas pr-formadas e armazenados at o momento de sua secreo. Por outro lado, os hormnios metablicos da tireide, tiroxina e triiodotironina, so formados como partes

integrantes de uma grande molcula protica, denominada tireoglobulina. Essa molcula , ento, armazenada em grandes folculos no interior da glndula tireide. Quando os hormnios tireideos

esto para serem secretados, sistemas enzimticos especficos, existentes no interior das clulas glandulares da tireide, clivam a molcula de tireoglobulina, permitindo, assim, a liberao dos hormnios tireideos para o sangue. Quanto aos hormnios esterides secretados pelo crtex supra-renal, pelos ovrios ou pelos testculos, as quantidades armazenadas nas clulas glandulares so, em geral, muito pequenas;

todavia, existem grandes quantidades de molculas precursoras, em particular colesterol e vrios intermedirios entre o colesterol e os hormnios finais. Com estimulao apropriada, as enzimas

existentes nessas clulas podem, em poucos minutos, provocar sua converso qumica nos hormnios finais, seguida quase imediatamente por sua secreo.Incio da secreo hormonal aps estmulo; durao da ao de diferentes hormnios :Alguns hormnios so secretados em poucos segundos aps estimulao da glndula e podem exercer sua ao total dentro de poucos segundos a vrios minutos; as aes de outros hormnios podem necessitar de meses para exercer todo o seu efeito. Para darmos alguns exemplos, os dois hormnios da medula

supra-renal, a epinefrina e a norepinefrina, comeam a ser secretados em resposta a estmulos nervosos simpticos no primeiro segundo da estimulao e, em geral, atingem concentraes mximas

dentro de 1 minuto aps o incio dessa estimulao. Todavia, esses hormnios tambm so destrudos rapidamente por enzimas teciduais locais ou so absorvidos por clulas. Por conseguinte,a durao de sua ao no costuma ultrapassar 1 a 3 minutos aps o trmino da estimulao. No outro extremo, os hormnios tireideos so armazenados sob forma de tireoglobulina nos folculos da tireide, por vezes durante vrios meses, antes de serem finalmente secretados. A seguir, aps sua secreo, so necessrias algumas horas a vrios dias para que aparea sua atividade inicial; todavia, seu efeito sobre o aumento do metabolismo tecidual pode perdurar por at 6 semanas. Por conseguinte, cada um dos diferentes hormnios possui

seu prprio incio e durao de ao caractersticos - cada um adaptado para desempenhar sua funo especfica de controle.Concentraes de hormnios no sangue circulante e velocidade da secreo hormonal :

As quantidades de hormnios necessrias para controlar a maioria das funes metablicas e endcrinas

so incrivelmente pequenas. Suas concentraes no sangue variam desde quantidades muito pequenas, da ordem de 1 pg (que corresponde a um milionsimo de milionsimo de 1 g) por mililitro de sangue at, no mximo, alguns microgramas (um milionsimo de 1 g) por mililitro de sangue. De modo semelhante,

a velocidade da secreo dos vrios hormnios tambm extremamente pequena, sendo em geral medida em microgramas ou miligramas por dia. Posteriormente, neste captulo, mostraremos a existncia de mecanismos altamente especializados nos tecidosalvo para que essas diminutas quantidades de hormnios possam exercer um potente controle sobre os sistemas fisiolgicos.Controle da velocidade de secreo dos hormnios o papel do feedback negativo :Sem exceo, a velocidade de secreo de todos Os hormnios estudados at o presente momento controlada, com muita preciso, por algum sistema de controle interno. Na maioria dos casos, esse controle exercido por meio de um mecanismo de feedback negativo, que funciona da seguinte maneira:

1. A glndula endcrina tem tendncia natural para secretar seu hormnio em excesso.

2. Devido a essa tendncia, o hormnio exerce cada vez mais seu efeito de controle sobre o rgo-alvo.

3. O rgo-alvo desempenha, por sua vez, sua funo.

4. Entretanto, quando a funo demasiada, algum fator relacionado a essa funo passa a exercer, em geral, ao de feedback sobre a glndula endcrina, produzindo nela um efeito negativo, no sentido de reduzir sua velocidade de secreo. Dessa maneira, a funo do hormnio monitorizada, e essa informao,

por sua vez, atua como controle por feedback negativo sobre a velocidade de secreo da glndula.

A anlise cuidadosa do mecanismo de feedback negativo descrito acima mostra que o fator importante a ser controlado no costuma ser a velocidade de secreo do hormnio, mas o grau de atividade do rgo-alvo. Por conseguinte, somente quando a atividade do rgo-alvo aumenta at um nvel apropriado

que o feedback sobre a glndula torna-se potente o suficiente para reduzir a secreo do hormnio. Nos casos em que o rgo-alvo no responde adequadamente ao hormnio, a glndula endcrina quase sempre ir secretar quantidades cada vez maiores de seu hormnio at que, eventualmente, o rgo-alvo

alcance o nvel apropriado de atividade, porm custa de secreo excessiva do hormnio regulador.RECEPTORES PARA HORMNIOS E SUA ATIVAO

Os hormnios endcrinos quase nunca atuam diretamente sobre os mecanismos intracelulares, controlando as diferentes reaes qumicas das clulas; na verdade, eles quase sempre se combinam primeiro a receptores hormonais, existentes nas superfcies das clulas ou no seu interior. Em geral, a combinao

do hormnio com seu receptor desencadeia, ento, uma cascata de naes na clula, em que cada etapa da reao na cascata torna-se muito mais ativada do que a etapa anterior, de modo a produzir um efeito final muito grande partindo de estmulo hormonal inicial muito pequeno. Todos ou quase todos os receptores para hormnios consistem em protenas muito grandes. Cada clula possui, em geral, cerca de 2.000 a 100.000 receptores. Alm disso, cada receptor costuma ser extremamente especfico para um s hormnio, o que determina o tipo de hormnio que ir atuar sobre um tecido particular. Obviamente, os tecidos alvo

afetados por determinado hormnio so os que contm seus receptores especficos. Para os diferentes tipos de hormnios, as localizaes dos receptores so as seguintes: 1. Na membrana celular ou em sua superfci:. Os receptores de membrana so, em sua maior parte, especficos para hormnios proticos, peptdicos e catecolaminas (epinefrina e norepinefrina).

2. No citoplasma. Os receptores para os diversos hormnios esterides so encontrados quase exclusivamente no citoplasma.

3. No ncleo. Os receptores para os hormnios metablicos tireideos (tiroxina e triiodotironina) so encontrados no ncleo, e acredita-se que estejam em associao direta com um ou mais

cromossomas.Regulao do nmero de receptores. Em geral, o nmero de receptores numa clula-alvo no permanece constante dia aps dia ou, at mesmo, minuto a minuto, uma vez que as prprias protenas receptoras so geralmente destrudas e substitudas por

novas, pelo mecanismo de sntese protica da clula. Por exemplo, a fixao de um hormnio a seus receptores na clula-alvo ocasiona quase sempre reduo do nmero desses receptores, devido inativao de algumas molculas receptoras ou produo diminuda dessas molculas. Nas duas situaes, o processo

conhecido como regulao para baixo dos receptores. Naturalmente, isso diminui a responsabilidade do tecido-alvo ao hormnio, visto que o nmero de receptores declina. Em alguns casos, os hormnios causam a regulao para cima dos receptores, isto c, o hormnio estimulador induz a formao de maior nmero de molculas receptoras pelo mecanismo de sntese protica da clula-alvo. Nesse caso, o tecido-alvo

fica progressivamente mais sensvel aos efeitos estimulantes do hormnio. MECANISMOS DA AO HORMONALOs receptores hormonais desempenham papel importante na ao hormonal

Quase sem exceo, o hormnio afeta seus tecidos-alvo ao ativar primeiro seus receptores-alvo nas clulas teciduais. Essa ativao modifica a funo do prprio receptor, e esse receptor ativado que passa a constituir a causa direta dos efeitos hormonais. Para explicar esse mecanismo, citaremos alguns exemplos.

1. Alterao da permeabilidade das membranas. Praticamente todas as substncias neurotransmissoras, que tambm so hormnios locais, combinam-se com receptores presentes na membrana ps-sinptica. Essa combinao determina quase sempre uma mudana conformacional na estrutura protica do receptor,

em geral abrindo ou fechando um tipo de canal para um ou mais ons. Alguns receptores esto relacionados a canais abertos (ou fechados) para os ons sdio, outros para os ons potssio, outros ainda para os ons clcio etc. Por conseguinte, o movimento alterado desses ons atravs dos canais que produz os

efeitos subseqentes sobre as clulas ps-sinpticas. Alguns hormnios gerais possuem efeitos semelhantes na abertura ou fechamento de canais de ons. Esse processo notavelmente observado no caso de muitas das aes das secrees da medula supra-renal, a norepinefrina e a epinefrina. Por exemplo, a norepinefrina e a epinefrina exercem efeitos potencialmente poderosos ao modificar os potenciais de membrana

da clula muscular lisa, causando excitao quando o receptor do tipo excitatrio ou inibio quando do tipo inibitrio.

2. Ativao de enzima intracelular quando o hormnio se combina comseu receptor de membrana. Outro efeito comum da ligao com o receptor da membrana consiste na ativao (ou, em certas ocasies, na inativao) de uma enzima na face interna da membrana celular. Um bom exemplo fornecido

pelo efeito da insulina. A insulina liga-se poro de seu receptor de membrana que faz protruso para o exterior da clula. Essa ligao determina mudana estrutural na prpria molcula receptora, de modo que a poro da molcula que faz protruso para o interior celular transforma-se em quinase ativada. A seguir,

essa quinase promove a fosforilao de numerosas substncias diferentes no interior da clula. Por conseguinte, a maioria das aes da insulina sobre a clula resulta secundariamente desses processos de fosforilao. Outro mecanismo amplamente utilizado no controle hormonal da funo celular consiste na ligao do hormnio a um receptor transmembrana especial que, a seguir, transforma-se na enzima ativada, adenil-ciclase, na extremidade da molcula que faz protruso no interior da clula. Por sua vez, essa ciclase

determina a formao do monofosfato de adenosina cclico (AMPc). O AMPc exerce numerosos efeitos no interior da clula, controlando a atividade celular, conforme discutido mais detalhadamente em seo posterior. O AMPc denominado segundo mensageiro, visto no ser o prprio hormnio que determina

diretamente as alteraes intracelulares; com efeito, o AMPc que atua como "segundo mensageiro" na induo desses efeitos. Em alguns casos, o monofosfato de guanosina cclico (GMPc), que apenas pouco diferente do AMPc, atua de modo semelhante como "segundo mensageiro". MECANISMOS DOS SEGUNDOS MENSAGEIROS PARA A MEDIAO DAS FUNES HORMONAIS INTRACELULARES

Antes, frisamos que um dos principais meios pelos quais os hormnios exercem aes intracelulares consiste em induzir a formao do "segundo mensageiro" AMPc na face interior da membrana celular. Por sua vez, o AMPc provoca todos ou quase todos os efeitos intracelulares do hormnio. Por conseguinte,

o nico efeito direto exercido pelo hormnio sobre a clula consiste em ativar um tipo especfico de receptor de membrana. O segundo mensageiro faz o resto. O AMPc no o nico sistema de segundo mensageiro

utilizado pelos diferentes hormnios. Existem dois outros desses segundos mensageiros especialmente importantes: (a) ons clcio e a calmodulina associada e (b) produtos de degradao dos

fosfolipdios da membrana.Mecanismo intracelular do sistema de "segundo mensageiro" do AMPc

Demonstrou-se que o mecanismo do AMPc constitui o modo pelo qual os seguintes hormnios (e muitos outros) quase sempre estimulam seus tecidos-alvo:

1. Corticotropina.

2. Hormnio Treo-estimulante.

3. Hormnio Luteinizante.

4. Hormnio folculo-estimulante.

5. Vasopressina.

6. Hormnio Paratireideo.

7. Glucagon.

8. Catecolaminas.

9. Secretina.

10. Os hormnios hipotalmicos de liberao.

A Fig. 74.2 ilustra com mais detalhes a funo domecanismo do AMPc. Inicialmente, o hormnio estimulante liga-se a um "receptor especfico" para ele, existente sobre a superfcie da membrana da clula-alvo. A especificidade do receptor que determina qual hormnio ir afetar a clula-alvo. Aps ligao ao receptor de membrana, a poro do receptor que faz protruso na face interior da membrana celular ativada e transforma-se na enzima protica adenil-ciclase. Por sua vez, essa enzima produz a converso imediata de grande parte do ATP citoplasmtico em AMPc, que o composto monofosfato de 3',5'-adenosina cclico. Uma vez formado o AMPc no interior da clula, ele ativa outras enzimas. Com efeito, ativa geralmente uma cascata de enzimas. Isto , ocorre ativao de uma primeira enzima, e esta. por sua vez, ativa outra enzima, que tambm ativa uma terceira, e assim sucessivamente. A importncia desse mecanismo reside no fato de que apenas algumas molculas ativadas de adenil- ciclase na membrana celular so capazes de promover a ativao de muito mais molculas da enzima seguinte, que, por sua vez,pode provocar a ativao de quantidade bem maior de molculas da terceira enzima, e assim por diante. Dessa maneira, at mesmo

a menor quantidade de hormnio atuando sobre a superfcie celular capaz de iniciar uma fora ativadora em cascata muito poderosa em toda a clula. A ao especfica que ocorre em resposta ao AMPc em cada tipo de clula-alvo depende da natureza dos mecanismos intracelulares, visto que algumas clulas possuem determinado grupo de enzimas, enquanto que outras clulas possuem enzimas diferentes. Por conseguinte, verifica-se o desencadeamento de diferentes funes em diferentes clulas-alvo - como as que iniciam a sntese de substncias intracelulares especficas, causam contrao e relaxamento musculares, desencadeiam a secreo pelas clulas, alteram a permeabilidade celular e exercem muitos outros efeitos. Assim, uma clula da tireide estimulada pelo AMPc forma os hormnios metablicos tiroxina e triiodotironina, enquanto o mesmo AMPc numa clula adrenocortical causa a secreo dos hormnios esterides adrenocorticais. Por outro lado, o AMPc afeta as clulas epiteliais dos tbulos renais aumentando sua permeabilidade gua.Papel dos ons clcio e da "Calmodulina" como um sistema de Segundo - Mensageiro

Outro sistema de segundo mensageiro opera em resposta entrada de ons clcio no interior das clulas. A entrada de clcio pode ser iniciada por variao do potencial eltrico da membrana, que abre os canais de clcio da membrana, ou por hormnios que interagem com receptores de membrana que, de forma semelhante, determinama abertura dos canais de clcio. Ao penetrarem na clula, os ons clcio ligam-se a uma protena denominada calmodulina. Essa protena possui quatro stios distintos para ligao de clcio; quando trs ou quatro desses stios esto ocupados pelo clcio, ocorre alterao conformacional

da estrutura molecular que ativa a calmodulina, causando mltiplos efeitos no interior da clula, de forma semelhante ao funcionamento do AMPc. Por exemplo, ela ativa um grupo de enzimas diferentes das enzimas ativadas pelo AMPc, provocando, assim, a ocorrncia de outro conjunto de reaes metablicas

intracelulares. Uma das funes especficas da calmodulina consiste em ativar a miosina quinase, que atua, ento, diretamente sobre a miosina do msculo liso, causando a contrao da musculatura lisa. Na maioria das clulas do organismo, a concentrao normal de ons clcio de cerca de 10-7 a 10-8 mol/litro, que no suficiente para ativar o sistema da calmodulina. Entretanto, quando a concentrao de ons clcio se

eleva e atinge 10-6 a 10-5 mol/litro, ocorre ligao suficiente para produzir todas as aes intracelulares da calmodulina. Isso representa quase exatamente a mesma quantidade de ons clcio necessria na musculatura esqueltica para ativar a troponina C, que, por sua vez, promove a contrao do msculo esqueltico,

conforme explicado no Cap. 7. interessante observar que a troponina C muito semelhante calmodulina tanto na sua funo quanto na sua estrutura protica. A HIPFISE E SUA RELAO COM O HIPOTLAMO

A hipfise , tambm denominada glndula pituitria, uma pequena glndula com cerca de 1 cm de dimetro e peso de 0,5 a 1 g. Localiza-se na sela trcica, na base do crebro, e est ligada ao hipotlamo pelo pednculo hipofisrio. Do ponto de vista fisiolgico, a hipfise pode ser dividida em

duas partes distintas: o lobo anterior da hipfise, tambm conhecido como adeno-hipfise, e o lobo posterior da hipfise, tambm denominado neuro-hipfise. Entre essas duas partes, existe uma

pequena zona relativamente avascular, denominada parte intermdia, quase ausente no homem, mas que muito maior e mais funcional em alguns animais inferiores. Embriologicamente, as duas pores da hipfise originam-se de diferentes fontes: o lobo anterior da hipfise deriva da bolsa de Rathke, uma invaginao embrionria do epitlio da faringe, enquanto o lobo inferior origina-se de uma evaginao do hipotlamo.

A origem do lobo anterior da hipfise a partir do epitlio farngeo explica a natureza epitelide de suas clulas, enquanto a origem do lobo posterior a partir de tecido neural explica a presena de grande nmero de clula de tipoglial nessa glndula. O lobo anterior da hipfise secreta seis hormnios muito

importantes, alm de vrios outros de menor importncia, enquanto o lobo posterior secreta dois hormnios importantes. Os hormnios da adeno-hipfise desempenham papis relevantes no controle das funes metablicas em todo organismo. (1) O hormnio do crescimento promove o crescimento do animal ao afetar a sntese de protenas, bem como a multiplicao e a diferenciao celulares. (2) A corticotropina

controla a secreo de alguns hormnios crtico-suprarenais, que, por sua vez, afetam o metabolismo da glicose, das protenas e gorduras. (3) O hormnio treo-estimulante (tireotropina) controla a velocidade de secreo de tiroxina pela glndula tireide, e, por sua vez, a tiroxina controla a velocidade da maioria

das reaes qumicas em todo o organismo. (4) A prolactina promove o desenvolvimento da glndula mamaria e a produo de leite. Por fim, dois hormnios gonadotrpicos distintos, (5) o hormnio folculo-estimulante e (6) o hormnio luteinizante, controlam o crescimento das gnadas, bem como as suas atividades reprodutivas. Os dois hormnios secretados pela neuro-hipfise desempenham outros papis. (1) O hormnio antidiurtico (tambm denominado vasopressina) controla a excreo de gua na urina e,

dessa maneira, ajuda a controlar a concentrao de gua nos lquidos corporais. (2) A ocitocina (a) ajuda a liberar o leite das glndulas da mama para os mamilos durante a suco e (b) possivelmente, participa do parto ao final da gravidez. TIPOS CELULARES EXISTENTES NO LOBO ANTERIOR DA HIPFISE

O lobo anterior da hipfise contm muitos tipos diferentes de clulas secretoras, Em geral, existe um tipo

celular para cada hormnio principal sintetizado nessa glndula. Pelo uso de corantes especiais ligados a anticorpos de alta afinidade, que se fixam aos vrios hormnios, possvel diferenciar pelo menos cinco

tipos celulares:

1. Somatotropohormnio do crescimento humano (hGH).

2. Corticotroposcorticotropina (ACTH).

3. Tireotroposhormnio tireo-estimulante (TSH).

4. Gonadotropubhormnios gonadotrpicos, que incluem o hormnio

luteinizante (LH) e o hormnio folculo-estimulante (FSH).

5. Laclotroposprolactina (PRL)

Cerca de 30 a 40% das clulas da adeno-hipfise consistem em somatotropos que secretam hormnio do crescimento, enquanto cerca de 20% so representados por corticotropos que secretam ACTH. Os

demais tipos celulares formam, cada um, apenas 3 a 5% do total; todavia, secretam hormnios extremamente potentes que controlam a funo da tireide, as funes sexuais e a secreo de leite pelas mamas.

Os somatotropos coram-se intensamente pelos corantes cidos e, por isso, so denominados acidfilos Por conseguinte, os tumores hipofisrios que secretam grandes quantidades do hormnio do crescimento

so denominados tumores acidfilos Os corpos celulares das clulas que secretam os hormnios do lobo

posterior da hipfise no se localizam na prpria neuro-hipfise, mas consistem em grandes neurnios situados nos ncleos supra-pticos e paraventriculares do hipotlamo; os hormnios so, ento, transportados at o lobo posterior da hipfise no axoplasma das fibras nervosas de neurnios, que se estendem do hipotlamo at a neuro-hipfise. Esse aspecto ser discutido com maiores detalhes adiante. CONTROLE DA SECREO HIPOFISRIA PELO HIPOTLAMO

Quase todas as secrees da hipfise so controladas por sinais hormonais ou nervosos provenientes do hipotlamo. Com efeito, quando se remove a hipfise de sua posio normal sob o hipotlamo, transplantando-a para alguma outra parte do corpo, a velocidade de secreo de seus diferentes hormnios (

exceo da prolactina) cai para nveis muito baixos, atingindo zero no caso de alguns hormnios.

A secreo do lobo posterior da hipfise controlada por sinais nervosos que se originam no hipotlamo e terminam na neuro-hipfise. Em contraste, a secreo pelo lobo anterior da hipfise controlada por hormnios denominados hormnios (ou fatores) hipotalmicos de liberao ou inibio secretados

pelo prprio hipotlamo e, posteriormente, transportados at a adeno-hipfise por meio de pequenos vasos sanguneos, conhecidos como vasos parta hipotalmico-hipofisrios. Na adeno-hipfise,

esses hormnios de liberao e inibio atuam sobre as clulas glandulares, controlando sua secreo. Esse sistema de controle ser discutido com maiores detalhes adiante, neste captulo. O hipotlamo, por sua vez, recebe sinais de quase todas as fontes possveis do sistema nervoso. Assim, quando o indivduo

exposto dor, parte do sinal doloroso transmitido para o hipotlamo. De forma semelhante, quando uma pessoa tem algum pensamento depressivo ou excitatrio forte, parte do sinal transmitido para o hipotlamo. Os estmulos olfativos, que denotam odores agradveis ou desagradveis, transmitem fortes

sinais para o hipotlamo, quer diretamente ou por meio dos ncleos amigdalides. Mesmo as concentraes de nutrientes,eletrlitos,gua e vrios hormnios excitam ou inibem vrias pores do hipotlamo. Por conseguinte, o hipotlamo um centro coletor da informao relacionada com o bem-estar interno do organismo; por sua vez, grande parte dessa informao utilizada no controle das secrees dos numerosos hormnios hipofisrios importantes. O SISTEMA PORTA HIPOTALMICO-HIPOFISRIO

A adeno-hipfise uma glndula altamente vascular, com extensos seios capilares entre as clulas glandulares. Quase todo o sangue que penetra nesses seios passa, inicialmente, por outro

leito capilar existente na extremidade inferior do hipotlamo e, a seguir, pelos pequenos vasos porta hipotalmicos-hipofisrios, para desaguar nos seios da adeno-hipfise. Assim, a Fig.

75.4 ilustra uma pequena artria que vai para a poro mais inferior do hipotlamo, denominada eminncia mediana, conectada inferiormente ao pednculo hipofisrio. Os pequenos vasos sanguneos penetram na substncia da eminncia mediana e, a seguir, retornam sua superfcie, onde coalescem para formar

os vasos porta hipotalmicos-hipofisrios. Estes, por sua vez, descem ao longo do pednculo hipofisrio para fornecer sangue aos seios do lobo anterior da hipfise. Secreo dos hormnios hipotalmicos de liberao e de inibio na eminncia mediana. Neurnios especiais no hipotlamo sintetizam e secretam hormnios hipotalmicos de liberao e

de inibio (ou fatores de liberao e de inibio), que controlam a secreo dos hormnios adeno-hipofisrios. Esses neurnios originam-se em vrias partes do hipotlamo e enviam suas fibras

nervosas para a eminncia mediana e para o tuber cinereum, uma extenso de tecido hipotalmico que vai at o pednculo hipofisrio. As terminaes dessas fibras diferem da maioria das terminaes no sistema nervoso central, visto que no transmitem sinais de um neurnio a outro, mas, simplesmente, secretam

os hormnios (fatores) hipotalmicos de liberao e inibio nos lquidos teciduais. Esses hormnios so imediatamente absorvidos pelo sistema porta hipotalmico-hipofisrio e transportados diretamente aos seios da adeno-hipfise.

Funo dos hormnios de liberao e de inibio.A funo dos hormnios de liberao e de inibio consiste em controlar a secreo dos hormnios adeno-hipofisrios. Para a maioria dos hormnios da adeno-hipfise, os hormnios de liberao que so importantes; todavia, no caso da prolactina, a maior parte do controle provavelmente exercida por um hormnio de inibio. Os hormnios (ou fatores) hipotalmicos de liberao e de inibio de maior importncia incluem:

1. O hormnio de liberao do hormnio tireo-estimulante

(TRH). que ocasiona a liberao do hormnio tireo-estimulante.

2. O hormnio de liberao da corticotropina (CRH), que

induz a liberao de adrenocorticotropina.

3. O hormnio de liberao do hormnio do crescimento (GHRH), que promove a liberao do hormnio do crescimento, e o hormnio de inibio do hormnio do crescimento (GHIH), que idntico ao hormnio somatostatina e que inibe a liberao do crescimento.

4. Hormnio de liberao das gonadotropinas (GnRH), que, causa a liberao dos dois hormnios gonadotrpicos, hormnio luteinizante e hormnio folculo-estimulante.

5. Fator de inibio da prolactina (PIF), que causa inibio da secreo de prolactina.

Alm desses hormnios hipotalmicos de maior importncia, existe outro que provavelmente estimula a secreo de prolactina, alm de vrios outros hormnios que possivelmente inibem alguns dos outros hormnios adeno-hipofisrios. Cada um dos hormnios hipotalmicos mais importantes ser considerado

detalhadamente ao estudarmos o sistema hormonal especfico por ele controlado neste captulo, bem como em outros captulos posteriores. reas especificas no hipotlamo que controlam a secreo de fatores hipotalmicos especficos de liberao e de inibio.

Todos ou quase todos os hormnios hipotalmicos so secretados por terminaes nervosas na eminncia mediana, antes de serem transportados para o lobo anterior da hipfise. A estimulao eltrica dessa regio excita as terminaes nervosas existentes e, portanto, determina a liberao de praticamente todos os fatores

hipotalmicos. Todavia, os corpos celulares neuronais que do origem a essas terminaes nervosas na eminncia mediana localizam-se em outras reas distintas do hipotlamo ou em reas estreitamente relacionadas do crebro basal. Infelizmente, os locais especficos dos corpos celulares neuronais onde so formados os diferentes hormnios hipotalmicos de liberao e de inibio so pouco conhecidos.

FUNES FISIOLGICAS DO HORMNIO DO CRESCIMENTO

Com exceo do hormnio do crescimento, todos os principais hormnios da adeno-hipfise exercem seus efeitos principais ao estimular certas glndulas-alvo - a glndula tireide, o crtex supra-renal, os ovrios, os testculos e as glndulas mamarias. As funes de cada um desses hormnios hipofisrios esto to

intimamente relacionadas com as das respectivas glndulas-alvo que, exceo do hormnio do crescimento, suas funes e a de seus correspondentes hormnios hipotalmicos de liberao

e de inibio sero discutidas em captulos posteriores, juntamente com as glndulas-alvo.

O hormnio do crescimento, ao contrrio dos demais hormnios, no atua por meio de uma glndula-alvo, mas exerce seus efeitos sobre todos ou quase todos os tecidos do organismo.EFEITO DO HORMNIO DO CRESCIMENTO SOBRE O PROCESSO DE CRESCIMENTO

O hormnio do crescimento (GH), tambm denominado hormnio somatotrpico (SH), ou somatottopina, uma pequena molcula protica com 191 aminocidos numa s cadeia, com peso molecular de 22.005. Promove o crescimento de quase todos os tecidos do organismo que tm capacidade de crescer. Atua

tambm no sentido de aumentar o tamanho das clulas e o nmero de mitoses, com formao de nmero aumentado de clulas; alm disso, est envolvido na diferenciao especfica de certos tipos de clulas, como as clulas de crescimento sseo e as clulas musculares no estgio inicial da maturao.Papel do hormnio do crescimento na promoo da deposio de protenas

Embora se desconhea a causa mais importante envolvida no aumento da deposio de protenas provocado pelo hormnio do crescimento, j se conhece uma srie de diferentes efeitos que podem resultar em aumento das protenas:1. Acentuao do transporte de aminocidos atravs das

membranas celulares. O hormnio do crescimento aumenta diretamente o transporte de, pelo menos, alguns e, talvez, da maioria dos aminocidos atravs das membranas celulares para o interior das clulas. Esse efeito aumenta as concentraes de aminocidos nas clulas, e presume-se que esse processo seja,

pelo menos em parte, responsvel pelo aumento da sntese de protenas. Esse controle do transporte de aminocidos assemelha-se ao efeito da insulina sobre o controle do transporte da glicose atravs da membrana, conforme discutido nos Caps. 67 e 78.

2. Acentuao da traduo do ARN para promover a sntese de protenas pelos ribossomas. Mesmo quando as concentraes de aminocidos no esto aumentadas nas clulas, o hormnio do crescimento ainda estimula maior traduo do cido ribonuclico (ARN), determinando a sntese

de protenas em quantidades aumentadas pelos ribossomas do citoplasma.

3. Aumento da transcrio nuclear do ADN para formarARN. Durante perodos mais prolongados de tempo (24 a 48 horas), o hormnio do crescimento tambm estimula a transcrio de cido desoxirribonuclico (ADN) no ncleo, induzindo a formao de quantidades aumentadas de ARN. Isso, por sua vez, promove mais sntese de protenas, bem como o crescimento,

se houver disponibilidade suficiente de energia, aminocidos, vitaminas e outros fatores necessrios para o crescimento. A longo prazo, esse efeito , talvez, a mais importante de todas as funes do hormnio do crescimento.

4. Diminuio do catabolismo das protenas e aminocidos.

Alm de aumento da sntese de protenas, ocorre reduo do processo de degradao das protenas celulares. Uma possvel razo para isso que o hormnio do crescimento tambm mobiliza grandes quantidades de cidos graxos livres do tecido adiposo, os quais, por sua vez, so utilizados para o suprimento da maior

parte da energia necessria para as clulas do organismo, atuando assim como potente "poupador de protenas".

Sumrio. O hormnio do crescimento aumenta quase todos

os processos relacionados captao de aminocidos e sntese

de protenas pelas clulas, reduzindo, ao mesmo tempo, a degradao

de protenas.Efeito do hormnio do crescimento sobre o aumento de utilizao da gordura para energia

O hormnio do crescimento possui o efeito especfico de induzir a liberao de cidos graxos do tecido adiposo, com o conseqente aumento da concentrao de cidos graxos nos lquidos

corporais. Alm disso, nos tecidos de todo o organismo, ele aumenta a converso de cidos graxos em acetil coenzima A (acetil-CoA), que posteriormente utilizada para a produo de energia. Por conseguinte, sob a influncia do hormnio do crescimento, a gordura utilizada em lugar dos carboidratos e das protenas para o suprimento de energia. Alguns pesquisadores consideraram ser esse efeito do hormnio do crescimento sobre a mobilizao de gordura uma de suas mais importantes funes, e tambm consideraram o efeito

poupador de protenas como um fator fundamental para promover a deposio de protena e o crescimento. Todavia, so necessrias vrias horas para que ocorra a mobilizao de gordura induzida pelo hormnio do crescimento, enquanto o aumento da sntese de protenas celulares pode comear dentro de minutos

sob sua influncia.Efeito do hormnio do crescimento sobre o metabolismo dos carboidratos

O hormnio do crescimento exerce quatro efeitos principais sobre o metabolismo celular da glicose: (1) reduo da utilizao da glicose para energia, (2) aumento da deposio de glicognio nas clulas, (3) captao diminuda pelas clulas, e (4) aumento da secreo de insulina e diminuio da sensibilidade insulina.1.Reduo da utilizao de glicose para energia. Infeliz mente, desconhecemos omecanismo preciso pelo qual o hormnio do crescimento diminui a utilizao de glicose pelas clulas. Todavia, essa diminuio resulta, provavelmente, em parte, da

maior mobilizao e utilizao de cidos graxos para energia induzidas pelo hormnio do crescimento. Em outras palavras, os cidos graxos formam grandes quantidades de acetil-CoA que, por sua vez, provoca um efeito de feedback, bloqueando a degradao glicoltica da glicose e do glicognio.

2. Aumento da deposio de glicognio nas clulas. Como a glicose e o glicognio no podem ser facilmente utilizados para fornecimento de energia, a glicose que penetra nas clulas

rapidamente polimerizada a glicognio e armazenada. Por conseguinte, as clulas ficam rapidamente saturadas de glicognio e no podem armazen-lo em quantidades maiores.

3. Captao diminuda de glicose pelas clulas e aumento de glicemia"diabetes hipofisrio". Quando se administra hormnio do crescimento a um animal, a captao celular de glicose

aumenta, enquanto o nvel da glicemia diminui ligeiramente. Todavia, esse efeito dura apenas 30 minutos cerca de 1 hora, sendo, ento, substitudo exatamente pelo efeito oposto, isto , pelo transporte diminudo de glicose para o interior da clula. Essa reverso talvez decorra do fato de que as clulas j captaram excesso de glicose e tem dificuldade em utiliz-la. Na ausncia de captao e utilizao normais pelas clulas, o nvel da glicemia aumenta, algumas vezes por 50 a 100% acima dos valores normais, sendo essa condio denominada diabetes hipofisrio. Quando esse diabetes tratado com insulina, ele se revela insensvel

insulina, exigindo quantidades excessivas de insulina para o seu tratamento.

4. Aumento da secreo de insulinaefeito diabetognico do hormnio do crescimento. O aumento da glicemia ocasionado pelo hormnio do crescimento estimula a secreo de quantidades

adicionais de insulina pelas clulas beta das ilhotas de Langerhans. Alm disso, o hormnio do crescimento tambm exerce efeito estimulante direto sobre as clulas beta. A combinao desses dois efeitos estimula, algumas vezes, tanto a secreo de insulina pelas clulas beta, que elas literalmente se consomem. Quando isso ocorre, verifica-se o deenvolvimento da diabetes melito, doena que ser descrita de talhada mente no

Cap. 78. Por conseguinte, afirma-se que o hormnio do crescimento possui efeito diabetognico.

Necessidade de insulina e de carboidratos para a ao do hormnio do crescimento sobre o processo do crescimento. O hormnio do crescimento incapaz de estimular o crescimento do animal sem pncreas, tampouco consegue induzir o crescimento se os carboidratos forem excludos da dieta. Isso mostra a necessidade de atividade adequada da insulina, bem como da disponibilidade de carboidratos para que o hormnio do crescimento seja eficaz. Parte dessa exigncia no que concerne aos carboidratos e insulina decorre da necessidade de fornecer energia para o metabolismo do crescimento. Todavia, tambm parece haver outros efeitos. O efeito especfico da insulina no sentido de aumentar o transporte de aminocidos para as clulas,

da mesma maneira que o aumento do transporte da glicose, parece ser especialmente importante.O HORMNIO DO CRESCIMENTO EXERCE GRANDE PARTE DE SEUS EFEITOS ATRAVS DE SUBSTNCIAS INTERMEDIRIAS DENOMINADAS SOMATOMEDINAS

Quando se aplica hormnio do crescimento diretamente a condrcitos da cartilagem cultivados fora do organismo, no ocorre qualquer proliferao ou aumento dos condrcitos. Todavia, o hormnio do crescimento injetado no animal intacto provoca essa proliferao e crescimento. Para resumir, verificou-se que o hormnio do crescimento estimula o fgado (e, em menor grau, outros tecidos) a formar diversas protenas pequenas, denominadas somatomedinas, que, por sua vez, possuem o efeito muito poderoso de aumentar todos os aspectos de crescimento sseo. Foram isoladas pelo menos quatro somatomedinas diferentes, mas sem dvida alguma, a mais importante a somatomedina-C, com peso molecular aproximado de 7.500. Em condies normais, a concentrao de somatomedina-C no plasma acompanha estreitamente a velocidade de secreo de hormnio do crescimento. Os pigmeus da frica

tm incapacidade congnita de sintetizar quantidades significativas de somatomedina-C. Por conseguinte, embora suas concentraes plasmticas de hormnio do crescimento estejam normais ou elevadas, existem quantidades diminudas de somatomedina-C no plasma, explicando aparentemente a pequena estatura dessas

pessoas. Alguns outros anes (o nanismo de Levi-Lorain) tambm apresentam esse problema.

Por conseguinte, foi postulado que a maioria (ou quase todos) dos efeitos do hormnio do crescimento sobre o processo de crescimento resultam da somatomedina-C e de outras somatomedinas, mais do que dos efeitos diretos do prprio hormnio do crescimento sobre os ossos e outros tecidos perifricos. Mesmo

assim, experincias recentes demonstraram que a injeo de hormnio do crescimento diretamente nas cartilagens epifisrias de ossos s produz crescimento especfico dessas reas cartilaginosas,

sendo a quantidade de hormnio de crescimento necessria para produzir esse efeito muito pequena. Por conseguinte, alguns aspectos da hiptese das somatomedinas ainda so duvidosos. Uma possibilidade a de que o hormnio do crescimento tambm possa induzir a formao de quantidade suficiente de somatomedina- C no tecido local para induzir o crescimento neste local. Todavia, tambm possvel que o prprio hormnio do crescimento seja diretamente responsvel pelo aumento do crescimento

em alguns tecidos, e que omecanismo da somatomedina constitua meio alternativo, mas nem sempre necessrio, de intensificar o crescimento. (A somatomedina-C tambm possui efeitos semelhantes aos

da insulina, promovendo o transporte da glicose atravs das membranas. Por conseguinte, tambm recebeu a denominao de fator do crescimento insulino-mimtico ou IGF-G.) A curta durao de ao do hormnio do crescimento e a ao prolongada da somatomedina-C. O hormnio do crescimento liga-se fracamente s protenas plasmticas. Por conseguinte, rapidamente liberado do sangue circulante para os tecidos,

tendo meia-vida no sangue de menos de 20 minutos. Por outro lado, a somatomedina-C liga-se fortemente a uma protena transportadora no sangue que, como a somatomedina-C, produzida em resposta ao hormnio do crescimento. Como conseqncia, a somatomedina-C liberada muito lentamente para os tecidos,

com meia-vida de cerca de 20 horas. Isso, naturalmente, prolonga muito os efeitos dos surtos de secreo do hormnio do crescimento sobre o processo de crescimento.

REGULAO DA SECREO DO HORMNIO DO CRESCIMENTO

Durante muitos anos, acreditou-se que o hormnio do crescimento era secretado principalmente durante o perodo de crescimento do indivduo, desaparecendo do sangue na adolescncia. Todavia, ficou comprovado que isso no ocorre na prtica, visto que, depois da adolescncia, a secreo do hormnio diminui apenas lentamente com a idade, caindo, por fim, para cerca de 25% do nvel da adolescncia nas idades muito avanadas. A velocidade de secreo do hormnio de crescimento aumenta e diminui em questo de minutos, algumas vezes por razes que ainda no esto totalmente elucidadas, mas, outras vezes, em relao bem definida com o estado de nutrio do indivduo ou com o estresse, como, por exemplo, durante (1) a inanio, (2) a hipoglicemia ou presena de baixas concentraes de cidos graxos no sangue, (3)

exerccio, (4) excitao, (5) traumatismo. Alm disso, sua concentrao aumenta tipicamente durante as primeiras 2 horas de sono profundo. Por outro lado, em condies crnicas, a secreo de hormnio

do crescimento parece estar mais correlacionada com o grau de depleo das protenas celulares do que com o grau de insuficincia de glicose. Por exemplo, os nveis extremamente elevados de hormnio do crescimento que ocorrem durante a inanio exibem relao muito estreita com o grau de depleo protica. nveis de hormnio do crescimento em crianas com deficincia extrema de protenas durante a doena de desnutrio conhecida como kwashiorkor, a segunda coluna mostra os nveis de hormnio nas mesmas crianas depois de 3 dias de tratamento com quantidades de carboidratos mais do que suficientes na dieta,

ilustrando o fato de que os carboidratos no reduzem as concentraes plasmticas de hormnio do crescimento; por fim, a terceira e a quarta colunas mostram os nveis depois de 3 e 25 dias de tratamento com suplementos de protenas na dieta, com reduo concomitante do nvel hormonal. Esses resultados demonstram que, em condies muito graves de desnutrio protica, o suprimento adequado de calorias no , por si s, suficiente para corrigir a produo excessiva de hormnio do crescimento. Com efeito, a deficincia de protenas tambm deve ser corrigida antes da normalizao das concentraes de

hormnio do crescimento.Papel do hipotlamo, do hormnio de liberao do hormnio do crescimento e da somatostatina no controle da secreo do hormnio do crescimento

Com base na descrio acima, relativa aos numerosos e diferentes fatores passveis de afetar a secreo do hormnio do crescimento, podemos facilmente compreender a perplexidade dos fisiologistas nas suas tentativas de desvendar os mistrios da regulao da secreo desse hormnio. Todavia, j sabemos

que a secreo de hormnio do crescimento quase totalmente controlada em resposta a dois fatores secretados pelo hipotlamo e, a seguir, transportada at a adeno - hipfise pelos vasos porta

hipotalmicos-hipofisrios. Esses dois fatores so o hormnio de liberao do hormnio do crescimento (GHRH) e o hormnio de inibio do hormnio do crescimento (GHIH), tambm conhecido como somatostatina. O ncleo hipotalmico que produz a secreo de hormnio de liberao do hormnio do crescimento o ncleo ventromedial, isto , a mesma rea do hipotlamo que sabemos ser sensvel a hipoglicemia, induzindo a sensao de fome nos estados hipoglicmicos. A secreo de somatostatina controlada por outras reas vizinhas do hipotlamo. Por conseguinte, razovel acreditar que alguns dos mesmos sinais que modificam os instintos comportamentais de alimentao do indivduo tambm possam

alterar a velocidade de secreo de hormnio do crescimento. De forma semelhante, todos os sinais hipotalmicos relacionados a emoes, estresse e traumatismo tambm podem afetar o controle

hipotalmico da secreo de hormnio do crescimento. De fato, experincias definitivas demonstraram que as catecolaminas, a dopamina e a serotonina, liberadas por diferentes sistemas neuronais no hipotlamo, aumentam a velocidade de secreo do hormnio do crescimento. A maior parte do controle da secreo do hormnio do crescimento mediada provavelmente mais pelo hormnio de liberao do hormnio do crescimento do que pelo hormnio inibidor, somatostatina. Todavia, importante assinalar que a

somatostatina secretada pelas clulas delta das ilhotas de Langerhans do pncreas e que ela pode inibir a secreo de insulina e de glucagon pelas clulas beta e alfa das ilhotas de Langerhans, da mesma maneira que tem a capacidade de inibir a secreo adeno-hipofisria de hormnio do crescimento. Por essa razo,

a somatostatina poderia desempenhar um amplo papel na modulao das funes de mltiplos sistemas hormonais. Quando se administra hormnio do crescimento a um animal durante um perodo de vrias horas, a velocidade de secreo endgena do hormnio comea a diminuir. Esse aspecto ilustra

que a secreo de hormnio do crescimento, como a de praticamente todos os outros hormnios, est sujeita a um tpico controle por feedback negativo. Todavia, ainda no foi definida a natureza desse mecanismo de feedback, e tampouco sabemos se ele mediado pela inibio do hormnio de liberao do hormnio

do crescimento ou pelo aumento da somatostatina. Em resumo, nossos conhecimentos atuais a respeito da regulao da secreo do hormnio do crescimento no so suficientes para montar um quadro completo. Contudo, devido a seu incontestvel efeito prolongado sobre a sntese de protenas e o crescimento

dos tecidos, fica-se inclinado a propor que o principal fator de controle a longo prazo da secreo de hormnio do crescimento seja o estado nutricional dos prprios tecidos, em particular seu nvel \t nutrio protica. Isto , a deficincia nutricional ou a necessidade excessiva de protenas celulares pelos

tecidos por exemplo, aps um perodo de exerccio intenso quando o estado nutricional dos msculos fica comprometido aumentariam de alguma forma a velocidade de secreo de hormnio do crescimento. Por sua vez, o hormnio do crescimento promoveria a sntese de novas protenas, conservando ao mesmo tempo as protenas j presentes nas clulas. ANORMALIDADES NA SECREO DE HORMNIO DO CRESCIMENTOPan-Hipopituitarismo. Este termo refere-se secreo diminuda de todos os hormnios do lobo anterior da hipfise. Essa reduo da secreo pode ser congnita (isto , presente desde o nascimento), ou pode ocorrer de forma sbita ou lentamente durante a vida do indivduo.

Nanismo. A maioria dos casos de nanismo resulta de deficincia generalizada da secreo adeno-hipofsria (pan-hipopituitarismo) durante a meninice. Em geral, os elementos corporais desenvolvem-se proporcionalmente entre si, mas a velocidade de desenvolvimento fica acentuadamente reduzida. Uma criana de 10 anos de idade pode, assim, ter o desenvolvimento corporal de uma criana de 4 a 5 anos, e a mesma pessoa, ao atingir os 20 anos, pode ter o desenvolvimento corporal correspondente a uma criana de 7 a 10 anos. O ano com panhipopituitarismo no passa pela fase da puberdade e nunca secreta quantidades suficientes de hormnios gonadotrpicos para o desenvolvimento das funes sexuais adultas. Todavia, em um tero dos anes, a deficincia afeta apenas o hormnio do crescimento; esses indivduos amadurecem sexualmente e, em certas ocasies, chegam a se reproduzir. Em um tipo de nanismo (o pigmeu africano e o ano de Levi- Lorain), a velocidade de secreo de hormnio do crescimento est, na realidade, normal ou elevada, mas existe incapacidade hereditria de formar soma-tomedina-C em resposta ao hormnio do crescimento.Tratamento com hormnio do crescimento humano. Os hormnios de crescimento de diversas espcies animais so suficientemente diferentes entre M, a ponto de s exercerem seu efeito sobre o crescimento na espcie animal em questo ou, quando muito, em espcies estreitamento relacionadas. Por essa razo, o hormnio do crescimento preparado a partir de animais inferiores (salvo, at certo ponto, os primatas) mostra-se ineficaz no homem. For conseguinte, o hormnio do crescimento do ser humano denominado hormnio do crescimento humano (hGH), para distingui-lo dos demais. Infelizmente, no passado, era muito difcil obter quantidades suficientes de hormnio do crescimento humano para tratar pacientes com

deficincias do hormnio do crescimento, exceto em base experimental, pois era necessrio prepar-lo a partir de hipfises humanas. Na atualidade. entretanto, o hormnio do crescimento humano pode ser sintetizado por bactrias Escherichia coli, graas aplicao bem-sucedida da tecnologia do ADN recombinante. Por conseguinte, esse hormnio est comeando a ficar disponvel em quantidades suficientes para finalidades teraputicas. Assim, os anes que apresentam deficincia isolada de hormnio do crescimento podem ser totalmente curados. Alm disso, o hormnio do crescimento humano poderia mostrar-se benfico em outros distrbios metablicos, devido s suas funes metablicas disseminadas.Pan-hipopituitarismo no adulto. O pan-hipopituitarismo que surge na vida adulta resulta quase sempre de trs anormalidades comuns; dois tipos de tumores, o craniofaringioma e o tumor cromfobo, podem

comprimir a hipfise at a destruio total ou quase total das clulas adeno-hipofisrias.A terceira causa consiste em trombose dos vasos hipofisrios, que ocorre ocasionalmente quando a mulher sofre choque circulatrio aps o parto. Em geral, os efeitos do pan-hipopituitarismo no adulto incluem:

(1) hipotireoidismo, (2) produo deprimida de glicocorticides pelas supra-renais, e (3) supresso da secreo dos hormnios gonadotrpicos, com a conseqente perda das funes sexuais. Por conseguinte, o quadro resultante de uma pessoa letrgica (devido falta de hormnios tireideos), que est aumentando de peso em conseqncia da falta de mobilizao das gorduras pelo hormnio do crescimento, pelo hormnio adrenocorticotrpico e pelos hormnios crtico-supra-renais e tireideos, e que tambm perdeu toda a funo sexual. A exceo das funes sexuais anormais, o paciente pode, em geral, ser tratado satisfatoriamente mediante a administrao de hormnios crtico-supra-renais e tireideos. Gigantismo. Em certas ocasies, as clulas acidfilas da adeno-hipfise, que produzem hormnio do crescimento, tornam-se excessivamente ativas, podendo ocorrer, inclusive, o desenvolvimento de tumores acidfilos na glndula. Em conseqncia, ocorre produo de grandes quantidades de hormnio do crescimento. Todos os tecidos do corpo crescem rapidamente, inclusive os ossos, e, se o distrbio ocorrer antes da adolescncia, isto , antes da fuso das epfises com as difises dos ossos longos, o indivduo cresce em altura, transformando-se em gigante de at 2.40 a 2,70 m.

Em geral, o gigante apresenta hiperglicemia, e as clulas beta das ilhotas de Langerhans do pncreas tendem a degenerar, em parte devido sua hiperatividade, decorrente da hiperglicemia, e em parte, devido

a um efeito direto de estimulao excessiva do hormnio do crescimento sobre as clulas das ilhotas. Conseqentemente, em cerca de 10% dos gigantes, verifica-se finalmente o desenvolvimento de diabetes mettto completo.

Infelizmente, a maioria dos gigantes desenvolve, eventualmente, pan-hipopituitarismo, se no receberem tratamento, uma vez que o gigantismo costuma ser causado por um tumor hipofisrio que cresce at

haver destruio da prpria glndula. Essa deficincia geral de hormnios hipofisanos costuma levar morte do indivduo no incio da vida adulta. Todavia, uma vez diagnosticado o gigantismo, qualquer desenvolvimento posterior pode ser quase sempre bloqueado pela remoo microcirrgica do tumor hipofisrio ou, de outra maneira, por irradiao da glndula.Acromegalia. Se houver desenvolvimento de tumor acidfilo aps a adolescncia - isto , aps a fuso das epfises com as difises dos ossos longos -, o indivduo no pode mais crescer em altura; entretanto, os tecidos moles podem continuar a crescer, podendo haver aumento da espessura do osso.

Essa condio, ilustrada na Fig. 75.8, conhecida como acromegalia. O aumento observado especialmente pronunciado nos ossos das mos e dos ps e nos ossos membranosos, incluindo crnio, o nariz, as proeminncias na testa, as cristas supra-orbitrias, a mandbula e pores das vrtebras, visto que seu crescimento no cessa na adolescncia. Conseqentemente, a mandbula faz protruso, algumas vezes,

por uma distncia de at 1 cm; a testa toma-se inclinada para a frente, devido ao desenvolvimento excessivo das cristas supra-orbitrias; o tamanho do nariz aumenta por at duas vezes o tamanho normal, o pc passa

a exigir sapatos de nmero 44 ou mais, c os dedos das mos tornam-se extremamente grossos, de modo que a mo passa a ter tamanho equivalente a duas vezes seu tamanho normal. Alm desses efeitos, as alteraes

nas vrtebras resultam habitualmente em curvatura das costas, clinica mente conhecida como cifose. Por fim, muitos rgos com tecidos moles, como a lngua, o fgado e. em particular, os rins, aumentam enormemente.

Possvel papel da secreo diminuda do hormnio do crescimento no processo de envelhecimento

Verifica-se acelerao do processo de envelhecimento nas pessoas que perderam a capacidade de secretar hormnio do crescimento. Por exemplo, uma pessoa, aos 50 anos de idade, que no teve secreo

de hormnio do crescimento durante muitos anos, ter provavelmente o aspecto de uma pessoa de 65 anos- O envelhecimento parece resultar principalmente da menor deposio de protenas na maioria dos tecidos

do organismo, verificando-se, em seu lugar, aumento da deposio de gordura. Os efeitos fsicos e fisiolgicos incluem aumento do enrugamento da pele, diminuio da funo de alguns rgos e reduo da

massa e da fora dos msculos. Por conseguinte, muito provvel que parte dos efeitos do envelhecimento

no indivduo normal seja resultado da menor secreo de hormnio do crescimento.O LOBO POSTERIOR DA HIPFISE E SUA RELAO COMO HIPOTLAMO

O lobo posterior da hipfise, tambm denominado neuro-hipfise, formado basicamente por clulas de tipo glial, denominadas pitucitos. Todavia, os pitucitos no secretam hormnio; na verdade, atuam simplesmente como estrutura de sustentao para grande nmero de fibras nervosas terminais e terminaes

nervosas de feixes nervosos que se originam nos ncleos suprapticos e paraventriculares do hipotlamo. Esses feixes chegam neuro-hipfise passando pelo pednculo hipofisrio. As terminaes nervosas so salincias bulbosas contendo numerosos grnulos secretores, situadas sobre as superfcies dos capilares, nos quais secretam os dois hormnios do lobo posterior da hipfise: (1) o hormnio antidiurtico (ADH), tambm denominado vasopressina e (2) a ocitocina. Quando se efetua a seco do pednculo hipofisrio acima da hipfise, deixando todo hipotlamo intacto, a secreo dos hormnios neuro-hipofisrios prossegue quase normalmente depois de reduo transitria de alguns dias de durao; todavia, so secretados pelas extremidades seccionadas das fibras no interior do hipotlamo, e no pelas terminaes nervosas na neuro-hipfise. A razo disso que os hormnios so inicialmente sintetizados nos corpos celulares dos ncleos supra-pticos e paraventriculares e, a seguir, transportados at as terminaes nervosas na neuro-hipfise, em combinao com protenas "transportadoras", denominadas neurofisinas, exigindo vrios dias para chegar glndula. O A DH formado principalmente nos ncleos supra-pticos, enquanto a ocitocina sintetizada primariamente nos ncleos paraventriculares. Todavia, cada um desses dois ncleos capaz de

sintetizar aproximadamente um sexto do outro hormnio em relao a seu hormnio primrio.

Quando impulsos nervosos so transmitidos ao longo das fibras a partir dos ncleos supra-pticos ou paraventriculares, o hormnio liberado imediatamente dos grnulos secretores nas terminaes nervosas pelo mecanismo secretor habitual de exoeitose, sendo absorvido pelos capilares adjacentes. Tanto a

neurofisina quanto o hormnio so secretados simultaneamente; todavia, como a ligao entre eles frouxa, o hormnio separa-se quase imediatamente. A neurofisina no exerce qualquer funo conhecida aps abandonar as terminaes nervosas.FUNES FISIOLGICAS DO HORMNIO ANTIDIURTICO (VASOPRESSINA)

Quantidades extremamente diminutas de hormnio antidiurtico (ADH) - da ordem de 2 ng -, quando injetadas no indivduo, podem c-iusar antidiurese, isto , excreo diminuda de gua pelos rins. Esse efeito antidiurtico foi discutido detalhadamente no Cap. 28. Em resumo, na ausncia de ADH, os tbulos

e dutos coletores so quase totalmente impermeveis gua, impedindo reabsoro significativa de gua e, portanto, permitindo perda extrema de gua na urina. Por outro lado, em presena de ADH, a permeabilidade dos dutos e tbulos coletores gua aumenta muito e possibilita a reabsoro da maior parte

da gua medida que o lquido tubular passa por esses dutos, conservando, assim, a gua no organismo.

O mecanismo preciso pelo qual o ADH atua sobre os dutos no sentido de aumentar-lhes a permeabilidade apenas parcialmente conhecido. O hormnio provoca alteraes estruturais especiais nas membranas apicais das clulas epiteliais tubulares. Essas alteraes resultam no estabelecimento temporrio de numerosos

poros novos que permitem a livre difuso de gua entre os lquidos tubular e peritubular. A seguir, a gua absorvida dos tbulos e dutos coletores por osmose, conforme explicado nomecanismo de concentrao dos rins, no Cap. 28.

Regulao da produo de ADH Regulao osmtica. Quando se injeta uma soluo eletroltica

concentrada na artria que supre o hipotlamo, os neurnios de ADH nos ncleos supra-pticos e paraventriculares imediatamente transmitem impulsos at o lobo posterior da hipfise,com liberao de grande quantidade de ADH no sangue circulante. Por outro lado, a injeo de soluo diluda nessa mesma

artria provoca a cessao completa dos impulsos e, essencialmente,suspenso total da secreo de ADH. O ADH que j se encontra nos tecidos destrudo com velocidade de aproximadamente 50% a cada 15 a 20 minutos. Por conseguinte, a concentrao de ADH nos lquidos corporais pode, em poucos minutos,

passar de pequenas quantidades para grandes quantidades, ou vice-versa. O mecanismo exato pelo qual a concentrao osmtica dos lquidos extracelulares controla a secreo de ADH ainda no est bem elucidado. Todavia, existem no hipotlamo ou prximo a ele receptores neuronais modificados, denominados osmorreceptores. Quando o lquido extracelular torna-se muito concentrado,o lquido removido por osmose das clulas osmorreceptoras, que diminuem de tamanho, desencadeando sinais apropriados no hipotlamo para induzir a secreo de maior quantidadede ADH. Por outro lado, quando o lquido extracelular torna-se muito diludo, a gua move-se na direo oposta, para o interior da clula, por osmose, diminuindo o sinal para a secreo de ADH. Embora alguns pesquisadores situem esses osmor-receptores no prprio hipotlamo, outros acreditam que eles se localizam no organum vasculosum, uma estrutura altamente vascular localizada na parede ntero-ventral do terceiro ventrculo. Qualquer que seja o mecanismo envolvido, os lquidos corporais concentrados estimulam os ncleos supra-pticos, enquanto

diluio desses lquidos o inibe. Por conseguinte, existe um sistema de controle por feebdack que controla a presso osmtica total dos lquidos corporais, atuando da seguinte maneira:

Quando os lquidos corporais tornam-se altamente concentrados, os ncleos supra-pticos so excitados, os impulsos so transmitidos ao lobo posterior da hipfise e ocorre secreo de ADH. Esse hormnio transportado pelo sangue at os rins,onde aumenta a permeabilidade dos dutos coletores gua. Em

conseqncia, a maior parte da gua , ento, reabsorvida do lquido tubular, enquanto os eletrlitos continuam a ser excretados na urina. Esse processo dilui o lquido extracelular, devolvendo-

lhe uma composio osmtica razoavelmente normal. O Cap. 28 fornece maiores detalhes sobre a funo do hormnio antidiurtico no controle da funo renal e na osmolaridade dos lquidos corporais.Efeitos vasoconstritores e pressores do ADH e aumento da secreo de ADH causado pelo baixo volume sanguneo

Alm do efeito das diminutas concentraes de ADH, no aumento da conservao de gua pelos rins, o hormnio, quando presente em concentraes mais elevadas, exerce efeito muito poderoso sobre a constrio das arterolas no organismo e, por conseguinte, sobre a elevao da presso arterial. Por essa razo, o ADH tambm conhecido como vasopressina. Um dos estmulos para a secreo muito intensa de ADH (vasopressina) a reduo do volume sanguneo. Esse estmulo torna-se especialmente forte quando o volume sanguneo diminui por 15 a 20%, de modo que a velocidade de secreo do hormnio

aumenta algumas vezes por at 20 a 50 vezes o normal. O mecanismo envolvido o seguinte:

Os trios, em particular o trio direito, possuem receptores de estiramento que so excitados pelo enchimento excessivo. Quando excitados, esses receptores enviam sinais at o crebro para inibir a secreo de ADH. Por outro lado, quando no so excitados devido a enchimento insuficiente, enviam sinais

opostos, a fim de aumentar acentuadamente a secreo de ADH. Alm dos receptores de estiramento atriais, a distenso diminuda dos barorreceptores das regies cartida, artica e pulmonar tambm participa do aumento da secreo de ADH. Para maiores detalhes sobre esse mecanismo de feedback do volume sanguneo-presso, o leitor deve consultar novamente o Cap. 28, no qual so descritos os mecanismos do ADH-vasopressina. HORMNIO OCITCICO

Efeito sobre o tero e o nascimento. Uma substncia ocitcica e a que causa contrao do tero grvido. O hormnio ocitocina, como sugere o seu nome, estimula poderosamente o tero grvido, sobretudo ao final da gestao. Por conseguinte, muitos obstetras acreditam que esse hormnio seja, pelo menos em parte, responsvel pelo nascimento do beb. Essa suposio apia-se nos seguintes fatos: (1) No animal hipofisectomizado, a durao do trabalho de parto prolongada, indicando um possvel efeito da ocitocina durante o parto. (2) A quantidade de ocitocina no plasma aumenta durante o trabalho de parto, sobretudo durante o ltimo estgio. (3) A estimulao do colo na fmea grvida induz sinais nervosos que passam para o hipotlamo e causam secreo aumentada de ocitocina. Esses efeitos, bem como esse possvel mecanismo na ajuda do parto, sero discutidos no Cap.82. Efeito da ocitocina sobre a ejeo do leite. A ocitocina desempenha um papel especialmente importante no processo da lactao, cujo efeito muito mais certo do que o seu possvel papel no parto. Na lactao, a ocitocina induz a passagem do leite dos alvolos para os dutos, de modo que o beb possa alimentarse por suco. Esse mecanismo opera da seguinte maneira: O

estmulo da suco nomamilo produz sinais que so transmitidos ao crebro pelos nervos sensitivos. Por fim, os sinais chegam aos neurnios de ocitocina nos ncleos paraventriculares e suprapticos do hipotlamo, ocasionando a liberao de ocitocina. A seguir, o hormnio transportado pelo sangue at as mamas, onde causa a contrao das clulas mioepiteliais, que se situam por fora dos alvolos e que formam uma rede, circundando-os.Em menos de 1 minuto aps o incio da suco, o leite comea a fluir. Por conseguinte, esse mecanismo conhecido como descida do leite ou ejeo do leite. Esse processo ser discutido com maiores detalhes no Cap. 82, que trata da lactao.Os HormniosMetablicos da Tireide

A glndula tireide, que se localiza imediatamente abaixo da laringe, em ambos os lados da traquia e na sua parte anterior, secreta dois hormnios importantes, a tiroxina e a triiodotironina, comumente denominados T4 e T3, que exercem profundos efeitos, aumentando o metabolismo do organismo. A tireide tambm

secreta calcitonina, um importante hormnio relacionado ao metabolismo do clcio, que ser considerado detalhadamente no Cap. 79. A falta completa de secreo da tireide provoca, em geral, queda do metabolismo basal de cerca de 40% abaixo do normal, enquanto excessos extremos de secreo da glndula

podem causar elevao do metabolismo basal de at 60 a 100% acima dos valores normais. A secreo da tireide controlada primariamente pelo hormnio treo-estimulante (TSH), secretado pelo lobo anterior da hipfise. O presente captulo tem por objetivo estudar a formao e a secreo dos hormnios tireideos, bem como suas funes nometabolismo do organismo e a regulao de sua secreo.FORMAO E SECREO DOS HORMNIOS TIREIDEOS

Cerca de 90% do hormnio secretado pela glndula tireide consistem em tiroxina, e 10% em triiodotironina. Todavia, a maior parte da tiroxina eventualmente convertida em triiodotironina nos tecidos, de modo que ambos os hormnios so importantes do ponto de vista funcional. As funes desses dois hormnios so qualitativamente idnticas, porm eles diferem na rapidez e intensidade de sua ao. A triiodotironina cerca de quatro vezes mais potente que a tiroxina, mas ocorre em quantidades bem menores na circulao sangunea e persiste por perodo de tempo bem menor que a tiroxina.Anatomia fisiolgica da glndula tireide.

Como ilustra a Fig. 76.1, a glndula tireide constituda por numerosos folculos fechados (de 150 a 300 m de dimetro), repletos de uma substncia secretora, denominada colide, e revestidos por clulas epiteliides cbicas, que secretam seus produtos no interior dos folculos. O principal componente do

colide uma grande glicoprotena, a tireoglobulina, que contm os hormnios tireideos em sua molcula. Aps a secreo ter alcanado o interior do folculo, ela deve ser reabsorvida, atravs do epitlio folicular, para o sangue poder atuar no organismo. A tireide possui um fluxo sanguneo que corresponde

cerca de cinco vezes o peso da glndula por minuto; trata-se, portanto, de um suprimento sanguneo to rico quanto o observado em qualquer outra rea do organismo, com a possvel exceo do crtex supra-renal.

NECESSIDADE DE IODO PARA A FORMAO DE TIROXINA

Para a sntese de quantidades normais de tiroxina, so necessrios cerca de 50 mg de iodo na dieta por ano, na forma de iodetos, ou aproximadamente 7 mg/semana. Para evitar qualquer deficincia de iodo, o sal comum iodado mediante a adio de uma parte de iodeto de sdio para cada 100.000 partes de

cloreto de sdio.

Destino dos iodetos ingeridos. Os iodetos ingeridos por via oral so absorvidos pelo tubo gastrintestinal e passam para o sangue de modo aproximadamente igual ao dos cloretos. Todavia, a maior parte rpida

mente excretada pelos rins, enquanto apenas cerca de um quinto seletivamente removido da circulao pelas clulas da tireide e utilizado na sntese dos hormnios tireideos. A BOMBA DO IODETO (CAPTAO DE IODETO)

Como ilustra a Fig. 76.2, a primeira etapa da sntese dos hormnios tireideos consiste no transporte dos iodetos do lquido extracelular para as clulas glandulares e os folculos da tireide. A membrana basal da clula tireidea tem capacidade especfica de bombear ativamente o iodeto para o interior da clula.

Esse processo denominado captao de iodeto. Na glndula normal, a bomba de iodeto concentra o iodeto por cerca de 30 vezes sua concentrao no sangue. Todavia, quando a atividade da glndula tireide se torna mxima, a relao entre essas concentraes pode aumentar por at 250 vezes. A TIREOGLOBULINA E A QUMICA DA FORMAO DA TIROXINA E DA TRIIODOTIRONINA

Formao e secreo da tireoglobulina pelas clulas tireideas. Conforme ilustrado na Fig. 76.2, as clulas tireideas so tpicas clulas glandulares secretoras de protenas. O retculo endoplasmtico e o aparelho de Golgi sintetizam e secretam nos folculos uma grande molcula de glicoprotena, denominada tireoglobulina,

com pesomolecular de 335.000. Cada molcula de tireoglobulina contm 140 resduos de tirosina, que constituem os principais substratos que se combinam com o iodo para formar os hormnios tireideos. Esses hormnios so formados no interior da molcula de tireoglobulina. Em outras palavras, a tiroxina e a triiodotironina formadas a partir do aminocido tirosina permanecem como parte da molcula de tireoglobulina durante a sntese dos hormnios tireideos, e at mesmo posteriormente como hormnios armazenados no colide folicular. Alm de secretar a tireoglobulina, as clulas glandulares tambm processam o iodo e fornecem as enzimas e outras substncias necessrias para a sntese dos hormnios tireideos.

Oxidao do on iodeto. A primeira etapa essencial na sntese dos hormnios tireideos consiste na converso dos ons iodeto em uma forma oxidada de iodo, quer como iodo nascente (I) ou como I3

-, que capaz de se combinar diretamente com o aminocido tirosina. Essa oxidao do iodo promovida pela enzima peroxidase e seu perxido de hidrognio acompanhante, que constituem, assim, um poderoso sistema capaz de oxidar os iodetos. A peroxidase localiza-se na membrana apical da clula ou fixa-se a ela,

fornecendo, assim, o iodo oxidado exatamente no ponto da clula onde surge molcula de tireoglobulina a partir do aparelho de Golgi e, da, atravs da membrana, para o interior do colide armazenado. Na ausncia hereditria desse sistema de peroxidase, ou nos casos em que ocorre bloqueio desse sistema, a velocidade de formao dos hormnios tireideos cai a zero.

Iodetao da tirosina e sntese dos hormnios tireides "organificao" da tireoglobulina. A ligao do iodo molcula de tireoglobulina denominada organificao da tireoglobulina. O iodo oxidado, mesmo na forma molecular, liga-se de modo direto. porm lentamente, ao aminocido tirosina; todavia, nas clulas da tireide, o iodo oxidado est associado enzima iodinase, que desencadeia o processo em segundos ou minutos. Por conseguinte, medida que a molcula de tireoglobulina liberada do aparelho de Golgi ou medida que ela secretada atravs da membrana da clula apical para o folculo, o iodo liga-se quase to rapidamente a cerca de um sexto dos aminocidos tirosina existentes na molcula de tireoglobulina.

A Fig. 76.3 ilustra as etapas sucessivas do processo de iodetao da tirosina, bem como a formao final dos dois hormnios tireideos importantes: a tiroxina e triiodotironina. A tirosina inicialmente iodetada a monoiodotirosina e, em seguida, a diiodotirosina. A seguir, dentro de poucos minutos, de algumas horas

e at mesmo de alguns dias, quantidades cada vez maiores de resduos de diiodotirosina acoplam-se entre si (embora se desconhea o mecanismo desse acoplamento). O produto da reao de acoplamento a molcula de tiroxina, que tambm permanece como parte da molcula de tireoglobulina. Por outro lado, uma

molcula de monoiodotirosina acopla-se a uma molcula de diiodotirosina,

formando triiodotironina.

Armazenamento da tireoglobulina. Uma vez ocorrida a sntese dos hormnios tireideos, cada molcula de tireoglobulina contm 1 a 3 molculas de tiroxina e, em mdia, 1 molcula de triiodotironina para cada 10 molculas de tiroxina. E nessa forma que os hormnios tireideos so armazenados nos folculos em quantidades suficientes para atender s necessidades normais de hormnios tireideos do organismo por um perodo de 2 a 3 meses. Por conseguinte, mesmo nos casos em que a sntese de hormnios tireideos cessa por completo, os efeitos da deficincia podem no ser observados por vrios meses.

LIBERAO DE TIROXINA E TRIIODOTIRONINA A PARTIR DA GLNDULA

TIREIDE

A prpria tireoglobulina no liberada no sangue circulante, em quantidades detectveis; com efeito, a tiroxina e a triiodotironina so inicialmente clivadas da molcula de tireoglobulina, sendo os hormnios livres liberados a seguir. Esse processo ocorre da seguinte maneira: A superfcie apical da clula tireidea emite extenses em forma de pseudpodos, que se fecham em torno de pequenas pores de colide,

formando vesculas pinocticas. A seguir, os lisossomas fundem-se imediatamente com essas vesculas, formando vesculas digestivas que contm as enzimas digestivas dos lisossomas misturadas com o colide. Dentre essas enzimas, as proteinases digerem as molculas de tireoglobulina e liberam tiroxina e

triiodotironina, que, ento, difundem-se atravs da base da clula tireidea para os capilares circundantes. Assim, os hormnios tireideos so liberados no sangue.

Velocidade de secreo diria de tiroxina e triiodotironina. Mais de 90% do hormnio tireideo liberado pela glndula tireide consistem normalmente em tiroxina,

enquanto um pouco menos de 10% so representados pela triiodotironina. Todavia, nos poucos dias que se seguem, enquanto esses hormnios entram em contato com os tecidosalvo, a maior parte da tiroxina lentamente desiodetada para formar quantidades adicionais de triiodotironina. Por conseguinte, o hormnio finalmente liberado c utilizado pelos tecidos consiste sobretudo em triiodotironina, perfazendo um

total de cerca de 35 g de triiodotironina por dia. (Diariamente, formam-se tambm 35 g de triiodotironina

reversa mediante a remoo de um dos iodos da tiroxina prximo extremidade carboxila. Todavia, a triiodotironina reversa quase totalmente inativa e eventualmente destruda.)TRANSPORTE DA TIROXINA E DA TRIIODOTIRONINA PARA OS TECIDOS

Ligao da tiroxina e da triiodotironina s protenas plasmticas.

Ao serem liberadas no sangue, toda a tiroxina e a triiodotironina, exceo de uma quantidade diminuta, combinam-se imediatamente a vrias protenas plasmticas. Os hormnios ligam-se aproximadamente da seguinte maneira: 80% globulina de ligao da tiroxina; 10 a 15% pr-albumina de ligao da

tiroxina; e o restante albumina. A quantidade de globulina de ligao da tiroxina no sangue de apenas 1 a 1,5 mg/dl de plasma, mas sua afinidade pelos hormnios tireideos to grande que essa protena fixa a maior parte dos hormnios. Sua afinidade de ligao (bem como a das outras protenas plasmticas) mais de seis vezes maior para a tiroxina do que para a triiodotironina. Essa diferena, somada ao fato de a

concentrao plasmtica de tiroxina ser consideravelmente maior do que a triiodotironina, faz com que a quantidade total de tiroxina ligada protena seja cerca de 60 vezes maior do que a da triiodotironina ligada protena.

Liberao lenta da tiroxina e da triiodotironina nas clulas teciduais. Devido afinidade muito elevada das protenas plasmticas de ligao pelos hormnios tireideos, essas

substncias, em particular a tiroxina, so liberadas apenas muito lentamente para as clulas teciduais. Metade da tiroxina no sangue circulante liberada para as clulas teciduais aproximadamente a cada 6 dias, enquanto metade da triiodotironina, devido sua menor afinidade, liberada para as clulas em aproximadamente 1 dia. Uma vez no interior das clulas, ambos os hormnios fixam-se novamente a protenas intracelulares, sendo a ligao da tiroxina tambm mais forte que a da triiodotironina. Por conseguinte, os hormnios so novamente armazenados, mas, dessa vez, nas clulas funcionais, onde vo ser lentamente utilizados no decorrer de um perodo de dias ou semanas.

Latncia e durao de ao dos hormnios tireideos. Aps a injeo de grande quantidade de tiroxina no ser humano, praticamente no se verifica qualquer efeito sobre o metabolismo Fig. 76.4. Efeito prolongado aproximado sobre o metabolismo basal ocasionado pela administrao de dose nica elevada de tiroxina. durante 2 a 3 dias, indicando, assim, a existncia de um perodo latente longo antes de aparecer a atividade hormonal. Uma vez iniciada essa atividade, ela aumenta de modo progressivo e atinge seu valor mximo cm 10 a 12 dias, conforme ilustrado na Fig. 76.4. Posteriormente, ela diminui, com meia-vida de cerca de 15 dias. Parte da atividade ainda persiste por 6 semanas a 2 meses. As aes da triiodotironina so cerca de quatro vezes mais rpidas do que as da tiroxina, com perodo latente de apenas 6 a 12 horas e atividade celular mxima dentro de 2 a 3 dias. Grande parte da latncia e do perodo prolongado de ao desses hormnios decorre provavelmente de sua ligao a

protenas no plasma e nas clulas teciduais, seguida de sua lenta liberao. Todavia, em discusses posteriores, teremos a oportunidade de constatar que parte do perodo latente tambm resulta do modo como esses hormnios exercem suas funes nas prprias clulas.FUNES DOS HORMNIOS TIREIDEOS NOS TECIDOS EFEITO DOS HORMNIOS TIREIDEOS NO AUMENTO DA TRANSCRIO DE GRANDE NMERO DE GENES

O efeito geral do hormnio tireideo consiste em promover a transcrio nuclear de grande nmero de genes. Assim, em praticamente todas as clulas do organismo, verifica-se um aumento de grande nmero de enzimas, protenas estruturais, protenas de transporte e outras substncias. O resultado global disso tudo o aumento generalizado da atividade funcional por todo o organismo.

Converso da tiroxina a Triodotinonina e Ativao dos Receptores nucleares. Antes de atuar sobre os genes para aumentar a transcrio gnica, quase toda a tiroxina desiodetada,

com remoo de um on iodeto e a conseqente formao de triiodotironina. Esta, por sua vez, exibe afinidade de ligao muito elevada pelos receptores celulares dos hormnios tireideos. Conseqentemente, cerca de 90% das molculas de hormnio tireideo que se ligam aos receptores consistem em triiodotironina, enquanto apenas 10% so representados pela tiroxina. Os receptores de hormnios tireideos esto fixados aos filamentos de ADN ou em estreita proximidade a eles. Ao fixar

o hormnio tireideo, esses receptores so ativados e desencadeiam o processo da transcrio. A seguir, forma-se grande nmero de diferentes tipos de ARN-mensageiro, sendo o processo seguido, dentro de poucos minutos a horas, de traduo do ARN nos ribossomas citoplasmticos, com a conseqente formao

de centenas de novos tipos de protenas. Todavia, nem todas as protenas aumentam em percentagens semelhantes - algumas o fazem apenas ligeiramente, enquanto outras sofrem aumento de

pelo menos seis vezes. Acredita-se que a maior parte (se no todas) das aes do hormnio tireideo resulta das funes enzimticas e de outras funes dessas novas protenas.

Tipos importantes de atividade metablica celular aumentada

Os hormnios tireideos aumentam as atividades metablicas de todos (ou de quase todos) os tecidos do organismo. O metabolismo basal pode aumentar por at 60 a 100% acima do normal, quando so secretadas grandes quantidades desses hormnios. A velocidade de utilizao dos alimentos para a obteno

de energia fica acentuadamente acelerada. Apesar de a velocidade de sntese protica ficar aumentada, a velocidade de seu catabolismo tambm aumentada. A velocidade de crescimento dos indivduos jovens exibe acelerao acentuada. Os processos mentais so estimulados, e a atividade de muitas das glndulas

endcrinas aumenta.Efeito do hormnio tireideo sobre o crescimento

O hormnio tireideo exerce efeitos gerais especficos sobre o crescimento. Por exemplo, sabe-se h muito tempo que o hormnio tireideo essencial para a metamorfose do girino em r. No ser humano, o efeito do hormnio tireideo sobre o crescimento se manifesta principalmente nas crianas em fase de crescimento.

Nos indivduos hipotireideos, a velocidade de crescimento sofre retardo acentuado. Por outro lado, nos indivduos hipertireideos, freqente a ocorrncia de crescimento excessivo do esqueleto, de modo que a criana se torna consideravelmente mais alta numa idade mais precoce. Todavia, os ossos tambm amadurecem mais rapidamente, e as epfises fecham-se em idade mais precoce, de modo que a durao do crescimento ou a altura eventual do adulto podem, na realidade, ficar reduzidas. Um importante efeito do hormnio tireideo a promoo do crescimento e o desenvolvimento do crebro durante a vida

fetal e durante os primeiros anos de vida ps-natal. Se o feto no secretar quantidade suficiente de hormnio tireideo, o crescimento e a maturao do crebro ficam acentuadamente retardados, tanto antes quanto depois do nascimento. Se a criana no receber terapia tireidea especfica dentro de dias ou semanas

aps o nascimento, ela permanecer mentalmente deficiente pelo resto da vida. Esse aspecto ser discutido com maiores detalhes em seo posterior.EFEITOS DO HORMNIO TIREIDEO SOBRE OS MECANISMOS ESPECFICOS DO ORGANISMO

Efeito sobre o metabolismo dos carboidratos. O hormnio tireideo estimula quase todos os aspectos do metabolismo dos carboidratos, incluindo a rpida captao de glicose pelas clulas, aumento da gliclise e da gliconeognese, maior velocidade de absoro pelo tubo gastrintestinal e, inclusive, aumento da secreo de insulina, com os conseqentes efeitos secundrios sobre o metabolismo dos carboidratos. Todos esses efeitos resultam provavelmente do aumento global das enzimas ocasionado pelo hormnio tireideo.

Efeito sobre o metabolismo das gorduras. Praticamente todos os aspectos do metabolismo das gorduras tambm so intensificados sob influncia do hormnio tireideo. Todavia, como as gorduras constituem

a principal fonte de suprimento de energia a longo prazo, as reservas de gordura do organismo sofrem maior grau de depleo do que a maioria dos outros elementos; teciduais. Os lipdios, em particular, so mobilizados do tecido adiposo, aumentando a concentrao de cidos graxos livres no plasma; o hormnio tireideo tambm acelera acentuadamente a oxidao de cidos graxos livres pelas clulas de hormnio tireideo diminui quase sempre o peso corporal, enquanto a forte reduo de sua produo quase sempr